《藥理學(xué)》藥物代謝動(dòng)力學(xué)-課件

藥理學(xué)

pharmacology1ppt課件第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

§1藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式濾過(guò)(filtration):藥物借助流體靜壓或滲透壓通過(guò)膜的水性信道到達(dá)另一側(cè)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simplediffusion):非極性藥物以其所具有的脂溶性溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)膜。屬被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其擴(kuò)散速度與膜兩側(cè)藥物濃度差和藥物脂溶性成正比。但藥物必須先溶解于體液才能抵達(dá)細(xì)胞膜，水溶性太低同樣不利于通過(guò)細(xì)胞膜，故藥物仍需要有一定的水溶性才能迅速通過(guò)細(xì)胞膜。2ppt課件藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散脂質(zhì)擴(kuò)散濾過(guò)水溶性擴(kuò)散被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)載體轉(zhuǎn)運(yùn)3ppt課件絕大多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性電解質(zhì)，在體液內(nèi)有不同程度解離,非解離型藥物疏水而親脂,易通過(guò)細(xì)胞膜；離子型藥物極性高，不易通過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，該現(xiàn)象稱離子障。影響藥物通透細(xì)胞膜的因素：除受藥物的解離度和體液pH影響外，藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度還符合Fick定律：血流量的改變可影響細(xì)胞膜兩側(cè)的藥物濃度差通透量（單位時(shí)間內(nèi)分子數(shù)）=（C1-C2）×膜面積×通透系數(shù)膜厚度4ppt課件Handerson-Hasselbalch公式酸性藥物HAH++A+-lg[H+]=pH-lgKa=pKa10pH-pKa=——[A-][HA]堿性藥物+BH+H+B-lg[H+]-lg————=-lgKa

[B]

[BH+][BH+]pKa-pH=lg——[B]10pKa-pH=———[BH+][B][A-][HA]pH-pKa=lg——[B][H+][BH+]————=Ka

[A-]-lg[H+]-lg——=-lgKa

HA[A-]HA[H+]

—————=Ka5ppt課件pKa（解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)）弱酸（堿）性藥物在50%解離時(shí)的溶液的pH值,各藥有固定pKa，當(dāng)pKa與pH的差值以數(shù)學(xué)值增減時(shí)，藥物的離子型和非離子型濃度比值以指數(shù)值變化。酸（堿）性很弱的藥物，在體液pH值變化范圍內(nèi)大多數(shù)是非解離型,酸（堿）性很強(qiáng)的藥物大多數(shù)是解離型,pH值變化對(duì)其影響不大;而pH值影響大的藥物是：pKa為3～7.5的弱酸性和7～10的弱堿性藥物。規(guī)律:酸性藥物在酸性環(huán)境中，非離子型藥濃增加，易于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),堿性藥物在堿性環(huán)境中易于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。6ppt課件（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：選擇性；飽和性；競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物從低濃度側(cè)向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，需要耗能。易化擴(kuò)散：是一種被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，不需要耗能,不能逆電化學(xué)差轉(zhuǎn)運(yùn)，可加快藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率。7ppt課件

§2藥物的體內(nèi)過(guò)程

一、吸收（absorption）口服：飲水量、是否空腹、胃腸道的pH值、藥物顆粒大小、胃腸道內(nèi)容物的理化性質(zhì)及胃腸道的酸和酶均可影響吸收。胃腸道pH值：分子型藥物比離子型藥物易于吸收，一般胃液pH為1.0左右，受水和食物影響。餐后pH可增至3～5，小腸pH為5～7胃排空速率：胃排空速率主要受內(nèi)容物影響首關(guān)效應(yīng)：8ppt課件首關(guān)消除（firstpasselimination）藥物在通過(guò)腸粘膜和肝臟時(shí)，因經(jīng)過(guò)滅活代謝而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。又稱首關(guān)代謝或首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)。9ppt課件舌下含服：可使脂溶性藥物按簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式從舌下靜脈或口腔粘摸吸收,面積雖小,但吸收速度較快且不經(jīng)過(guò)首關(guān)消除，適用于高效能的藥物。直腸給藥：直腸中、下段的毛細(xì)血管血液下痔和中痔靜脈下腔靜脈，其間不經(jīng)過(guò)肝臟，直腸上段的毛細(xì)血管血液上痔靜脈門靜脈;上和中痔靜脈間有廣泛的側(cè)枝循環(huán),故直腸給藥僅50%可繞過(guò)肝臟。局部用藥：眼、鼻、咽喉和陰道給藥可產(chǎn)生局部作用；直腸、皮膚給藥即可產(chǎn)生局部也可產(chǎn)生全身作用，如硝酸甘油軟膏。10ppt課件注射給藥：靜脈注射動(dòng)脈和鞘內(nèi)注射肌肉和皮下注射：局部血流量和藥物制劑。藥物水溶液既以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過(guò)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的脂質(zhì)層，又以濾過(guò)方式經(jīng)上皮細(xì)胞間隙進(jìn)入血液，故吸收快；將藥物溶于油內(nèi)注射可減慢藥物吸收而起存儲(chǔ)作用。吸入：肺泡表面積大，血流豐富，只要具有一定溶解度的氣態(tài)藥物可經(jīng)肺迅速吸收。11ppt課件靜脈內(nèi)給藥無(wú)吸收過(guò)程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

12ppt課件二、分布（distrbution）血漿蛋白結(jié)合率：弱酸性藥物主要與白蛋白結(jié)合,弱堿性藥物除與白蛋白結(jié)合外,還常與脂蛋白及α1-酸性糖蛋白結(jié)合。特點(diǎn)：分子量變大，不能進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；暫時(shí)失去藥理活性;可逆性,結(jié)合型與游離型藥物之間保持動(dòng)態(tài)平衡,故藥物與血漿蛋白結(jié)合就成為藥物在血液中的暫存形式;特異性低，多種藥物合用時(shí)可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象。如華法林（99%）與保泰松（90%）合用。13ppt課件器官血流量：組織細(xì)胞結(jié)合：藥物與某些組織細(xì)胞成分有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度。體液的pH：生理情況下,細(xì)胞內(nèi)液為7.0,細(xì)胞外液為7.4，弱堿性藥在細(xì)胞內(nèi)較多,弱酸性藥在細(xì)胞外較多,利用該原理可輸入碳酸氫鈉堿化血液和尿液,使腦細(xì)胞中的苯巴比妥向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排出。14ppt課件體內(nèi)屏障血腦屏障:指血液和腦脊液、血液與腦細(xì)胞、腦細(xì)胞與腦脊液之間的屏障。腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間無(wú)間隙，外表面幾乎為星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍，故只有脂溶性高的藥物才能通過(guò)；但有炎癥時(shí)通透性可增加。胎盤屏障:胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。血眼屏障：血中藥物難進(jìn)入房水、晶狀體和玻璃體等組織，故眼病以局部用藥為好。15ppt課件三、代謝（metabolism）（一）藥物代謝部位及酶部位:多數(shù)藥物在肝,少數(shù)在胃腸道、肺、皮膚及腎。代謝酶：專一性酶：如膽堿酯酶——Ach

肝藥酶：肝臟微粒體混合功能氧化酶系

16ppt課件（二）代謝步驟Ⅰ相反應(yīng)：氧化還原水解，使藥物生成極性較高的的產(chǎn)物，多無(wú)活性（滅活）；少數(shù)藥物仍有活性甚至活性增加（活化），環(huán)磷酰胺——磷酰胺氮芥。Ⅱ相反應(yīng)：原藥或代謝物與體內(nèi)葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等結(jié)合，生成具有高度極性結(jié)合物經(jīng)尿排泄。17ppt課件（三）細(xì)胞色素P450單氧化酶系（cytochrome，

CYP450）CYP450為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，在哺乳動(dòng)物主要存在于微粒體和線粒體中;在人類有功能意義的約50種。CYP1，YP2，CYP3家族各有8～10個(gè)同工酶,介導(dǎo)人體內(nèi)絕大多數(shù)藥物的代謝,尤其是CYP3A代謝50%以上的藥物,其他家族在類固醇激素、脂肪酸、維生素和其他內(nèi)源性物質(zhì)的合成和降解中起重要作用。18ppt課件（四）藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制肝藥酶誘導(dǎo)劑：能使藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物。如：苯巴比妥肝藥酶抑制劑：能使藥酶活性減弱或合成減慢的藥物。如：西咪替丁19ppt課件四、排泄（excretion）（一）腎臟排泄1.腎小球?yàn)V過(guò)和重吸收：游離型藥物及代謝物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，部分藥物在遠(yuǎn)曲小管以被動(dòng)擴(kuò)散的方式被重吸收,但只有非離子型藥物才能被重吸收,仍然遵循“藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律”。2.腎小管分泌：有些藥物在近曲小管由載體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腎小管，有兩個(gè)分泌通道：酸性和堿性。經(jīng)同一載體分泌的藥物可競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。20ppt課件(二)消化道排泄

1.膽汁排泄：被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及代謝物經(jīng)由膽道及膽總管進(jìn)入腸腔，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液，這種肝、膽汁、小腸間的循環(huán)稱——肝腸循環(huán)※（enterohepaticcycle）

2.胃腸道排泄：當(dāng)堿性藥物在血內(nèi)濃度很高時(shí)，經(jīng)擴(kuò)散進(jìn)入胃內(nèi)，幾乎完全解離，吸收很少，洗胃可清除胃內(nèi)藥物，如進(jìn)入腸道內(nèi)可重新被吸收。糞中藥物多是口服未吸收的。（三）其他途徑排泄：藥物也可經(jīng)汗液、唾液、淚液、乳汁、皮膚和頭發(fā)排泄。21ppt課件§3房室模型概念房室模型：為了定量地分析體內(nèi)藥物的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，通常用房室模型模擬人體，將人體分為若干房室。只要體內(nèi)某些部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同，均可歸為一個(gè)房室，房室的劃分與解剖位置或生理功能無(wú)關(guān)。在多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)模型中，藥物可進(jìn)入該房室，又可從該房室流出，稱為開(kāi)放系統(tǒng)(opensystems)。22ppt課件

一室模型(one-compartmentmodel)：假定身體為一同質(zhì)單元，給藥后藥物瞬時(shí)分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。X0給藥量K消除速率常數(shù)機(jī)體23ppt課件二室模型(two-compartmentmodel)：假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內(nèi)可有不同速率的分布過(guò)程，據(jù)各組織器官的血流情況不同，可分為分布速率較大的中央室（血液、細(xì)胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應(yīng)充沛的組織）和分布速率較小的周邊室（脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應(yīng)較少的組織）。X0K10K12K21V1V224ppt課件dCdt=-kCnn=1時(shí)，為一級(jí)動(dòng)力學(xué)n=0時(shí)，為零級(jí)動(dòng)力學(xué)一、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-ordereliminationkinetics，

恒量消除）單位時(shí)間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥量。dCdt

=-k

Ct=C0-kt當(dāng)Ct/C0=1/2時(shí)t1/2=0.5C0/k由于血藥濃度過(guò)高超出機(jī)體消除能力極限,而以最大速率自體內(nèi)消除.

特點(diǎn)t1/2

隨血藥濃度高低變化?！?藥物消除動(dòng)力學(xué)25ppt課件二、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(first-ordereliminationkinetics,恒比消除)單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量。特點(diǎn):t1/2是一個(gè)恒定值，不隨血藥濃度變化，說(shuō)明機(jī)體消除能力有余，大多數(shù)藥物按恒比消除。dCdt=-keCCt=C0e-ket

lnCt=lnC0-ketlgCt=lgC0–ket/2.303t=lgC0/Ct×2.303/ke當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)

t1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ke26ppt課件三、米-曼氏速率過(guò)程dcdt=Vmax·CKm+C當(dāng)Km》C時(shí)，即體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物量時(shí)，C可以忽略不計(jì)，此時(shí)，

Vmax/Km=Ke而成為一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)C》Km

，即體內(nèi)藥量超過(guò)了機(jī)體的消除能力，則Km可以忽略不計(jì)，此時(shí)dc/dt=-Vmax表明機(jī)體在以最大能力消除藥物，即為零級(jí)動(dòng)力學(xué)。27ppt課件

一、時(shí)量關(guān)系：指血漿藥濃隨時(shí)間而發(fā)生變化的規(guī)律。起效吸收分布過(guò)程代謝排泄過(guò)程藥-時(shí)曲線§5體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系28ppt課件二、藥動(dòng)學(xué)常用參數(shù)及意義血漿半衰期t1/2(halflife)意義確定給藥次數(shù)；估計(jì)停藥后藥物消除的時(shí)間；預(yù)計(jì)連續(xù)用藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間；藥物分類的依據(jù)。AUC（areaundercurve）即藥濃-時(shí)間曲線下所覆蓋的面積，其大小代表藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量。29ppt課件生物利用度(bioavailability，F(xiàn))指能被機(jī)體吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥物相對(duì)量和速度，與藥物作用的強(qiáng)度和速度有關(guān)；是藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。生物利用度（F）

=AD×100%×絕對(duì)生物利用度

=

AUC血管外給藥AUC靜脈給藥100%×相對(duì)生物利用度=AUC受試藥物AUC標(biāo)準(zhǔn)藥物100%30ppt課件某藥劑量相等的三種制劑的F比較

F相等,但Tpeak及Cmax不等31ppt課件生物等效性（bioequivalence)如果藥品含有同一有效成分，且劑量、劑型和給藥途徑相同，則它們?cè)谒帉W(xué)方面等同。兩個(gè)藥學(xué)等同的藥品，若它們所含的有效成分的F無(wú)顯著差別，則稱為生物等效。血漿清除率（clearance，CL）：指單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。它是肝、腎和其它所有消除器官清除藥物的總和。CL=A/AUC0→∞32ppt課件表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）指血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，按此時(shí)的血漿藥濃推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積。Vd=A/C0意義：進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算可推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況,Vd值越大，藥物進(jìn)入組織越多

如體重70kg的人，總體液約為42L(占體重60%)5L—血漿中;10-20L—細(xì)胞外液

40L—全身體液;100L—某一器官或組織間接反映藥物與血漿蛋白的結(jié)合情況；33ppt課件穩(wěn)態(tài)血藥濃度（stead-stateconcentration）按恒比消除的藥物，以恒速恒量給藥后，體內(nèi)藥物總量逐漸增加，直至從體內(nèi)消除的藥量等于進(jìn)入體內(nèi)的藥量時(shí)，體內(nèi)藥量不再明顯增加而達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，一般需4～5個(gè)半衰期。增加劑量或縮短給藥間隔時(shí)間均不能提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)，只能提高藥物濃度；若急需達(dá)到穩(wěn)態(tài)控制病情時(shí)，可加大首次藥量（負(fù)荷量），然后給維持量。34ppt課件一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個(gè)數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.54