2藥物代謝動力學0yong課件

參考書：1左萍萍主編.圖表藥理學2李國紅曹麗英主編.藥理學科學出版社點石成金系列叢書提出學習醫(yī)學知識的新模式:“模塊自導”3蘇定馮主編.心血管藥理學.北京:科學出版社.第1版,2001年10月.

4楊藻宸主編.藥理學和藥物治療學.北京:人民衛(wèi)出版社.第1版,2000年8月.

5周宏灝主編.分子藥理學.哈爾濱:黑龍江科學技術出版社.第1版,1999年5月.

6李家泰主編.臨床藥理學.北京:人民衛(wèi)生出版社.第2版,1997年.

7陳修主編.心血管藥理學.北京:人民衛(wèi)生出版社.第3版,2002年.

第二章藥物代謝動力學

Pharmacokinetics

藥物機體藥動學吸收、分布、代謝、排泄藥動學藥物代謝動力學

Pharmacokinetics藥物的轉運藥物的體內過程藥物代謝動力學基本概念藥物的轉運：藥物在體內通過各種生物膜的運動過程，即跨膜轉運。第一節(jié)藥物的轉運FreeBound組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結合型藥吸收排泄生物轉化藥物代謝動力學作用部位療效1.被動轉運(passivetransport):簡單擴散、下山轉運、順梯度轉運藥物代謝動力學藥物的轉運（1）特點：

順膜兩側濃度差轉運高低不消耗能量不需載體，無飽和性各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象藥物代謝動力學藥物的轉運（2）影響藥物被動轉運的主要因素：解離度?脂溶性：脂溶性擴散，藥物的脂溶性?分子量大小?藥物的脂溶性分子量大小分子量小,易通過。體液pH對弱酸弱堿類藥物被動轉運的影響弱酸類藥物：pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH值。解離度非解離型藥物疏水親脂，易通過細胞膜；離子狀態(tài)藥物不易通過胞膜，這種現(xiàn)象稱為離子障。體液pH對弱堿類藥物被動轉運的影響藥物代謝動力學藥物的轉運被動轉運弱堿類藥物：膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉達平衡時，膜兩側濃度比較：藥物代謝動力學藥物的轉運被動轉運例：某弱酸性藥物pKa=5.4分子型離子型

（分子型：離子型）血漿pH=7.4胃液pH=1.4[HA]1[A-]100

1：100[HA]1[A-]0.000110000：1藥物代謝動力學藥物的轉運被動轉運

酸酸堿堿易吸收，酸堿堿酸易排泄Q：

服弱酸藥物（苯巴比妥）中毒，排出至偏酸性的尿液，是否對患者有利？2.載體運輸：主動轉運(activetransport)藥物代謝動力學藥物的轉運特點：

可逆濃度差轉運消耗能量需載體，有選擇性，飽和性有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素,通過腎小管分泌）第二節(jié)藥物的體內過程（ADME）吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion藥物代謝動力學一、吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)轉過的過程。影響吸收的主要因素：藥物的理化性質給藥途徑：消化道給藥

胃腸外給藥途徑（一）口服：

吸收部位小腸粘膜

首關效應FirstPassEffect

口服的藥物在吸收過程中，通過腸粘膜和肝時，會被該處的一些酶代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少，藥效下降，這種現(xiàn)象稱首關效應或第一關卡效應。臨床注意

passthroughliverbeforereachingcirculationundergometabolismbyliver（二）舌下sublingual(SL)=undertongueOnsetrapidabsorbeddirectlyintoblood.Isthereafirstpasseffect?藥物的體內過程吸收吸收部位頰粘膜Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）

Route（途徑）

Onset（起效時間） IV靜脈注射immediate SL舌下1-3min Transdermal促皮吸收40-60min藥物的體內過程吸收直腸給藥：吸收部位，直腸粘膜藥物的體內過程吸收（三）吸入：麻醉藥、氣霧劑呼吸道給藥肺泡吸收5m左右微粒小支氣管沉積10m左右微粒鼻咽部噴霧劑(四)局部用藥:滴眼液(五)經(jīng)皮給藥:脂溶性促皮吸收劑藥物的體內過程吸收(五)注射給藥靜脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)靜脈內給藥無吸收過程不同給藥途徑的吸收速度：靜脈注射＞吸入＞肌內注射＞皮下注射＞口服＞經(jīng)肛＞貼皮藥物的體內過程分布

二分布：藥物從吸收入血液向組織、細胞間液或細胞內液轉運的過程影響分布的主要因素：

(一)血漿蛋白結合率血漿中藥物總量=結合型藥物+游離型藥物與血漿蛋白結合D+PDP結合型、游離型如磺胺類，磺胺嘧啶（SD)解離度最高,用于流腦。藥物的體內過程分布

二分布：藥物從吸收入血液向組織、細胞間液或細胞內液轉運的過程影響分布的主要因素：

(一)血漿蛋白結合率結合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉運，暫時失去藥理活性，也不被代謝和排泄。蛋白結合率高的藥物，在體內消除較慢，作用維持時間較長血漿中藥物總量=結合型藥物+游離型藥物與血漿蛋白結合D+PDP藥物的體內過程分布結合型、游離型如磺胺類，磺胺嘧啶（SD)解離度最高,用于流腦。競爭置換99%游離型1%結合型98%游離型2%如：雙香豆素與保泰松

法華林與保泰松臨床注意可逆影響轉運、藥理活性結合率因藥而異藥物之間的競爭和排擠。(二)生物膜屏障（membranebarriers)

血腦屏障

胎盤屏障

血眼屏障藥物的體內過程分布生物膜屏障血腦屏障（BBB）

BloodBrainBarrier是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成。毛細血管內皮細胞聯(lián)結緊密，管壁外周多一膠質細胞。離子化及結合型藥物不能通過BBB!藥物的體內過程分布胎盤屏障生物膜屏障（membranebarriers)2.胎盤屏障Placentalbarriers

母血與胎兒血之間的屏障

,胎盤通透性與其它毛細血管無顯著差別。3.血眼屏障藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度低于血液。(三)器官血流量再分布(四)細胞組織結合碘與甲狀腺鈣與骨骼硫噴妥納與脂肪(五)體液PH值藥物的體內過程代謝

三.代謝（生物轉化）：含義：藥物在機體內發(fā)生化學變化的過程chemicalalterationofdrug結果：代謝失活，代謝活化，毒性增加。大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失，某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用。

步驟：Ⅰ相反應（第一步）氧化還原水解極性增加Ⅱ相反應（第二步）結合反應極性進一步增加，利于排出。藥物代謝的部位

肝臟微粒體肝外部位：intestines,kidneys,brain等專一性酶如ChE,MAO等非專一性酶

肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系統(tǒng)，是肝內促進藥物代謝的主要酶系統(tǒng)，簡稱肝藥酶。某些藥物能增加肝藥酶的活性，增加藥物的生物轉化，稱肝藥酶誘導劑（苯巴比妥，苯妥英鈉,保泰松）,產生耐受性的原因之一，反之則稱肝藥酶的抑制劑（氯霉素）。藥物代謝的酶藥物的體內過程代謝

特點（P13）特異性低活性有限個體差異大臨床意義：肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用藥物的體內過程排泄(四).排泄excretion藥物排泄的主要器官

腎臟：腎小球濾過腎小管：重吸收

主動分泌通道尿液pH

藥物的原形或代謝產物通過排泄或分泌器官排出體外的過程.腎臟RenalSystemprimarysiteofdrugeliminationonlyunbounddrug

canbefiltered

byglomerulilipidsolubledrugsare

passivelyreabsorbed藥物的體內過程排泄腎排泄尿液pH對藥物排泄的影響seeP23pictrue3-3

acid

urine尿酸=alkalinedrugseliminated（堿性藥消除）aciddrugsreabsorbed（酸性藥重吸收）

alkalineurine尿堿=-aciddrugseliminated？-alkalinedrugsabsorbed？renaldisease/decreasedclearanceaffectsdrugdosage藥物的體內過程排泄腎臟排泄肝腸循環(huán)（hepatoenteralcirculation)：有些藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸結合后進入膽囊，隨膽汁排泄而后進入十二指腸被水解，游離藥物被重新吸收,稱為肝腸循環(huán)。臨床注意bloodliverbilegallbladderGItrack第三節(jié)房室模型開放性一室模型開放性二室模型開放性三室模型一室模型：吸收代謝排泄二室模型：中央室吸收周邊室代謝排泄分布第4節(jié)藥代動力學重要參數(shù)AUC1藥-時曲線

單一劑量一次靜脈或口服給藥后不同時間的血漿藥物濃度變化.●峰值（Cmax）是指用藥后所能達到的最高濃度，且通常與藥物劑量成正比。●達峰時間（Tmax）是指用藥后達到最高濃度的時間?！袂€下面積AUC：藥時曲線下的面積，即血藥濃度對時間的積分。反映進入體內藥量的多少。2半衰期（Half-Life，t1/2)

一般指血漿半衰期

服用100mg藥物1半衰期…………..502半衰期…………253半衰期…….…..12.54半衰期…………6.255半衰期…………3.1256半衰期………….1.56

血漿藥物濃度下降一半所需的時間藥代動力學一些重要參數(shù)5half-lives=97%ofdrugeliminatedGive100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

當停止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。藥代動力學一些重要參數(shù)5half-lives=97%ofdrugeliminated3恒速或多次給藥時量曲線變化及相關問題一級動力學消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：穩(wěn)態(tài)濃度（steadystateconcentration,Css)：藥物以一級動力學消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高,當給藥速度和消除速度達平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，此時的血藥濃度即Css。（坪濃度）基本達到穩(wěn)態(tài)濃度需要的時間：當用藥總時間達到5個藥物的t1/2時，血濃度（或體存量）

已接近達到最大值的97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。意義：如磺胺嘧啶(t1/2:10-12h)。即經(jīng)1half-life…………..達50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)

Q給藥間隔的根據(jù)是什么？為什么提倡恒速給藥？幾個半衰期藥物濃度基本穩(wěn)定？Q半衰期有何意義？藥物消除快慢給藥間隔的重要參數(shù)之一估計徹底消除時間計算穩(wěn)態(tài)時間

lowhightoxicterminationdurationonset有效中毒量無效血藥濃度time吸收消除肌肉給藥的藥時曲線4生物利用度：任何給藥途徑給與一定量的藥物后（經(jīng)肝臟首關消除），進入體循環(huán)藥物的百分率。F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC5生物等效性生物等效性研究對于保證受試藥品與參比藥品具有相同的有效性和安全性極其重要，在新藥開發(fā)和新藥評價中，有著不可替代的作用生物等效：兩個藥效等同的藥品，若他們所含的有效成分的生物利用度無明顯差別，成為生物等效。國產甲潑尼龍片劑的生物等效性研究關鍵詞:甲潑尼龍；生