糖尿病藥物治療73351-課件

2型糖尿病的藥物治療內(nèi)分泌科文重遠(yuǎn)糖尿病藥物治療73351

◆人類(lèi)對(duì)疾病治療的認(rèn)識(shí)總是在對(duì)疾病本身不斷深入了解的基礎(chǔ)上逐漸提高的

◆當(dāng)一種藥物的治療在療效上不滿意、副作用或使用不方便時(shí)，新的藥物就會(huì)應(yīng)運(yùn)而生

◆現(xiàn)代醫(yī)學(xué)融入了數(shù)學(xué)的模式以及尋證的態(tài)度以獲得最佳的治療方法

◆這種追尋在一定程度上推動(dòng)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展

糖尿病藥物治療73351Generaltherapeuticaimsinthe

treatmentofdiabetesmellitusPreventsymptomsofuncontrolleddiabetesMaintaingrowthanddevelopmentPreventacutecomplications(DKA,hypoglycemia,etc.)Preventlong-termcomplicationsMaintainqualityoflifeOptimizemetaboliccontrol糖尿病藥物治療73351糖尿病治療史上的里程碑糖尿病控制與并發(fā)癥研究

DCCT(1993)

英國(guó)糖尿病前瞻性研究

UKPDS(1998)糖尿病藥物治療73351DCCT:Studydesign1441T1DMPrimaryPreventionSecondaryInterventionAge13-39

Noretinopathy

Nomicroalbuminuria

Duration1-5yAge13-39

Mildretinopathy

Albuminuria<200mg/d

Duration1-15yRandomizationRandomizationIntensive

TherapyIntensive

TherapyConventional

TherapyConventional

Therapy726715糖尿病藥物治療73351DCCT:TargetTarget：FBS<6.7mmol/LPBS<10mmol/LHbA1c<6.1%

Method：InsulinInjection3-4/d

orinsulinpump

Glucoseself-monitor4-5/d

NosymptomsInsulininjection1-2/d

Glucoseself-monitor1-2/dConventionalIntensive糖尿病藥物治療73351DCCT:Summary

?Retinopathy27-76%

?Nephropathy34-57%

?Neuropathy60%TenyearslaterIntensivetherapyreduced糖尿病藥物治療73351UKPDS:Studydesign新診斷2型糖尿病年齡25－65歲(n＝5102)在初始飲食治療后FBS6.0-15.0mmol/L(n=4209)隨機(jī)入組常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組單獨(dú)飲食

(n=1138)無(wú)癥狀

FBS<15mmol/L磺脲類(lèi)

(n=1573)胰島素

(n=1156)二甲雙胍

(n=342)FBS<6.0mmol/L糖尿病藥物治療73351UKPDS:Results25%12%10%6%16%33%微血管

并發(fā)癥任何糖尿病

相關(guān)終點(diǎn)糖尿病

相關(guān)死亡全因死亡心梗白蛋白尿0.00990.0290.340.0520.0520.00054對(duì)于2型糖尿病患者，所有強(qiáng)化治療HbA1c凈下降0.9%，可顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥糖尿病藥物治療73351血糖控制的結(jié)論●良好的代謝控制是減少或延緩糖尿

病并發(fā)癥的有力保證

●

HbA1c降得越低獲得的益處越大

糖尿病藥物治療73351血糖良好控制的遠(yuǎn)期作用2000年原常規(guī)組原強(qiáng)化組HbA1c8.1%8.2%IMT10%↑7.6%↑DCCT研究6年后：糖尿病藥物治療73351糖尿病治療方法飲食治療血糖監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)治療糖尿病教育藥物治療糖尿病藥物治療73351ImportantmilestonesinthemanagementofT2DM1988DescriptionofSyndromeX

(TheMetabolicSyndrome)19801978195519291997a-glucosidaseinhibitors,e.g.AcarboseIntroductionofself-monitoring

ofbloodglucoseSulphonylureasBiguanidesPrandialglucoseregulators,-glinidesThiazolidinediones,e.g.Rosiglitazone1998糖尿病藥物治療73351T2DM口服降糖藥物治療磺脲類(lèi)降糖藥(sulfonylureas,SU)

格列奈類(lèi)降糖藥

(-glinides)

雙胍類(lèi)降糖藥

(biguanides)

a-葡萄糖苷酶抑制劑

(acarbose)

噻唑烷二酮(thiazolidinedion,TZD)糖尿病藥物治療73351SUs的作用機(jī)理糖尿病藥物治療73351SUs的適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng)

?新診非肥胖T2DM

?肥胖T2DM不能耐受雙胍類(lèi)藥物或效果

不理想者聯(lián)合應(yīng)用

?胰島素每日用量>30U，聯(lián)合應(yīng)用?1型糖尿病

?酮癥或酮癥酸中毒

?合并感染、手術(shù)和應(yīng)激情況

?糖尿病妊娠或妊娠糖尿病

?嚴(yán)重肝腎功能不全?低血糖糖尿病藥物治療73351臨床常用磺脲類(lèi)藥物化學(xué)名商品名英文起效min高峰h持續(xù)h劑量/片mg排泄途徑格列本脲優(yōu)降糖Glibenclamide152-816-242.5腎格列齊特達(dá)美康Gliclazide302-610-1680腎格列吡嗪美吡達(dá)Glipizide301.5-34-65腎格列喹酮糖適平Gliguidon301.5-34-63095%膽格列美脲亞莫利Glimepiride152-10241膽、腎瑞格列奈諾和龍Repaglinide150.5-23-40.590%膽甲苯磺丁脲D-860Tolbutamide304-68-12500腎糖尿病藥物治療73351KATP通道組成：由SUR及KIR緊密結(jié)合，形成完整的復(fù)合體，4對(duì)1:1復(fù)合體組成KATP通道SUR（磺脲類(lèi)受體）：可以調(diào)節(jié)通道的活性，分SUR1、SUR2（A、B）SUR1與SUR2有70％的同源性（424氨基酸殘基中390個(gè)相同）KIR（K內(nèi)向調(diào)節(jié)子）：K＋流向通道，有6類(lèi)糖尿病藥物治療73351KATP通道亞單位(Kir及SUR)的組織分布差異SURKir胰島β-細(xì)胞SUR1Kir6.2心肌細(xì)胞SUR2AKir6.2骨骼肌細(xì)胞SUR2AKir6.2平滑肌細(xì)胞（血管）SUR2BKir6.1平滑肌細(xì)胞（非血管）SUR2BKir6.2神經(jīng)元SUR2BKir6.2神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞SUR1Kir6.1糖尿病藥物治療73351缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP)冠狀動(dòng)脈的長(zhǎng)時(shí)間堵塞造成心肌較大面積的梗塞灶反復(fù)短暫的血管堵塞使得心肌在隨后的長(zhǎng)時(shí)間堵塞中形成較小的梗塞灶

糖尿病藥物治療73351IP機(jī)制－心肌KATP

通道的作用?正常心肌細(xì)胞K+關(guān)閉

缺血心肌細(xì)胞K+ATP水平下降↑心肌缺血保護(hù)性的超極化作用糖尿病藥物治療73351SUs與缺血預(yù)適應(yīng)現(xiàn)象(IP)●IP是一種內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，使心臟免于致死性缺血

●輕度缺血時(shí)，心臟KATP通道自動(dòng)開(kāi)放，出現(xiàn)IP

●抑制KATP開(kāi)放的藥物對(duì)缺血的心肌可能有害

●糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)糖尿病藥物治療73351磺脲類(lèi)藥物與心臟存在部位KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)刺激條件作用胰島細(xì)胞開(kāi)放血糖增加時(shí)關(guān)閉胰島素分泌心肌細(xì)胞關(guān)閉缺血缺氧時(shí)開(kāi)放減少心肌耗能

缺血預(yù)適應(yīng)

潛在心律失常血管平滑肌細(xì)胞關(guān)閉缺血缺氧時(shí)開(kāi)放血管擴(kuò)張KATP通道的生理功能糖尿病藥物治療73351●糖尿病心肌常處于缺血狀態(tài)，KATP通道處于開(kāi)放狀態(tài)－保護(hù)作用●一些磺脲類(lèi)降糖藥不為心臟或胰腺KATP通道選擇，在刺激胰腺I(mǎi)NS釋放的同時(shí)影響心臟的IP糖尿病藥物治療73351SUs失效原發(fā)性失效：嚴(yán)格飲食控制，SU用量達(dá)最大劑量（優(yōu)降糖10mg/d）并持續(xù)2周，血糖未良好控制或血糖降低<30%

繼發(fā)性失效:在最初成功控制血糖后藥物失去療效

糖尿病藥物治療73351磺脲類(lèi)降糖藥繼發(fā)失效的患者特點(diǎn)發(fā)病時(shí)血糖較高，尤以空腹血糖>11mmol/L發(fā)病年齡輕體型正?；蚱莅Y狀比較明顯或有酮癥-C功能低下

DiabetesMedicine15(4):291-3031998AprUKPDS糖尿病藥物治療73351口服降糖藥繼發(fā)失效的治療●保留原有口服降糖藥●聯(lián)合胰島素治療●胰島素日劑量接近生理劑量時(shí)改成胰島素替代治療糖尿病藥物治療73351雙胍類(lèi)降糖藥糖尿病藥物治療73351UKPDS：二甲雙胍對(duì)超重患者并發(fā)癥的影響二甲雙胍強(qiáng)化治療磺脲類(lèi)或胰島素強(qiáng)化治療危險(xiǎn)性變化＊P值危險(xiǎn)性變化＊P值糖尿病相關(guān)終點(diǎn)↓32％0.0023↓7％NS糖尿病相關(guān)死亡↓42％0.017↓20％NS所以原因死亡↓36％0.011↓8％NS心肌梗死↓39％0.01↓21％NS微血管病變↓29％NS↓16％NS＊與常規(guī)治療組比較UKPDSGroup,

Lancet1998;352糖尿病藥物治療73351肥胖:體重超過(guò)正常水平的20%體重增加減少了組織中胰島素受體的相對(duì)數(shù)量,降低其對(duì)胰島素的敏感性,造成胰島素抵抗磺脲類(lèi)和胰島素治療對(duì)體重的影響肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(hào)(饑餓)受體的數(shù)量和敏感性脂肪合成肥胖與胰島素抵抗糖尿病藥物治療73351肥胖與胰島素抵抗肥胖伴有FFA增加FFA,抑制了糖攝取,氧化和糖原合成和競(jìng)爭(zhēng)胰島素底物,降低其對(duì)胰島素的敏感性,加重胰島素抵抗依賴于胰島素受體磷酸化反應(yīng)的細(xì)胞因子/脂肪細(xì)胞因子反應(yīng),食欲調(diào)節(jié)肥胖食欲胰島素下丘腦抑食信號(hào)(饑餓)脂肪合成血漿FFAFFA氧化糖攝取,氧化糖原合成胰島素底物胰島素敏感性糖尿病藥物治療73351肥胖病人的急性冠脈事件危險(xiǎn)性1.02.692.732.91(1.36-5.31)(1.39-5.35)(1.49-5.67)P=0.004P=0.003P=0.002腰-髖比相對(duì)危險(xiǎn)性95%CI急性冠脈事件發(fā)生率(%)EurHeartJ(2002)23,706糖尿病藥物治療73351中國(guó)人群中心血管危險(xiǎn)性

與BMI的關(guān)系

28空腹血糖總膽固醇血壓HDL-C2RF<20

20

2122

23

24

25

2627010203040506070BMI發(fā)生率(%)男空腹血糖總膽固醇血壓HDL-C2RF0102030405060<20

20

2122

23

24

25

2627

28BMI女Obesityreviews2002;3,147RF=危險(xiǎn)因子(RiskFactor)糖尿病藥物治療73351二甲雙胍治療:身體指標(biāo)的改變Diabetes.1999;48:A315數(shù)據(jù)均為均數(shù),治療時(shí)間:6個(gè)月。體重(kg)BMI(Kg/m2)總體脂(L)總皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)內(nèi)臟脂肪(L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60

與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降%

4%4%9%7%11%15%沒(méi)有改變P值

0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS糖尿病藥物治療73351UKPDS34,Lancet1998;352:854-8650246810體重二甲雙胍常規(guī)治療(僅控制飲食)格列苯脲胰島素氯磺丙脲-5-2.502.557.510隨機(jī)化后時(shí)間(年)平均改變(kg)UKPDS:體重結(jié)果糖尿病藥物治療73351-細(xì)胞高血糖胰島素分泌缺陷增加肝糖產(chǎn)生DeFronzo.Diabetes1988;37:667-687+格華止抑制肝糖產(chǎn)生減少糖攝取格華止延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收

全面的降糖機(jī)制－徹底改善糖尿病基本生理、病理紊亂格華止分解游離脂肪酸格華止增加葡萄糖利用糖尿病藥物治療73351雙胍類(lèi)的適應(yīng)癥與優(yōu)點(diǎn)適應(yīng)癥：肥胖T2DM

與其他降糖藥聯(lián)合使用

（尤其是SUs、INS聯(lián)合應(yīng)用）

優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)为?dú)使用不發(fā)生低血糖

不增加體重/減輕體重糖尿病藥物治療73351臨床常用雙胍類(lèi)藥物鹽酸二甲雙胍0.25g/cap

格華止0.85g/cap糖尿病藥物治療73351雙胍類(lèi)的非適應(yīng)癥與不良反應(yīng)非適應(yīng)癥：急性糖尿病合并癥及應(yīng)激狀態(tài)

肝、腎功能損害

妊娠

不良反應(yīng)：消化道癥狀

維生素B12和葉酸缺乏

乳酸性酸中毒糖尿病藥物治療73351格華止?

是雙胍類(lèi)降糖藥的首選——鹽酸二甲雙胍普通片的吸收明顯優(yōu)于腸溶片何林等.華西藥學(xué)雜志;2004,19(3):179-181(μg/ml)上圖為服用兩制劑后0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h、6h、8h和10h的血藥濃度血藥濃度糖尿病藥物治療73351格華止改善代謝綜合癥患者

相關(guān)指標(biāo)-12-10-8-6-4-20DBP(mmHg)P=0.26BIGPRO1.2trialDiabetesMetabResRev2000;16:2P=0.18SBP(mmHg)甘油三脂(10Xmmol/L)P=0.51空腹胰島素(pmol/L)P=0.04總膽固醇素(10Xmmol/L)P=0.05ApoB(mg/dL)P=0.008格華止850mg,BID安慰劑糖尿病藥物治療73351二甲雙胍與急性冠脈綜合癥●雙胍類(lèi)藥物增加糖的無(wú)氧酵解、乳酸增多

●急性冠脈事件時(shí)組織缺氧，同時(shí)有潛在的

腎功能衰竭傾向

●應(yīng)激狀態(tài)時(shí)胰島素缺乏更為突出，易導(dǎo)致

乳酸酸中毒

－避免使用雙胍類(lèi)藥物糖尿病藥物治療73351格華止使用注意事項(xiàng)

禁忌癥

-腎功能不全:血清肌酐水平高于15mg/L(男)或14mg/L(女)-急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)-慢性心功能不全

-對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏

-行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查

注意

-肝功能不全者慎用

-避免飲酒

-監(jiān)測(cè)腎功能(肌酐清除率)-不推薦在孕婦使用糖尿病藥物治療73351α–糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制碳水化合物（淀粉、多糖、雙糖）α–糖苷酶小腸上段單糖血液α–糖苷酶抑制劑

（拜糖平、倍欣）小腸下段

結(jié)腸競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)400倍α–糖苷酶糖尿病藥物治療73351α–糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)

●與α–糖苷酶結(jié)合時(shí)間為4小時(shí)

●

95％在腸道排泄

●控制餐后血糖效果好

●單獨(dú)使用不發(fā)生低血糖

●

可聯(lián)合應(yīng)用于T1DM及T2DM

●

18歲以下及孕婦禁用糖尿病藥物治療73351

●

腹脹、腹痛、排氣多為常見(jiàn)副作用

●作用與胃腸道副反應(yīng)呈劑量依賴性●連續(xù)服用副作用進(jìn)一步減小

●不增加體重糖尿病藥物治療73351T2DM的自然病程FBSIRinsulinPBSGlucoselevelDuration(yrs)Insulinlevel7.0mmol/L糖尿病藥物治療73351胰島素抵抗—

是多種代謝和心血管疾病的主要病因糖尿病藥物治療73351BanerjiMA,etal.AmJPhysiol1997;273:E425–E432.18161412108642005,00010,00015,00020,000葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)每一單位體表面積的皮下組織脂肪體積

area(ml/m2)18161412108642001,0002,0003,0004,0005,000每一單位體表面積的內(nèi)臟組織脂肪體積Visceraladiposetissuevolume

perunitsurfacearea(ml/m2)葡萄糖支配(mg/kgLBM/min)

WomenMen內(nèi)臟肥胖與胰島素抵抗相關(guān)P<0.0001糖尿病藥物治療73351

NCEP-ATPIII確定代謝綜合征的指標(biāo)具備下列3個(gè)或更多指標(biāo)

空腹血糖≥110mg/dl

血壓≥130/85mmHg

甘油三酯≥150mg/dl

HDL-C男性<40mg/dl,女性<50mg/dl

腹型肥胖腰圍男性>102cm，女性>88cm糖尿病藥物治療73351胰島素抵抗常常是T2DM的核心糖尿病藥物治療73351進(jìn)展為2型糖尿病患者的代謝狀況兩者均異常(54%)胰島素抵抗;胰島素分泌正常(28.7%)兩者均增長(zhǎng)(1.5%)胰島素分泌下降;胰島素敏感(15.9%)(n=195)Haffneretal.Circulation2000;101:975–980.隨訪:7年糖尿病藥物治療73351ModifiedformO'RahillyBMJ1997;314:955Type2diabetes----Theinteractionbetweendeclining-cellfunctionandincreasinginsulinresistance0255075100-cellfunctionInsulinresistanceLateonsetLateonsetMODYAgeEarlyonsetaging糖尿病藥物治療73351噻唑烷二酮的作用機(jī)制羅格列酮(文迪雅，4mg/片)噻唑烷二酮胰島素敏感組織

(肝臟、脂肪、肌肉)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體

(PPARr)多種蛋白質(zhì)合成GLUT4表達(dá)＋＋葡萄糖利用降低胰島素抵抗糖尿病藥物治療73351文迪雅可降低內(nèi)源胰島素的水平JonesNPetal.Diabetologia1999;42(Suppl1):A229,Abs859胰島素胰島素原32–33裂解胰島素原*

P<0.0001格列本脲最適劑量(n=203)文迪雅4mg(n=195)文迪雅8mg(n=189)平均內(nèi)源胰島素和胰島素原(%由基線改變)-40-30-20-100102030******Intent-to-treatpopulation糖尿病藥物治療73351注意事項(xiàng)有活動(dòng)性肝臟疾患的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常上限2.5倍者禁用服用文迪雅前檢測(cè)肝功。最初一年每2個(gè)月檢測(cè)一次肝功，以后定期檢查糖尿病藥物治療73351噻唑烷二酮與心臟●水鈉潴留的作用－引起浮腫

●已有或存在潛在心功能不全

的患者慎用糖尿病藥物治療73351T2DM診斷時(shí)，B細(xì)胞功能已降至50％糖尿病藥物治療73351隨著糖尿病病程的進(jìn)展

多數(shù)DM患者最終都將通過(guò)胰島素

的治療來(lái)達(dá)到良好的血糖控制糖尿病藥物治療73351T2DM胰島素治療的適應(yīng)癥●嚴(yán)重慢性并發(fā)癥、肝腎功能?chē)?yán)重受損

●口服降糖藥失效或血糖不能達(dá)標(biāo)

●因口服藥物副作用不能堅(jiān)持者

●消瘦病人不能排除LADA

●應(yīng)激狀態(tài)(急性并發(fā)癥、感染、手術(shù)等)

●初診病人FBS>13.9mmol/L糖尿病藥物治療73351INS的治療機(jī)理抑制肝糖產(chǎn)生(HGP)/輸出(HGO)

→阻止肝糖產(chǎn)生和分解促進(jìn)外周肌肉Glut4合成、轉(zhuǎn)位 →G攝取/利用(糖原合成及糖氧化)抑制脂解→↓FFA、LDL－TG

→抗酮體形成

全面糾正DM代謝紊亂糖尿病藥物治療73351胰島素的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用

－開(kāi)創(chuàng)了糖尿病治療的新紀(jì)元

◆動(dòng)物胰島素→人胰島素◆提純技術(shù)的成熟

◆注射更加簡(jiǎn)便和準(zhǔn)確糖尿病藥物治療73351T2DM胰島素治療的進(jìn)階方案OHA聯(lián)合治療血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)(FBS<7.0,HbA1c<7%)白天OHA＋睡前INS血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)停用OHA，每天二次INSCSII或胰島素泵血糖控制無(wú)法達(dá)標(biāo)第一階段第二階段第三階段糖尿病藥物治療73351UKPDS：隨時(shí)間的推移，單一

治療的降糖作用逐漸減弱糖尿病藥物治療73351T2DM聯(lián)合治療的基礎(chǔ)●單一治療藥物的繼發(fā)性失效率

磺脲類(lèi)藥物每年10％

雙胍類(lèi)藥物每年10％

●胰島功能早期保護(hù)的理念糖尿病藥物治療73351糖尿病藥物治療73351糖尿病藥物治療73351非肥胖2型糖尿病的降糖治療步驟飲食

運(yùn)動(dòng)

體重控制＃失敗加磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、糖苷酶抑制劑或格列奈失敗聯(lián)合磺脲類(lèi)或格列奈與雙胍和/或糖苷酶抑制劑和/或TZD＃＃失敗加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療＃＃＃＃：如果控制差盡早口服藥物

＃＃：有代謝綜合癥表現(xiàn)者可盡早使用＃＃＃：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、

合并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用糖尿病藥物治療73351超重或肥胖2型糖尿病的降糖治療步驟飲食

運(yùn)動(dòng)

體重控制＃失敗加雙胍類(lèi)、TZD或糖苷酶抑制劑聯(lián)合以上2－3種或加磺脲類(lèi)或格列奈加胰島素或轉(zhuǎn)為胰島素治療＃＃失敗失?。＃喝绻刂撇畋M早口服藥物

＃＃：持續(xù)高血糖、肝腎功能差、合

并其它疾病、手術(shù)、妊娠盡早使用糖尿病藥物治療73351T2DM血糖控制與年齡Therapeuticaims

AccompanyingillnessesNormoglycaemia

preventinglong-termdiabeticcomplications

Controlcardio-vasculardisease