鈣通道阻滯藥-課件

第21章鈣通道阻滯藥Chapter21CalciumChannelBlockers1ppt課件

鈣通道阻滯藥選擇性阻滯電壓依賴性鈣通道抑制鈣離子內(nèi)流對抗鈣離子的作用2ppt課件第一節(jié)鈣與鈣通道

鈣離子生理病理意義細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)鈣通道的類型3ppt課件一、鈣離子生理病理意義生理意義在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用病理意義鈣超載(calciumoverload)4ppt課件二、細(xì)胞內(nèi)鈣的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化5ppt課件鈉鈣交換體3Na+

鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞內(nèi)鈣離子濃度的升高6ppt課件鈉鈣交換體3Na+

鈣通道肌漿網(wǎng)Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+胞內(nèi)鈣離子濃度的降低7ppt課件三、鈣通道鈣通道為細(xì)胞膜上的一蛋白質(zhì)小孔，可選擇性透過一些二價陽離子，如Ca2+、Ba2+8ppt課件9ppt課件三、鈣通道鈣通道的類型受體調(diào)控性鈣通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROC）電壓依賴性鈣通道（voltagedependentcalciumchannel,VDC）10ppt課件受體調(diào)控性鈣通道（ROC）

主要存在于肌漿網(wǎng)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等胞漿內(nèi)細(xì)胞器膜上是儲鈣釋放入胞漿的途徑參與血小板聚集、血管收縮、NO釋放、痛覺傳導(dǎo)及腺體分泌等生理功能11ppt課件電壓依賴性鈣通道（VDC）L型鈣通道（long-lastingcalciumchannel）（最具藥理學(xué)意義）T型鈣通道（transientcalciumchannel）N型鈣通道（neuronalcalciumchannel）12ppt課件L型鈣通道存在部位：各種細(xì)胞中，尤其是心肌和血管平滑肌細(xì)胞功能：興奮-收縮偶聯(lián)興奮-分泌偶聯(lián)13ppt課件L型鈣通道特點(diǎn)：激活電位為－10mV，需要較強(qiáng)的去極化開放持續(xù)時間長，失活慢14ppt課件T型鈣通道

存在部位：心肌、神經(jīng)元及血管平滑肌細(xì)胞中功能：心肌竇房結(jié)與神經(jīng)元的起搏活動靜息膜電位時鈣的跨膜運(yùn)動細(xì)胞的生長與增殖、激素的分泌15ppt課件T型鈣通道特點(diǎn)：激活電位為－70mV激活不需要較強(qiáng)的去極化開放持續(xù)時間短，失活快16ppt課件N型鈣通道存在部位：僅發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)組織中功能：主要觸發(fā)遞質(zhì)的釋放17ppt課件L型鈣通道L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)1亞單位結(jié)構(gòu)18ppt課件L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)

α1（175kDa）

α2（143kDa）L型鈣通道

δ

（30kDa）

γ

（27kDa）協(xié)同或調(diào)控α1功能亞單位β

（54kDa）主要功能單位19ppt課件L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu)20ppt課件α1亞單位的分子結(jié)構(gòu)21ppt課件第二節(jié)鈣通道阻滯藥

鈣通道阻滯藥的分類鈣通道阻滯藥的作用機(jī)制鈣通道阻滯藥的藥理作用和臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)22ppt課件一、鈣通道阻滯藥分類WHO分類(1987年)選擇性非選擇性按應(yīng)用的時間先后分類23ppt課件選擇性非選擇性I類苯烷胺類(phenylalkylamines,PAAs)：維拉帕米(verapamil)

II類二氫吡啶類(dihydropyridines,

DHPs)：硝苯地平(nifedipine)III類

地爾硫卓類(benzothiazepines,BTZs)：地爾硫卓(diltiazem)IV類氟桂利嗪類：氟桂利嗪(flunarizine)

VI類其他類：哌克昔林(perhexiline)V類普尼拉明類：普尼拉明(prenylamine)24ppt課件按照研發(fā)軌跡及作用特點(diǎn)分類：

1.第一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫?等 療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少

2.第二代：尼卡地平、尼群地平、尼莫地平等 高度選擇性，性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切

3.第三代：氨氯地平、普尼地平等 高度血管選擇性，t1/2長、作用持久25ppt課件二、作用機(jī)制

降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時間26ppt課件膜內(nèi)膜外27ppt課件藥物結(jié)合位點(diǎn)NifNifDilVer28ppt課件鈣通道阻滯藥作用特點(diǎn)電壓依賴性膜極化程度愈高，藥物的阻滯作用愈強(qiáng)

頻率依賴性29ppt課件三、藥理作用(一)對心肌的作用

負(fù)性肌力作用負(fù)性頻率負(fù)性傳導(dǎo)作用抗心絞痛抗心律失常30ppt課件保護(hù)缺血心肌作用阻止Ca2+內(nèi)流，防止鈣超載負(fù)性肌力、頻率降低心肌耗氧擴(kuò)張冠狀動脈血管，增加供血抗血小板聚集，防止血栓形成治療心肌梗死31ppt課件

抗心肌肥厚作用

抑制內(nèi)源性物質(zhì)的促生長作用，防止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚治療肥厚性心肌病32ppt課件（二）

對平滑肌的作用

1.血管平滑肌明顯舒張動脈血管，對靜脈血管無明顯影響33ppt課件

舒張動脈血管全身動脈冠脈腦血管

腎血管腸系膜、肺血管四肢血管抗高血壓抗心絞痛治療腦血管疾病治療腎病抗外周血管痙攣性疾病抗肺動脈高壓34ppt課件2.其他平滑肌對支氣管平滑肌松弛作用較為明顯，較大劑量時也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌35ppt課件（三）抗動脈粥樣硬化減輕Ca2+超載，減輕內(nèi)皮損傷抑制平滑肌增殖和動脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管順應(yīng)性抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞增加膽固醇水解，降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平抗動脈粥樣硬化36ppt課件對紅細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用抑制Ca2+經(jīng)電壓依賴性鈣通道內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，增強(qiáng)紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏滯度（四）

對紅細(xì)胞和血小板的作用

37ppt課件對血小板活化的抑制作用抑制Ca2+內(nèi)流，阻止血小板聚集與活性產(chǎn)物合成、釋放能促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜38ppt課件（五）對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用通過阻滯Ca2+內(nèi)流而減少胞內(nèi)Ca2+

含量，抑制腺細(xì)胞的興奮-分泌耦聯(lián)過程，減少多種內(nèi)分泌激素的分泌39ppt課件（六）對腎臟的作用

擴(kuò)張腎入球、出球小動脈，增加腎血流量及腎小球?yàn)V過率抑制水和電解質(zhì)的重吸收，有不同程度的排鈉利尿作用抑制腎臟肥厚特別是腎小球系膜增生，改善腎微循環(huán)40ppt課件四、臨床應(yīng)用(一)心血管系統(tǒng)疾病1、防治心絞痛變異型心絞痛(variantangina)勞累型心絞痛(exertionalangina)或穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina)41ppt課件2、抗高血壓擴(kuò)血管作用強(qiáng)度依次為硝苯地平>維拉帕米>地爾硫卓二氫吡啶類藥硝苯地平、尼卡地平等擴(kuò)張外周血管作用較強(qiáng)，用于控制嚴(yán)重高血壓維拉帕米和地爾硫卓可用于輕、中度高血壓42ppt課件3、治療心律失常對室上性心動過速及后除極觸發(fā)活動所致的心律失常有良效4、治療心肌梗死早期使用地爾硫卓和維拉帕米，可顯著減少再次心肌梗死及梗死后難治性心絞痛的發(fā)生率43ppt課件5、治療充血性心力衰竭當(dāng)充血性心力衰竭合并心絞痛或高血壓時，可應(yīng)用鈣通道阻滯藥對心室舒張功能障礙型心力衰竭的療效尤佳44ppt課件6、抗動脈粥樣硬化防止新的血管損傷形成，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展45ppt課件7、治療肥厚型心肌病可減輕高血壓引起的左室肥厚，非二氫吡啶類作用較優(yōu)維拉帕米可改善運(yùn)動耐量及舒張功能，減輕心肌缺血，減輕左室流出道狹窄46ppt課件(二)其他系統(tǒng)疾病

1、腦血管疾病預(yù)防蛛網(wǎng)膜下隙出血引起的腦血管痙攣治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦血栓形成及腦栓塞等防治偏頭痛47ppt課件2、周圍血管性疾病

雷諾病(Raynaud’sdisease)3、呼吸系統(tǒng)疾病

原發(fā)性肺動脈高壓、低氧血癥支氣管哮喘尤運(yùn)動性哮喘4、其他防治早產(chǎn)、消化性潰瘍、糖尿病腎病等48ppt課件

本類藥物均為脂溶性藥物，口服給藥易被胃腸道吸收，但因首關(guān)消除明顯，其生物利用度不高。血漿蛋白結(jié)合率較高，血漿游離藥物濃度較低。主要在肝代謝，t1/2相差較大(1.3~64h)。其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排出，腎原形排泄極少。五、體內(nèi)過程49ppt課件Pharmacokineticparametersofcommonlyusedcalciumantagonists50ppt課件六、不良反應(yīng)常見有頭痛、面部潮紅、頭暈、腳踝水腫，在二氫吡啶類藥物中更為多見胃腸道反應(yīng)有惡心、食管反流、嘔吐。維拉帕米還可引起便秘，長期治療偶牙齦增生51ppt課件

嚴(yán)重的不良反應(yīng)如低血壓在左室收縮功能降低患者，可加重心力衰竭在心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病患者，服用維拉帕米和地爾硫卓時，可能會導(dǎo)致心動過緩或心臟停搏52ppt課件七、禁忌證

基礎(chǔ)血壓偏低、左室收縮功能減弱、病竇綜合征和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯的患者慎用預(yù)激綜合癥患者禁用53ppt課件第三節(jié)常用的鈣通道阻滯藥

維拉帕米硝苯地平地爾硫卓54ppt課件維拉帕米（verapamil）藥理作用對心臟的作用降低竇房結(jié)自律性，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)；對心臟的負(fù)性肌力作用強(qiáng)——既可激活磷酸二酯酶促進(jìn)鈣調(diào)素和鈣的結(jié)合，又可直接抑制胞內(nèi)收縮蛋白55ppt課件

對血管的作用舒張冠狀動脈，增加缺血心臟冠脈流量和冠脈側(cè)支循環(huán)舒張外周血管，降低血壓其擴(kuò)血管作用較二氫吡啶類弱，降壓作用所引起的反射性交感神經(jīng)興奮也較弱56ppt課件臨床應(yīng)用

室上性心動過速（首選藥）心房撲動及心房顫動勞累型心絞痛及變異型心絞痛輕、中度高血壓肥厚型心肌病57ppt課件不良反應(yīng)

常見便秘。頭痛、面紅、眩暈及瘙癢等。靜脈注射可能出現(xiàn)低血壓，其次為房室傳導(dǎo)障礙，尤其在竇房結(jié)及房室結(jié)功能不良患者。嚴(yán)重者可致室性停搏。病竇綜合征、房室傳導(dǎo)障礙、心動過緩、洋地黃中毒、低血壓、心力衰竭、孕婦等禁用。58ppt課件硝苯地平（nifedipine）藥理作用對心臟的作用對離體心臟作用全身給藥時對心臟的作用59ppt課件

對血管的作用擴(kuò)血管作用較其心臟抑制作用強(qiáng)選擇性擴(kuò)張阻力血管，對高血壓患者血壓降低更顯著明顯擴(kuò)張冠狀血管，解除冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈血流量60ppt課件臨床應(yīng)用

抗高血壓不同程度高血壓抗心絞痛變異型心絞痛首選抗心力衰竭治療雷諾綜合征其他肺動脈高壓61ppt課件藥物相互作用

與血漿蛋白結(jié)合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin等合用，可競爭性抑制，使藥物作用和毒性增加。

Propranolol可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血漿水平，cimetidine則抑制其肝代謝，合用時均可使nifedipine擴(kuò)血管作用增強(qiáng)，毒性增加。不良反應(yīng)

頭痛、低血壓、肢端麻木、面部潮紅、下肢水腫、眩暈。低血壓、肥厚型梗阻性心肌病及嚴(yán)重動脈縮窄者禁用。心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)作者慎用。62ppt課件尼莫地平（nimodipine）

選擇性舒張腦血管平滑肌，改善腦組織血液循環(huán)長期使用對大腦的記憶功能有保護(hù)及促進(jìn)作用治療腦血管痙攣、腦缺血及蛛網(wǎng)膜下隙出血63ppt課件氨氯地平（amlodipine）

吸收較慢，起效緩慢，作用時間長能擴(kuò)張外周血管和冠狀動脈，降低血壓，增加冠脈血流量反射性交感神經(jīng)興奮作用較弱能防止和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)64ppt課件尼索地平

是已知的最強(qiáng)的鈣通道阻滯藥主要用于高血壓和心絞痛的治療65ppt課件地爾硫卓（diltiazem）藥理作用與維拉帕米類似，其直接減慢心率的