華興報(bào)告生物育種：前沿生物技術(shù)改造下的新農(nóng)業(yè)

華興報(bào)告生物育種：前沿生物技術(shù)改造下的新農(nóng)業(yè)｜華興報(bào)告“種子”是農(nóng)業(yè)的“芯片”，全球生物育種經(jīng)由技術(shù)推動(dòng)，經(jīng)歷了1.0原始馴化選育和2.0常規(guī)育種階段，當(dāng)前正處于3.0分子育種邁入4.0分子設(shè)計(jì)育種/智慧育種階段。本文將聚焦在3.0和4.0階段代表技術(shù)——轉(zhuǎn)基因和基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)的應(yīng)用。并從生物育種行業(yè)的市場(chǎng)變化出發(fā)，探討變化下催生的行業(yè)機(jī)會(huì)點(diǎn)。而我們也相信，各類育種方式也將長(zhǎng)期共存、相互補(bǔ)位結(jié)合，共同推動(dòng)生物育種行業(yè)的發(fā)展。

本報(bào)告由華興資本與知耕聯(lián)合出品轉(zhuǎn)基因技術(shù)和基因編輯技術(shù)都可以改變生物體的基因組，從而使重組生物獲得可遺傳的優(yōu)良性狀，但兩者又存在很大的差別。轉(zhuǎn)基因會(huì)引入目標(biāo)物種基因庫(kù)之外的外源DNA序列（注：來(lái)源于所關(guān)注或研究的生物體之外的基因），也就是做“加法”，可培育出具有特異性性狀的顛覆性品種，但在遺傳過(guò)程中，外源基因易沉默，因此農(nóng)戶一般不會(huì)自留種?；蚓庉嬕部梢胪庠椿?，但目前應(yīng)用中更多的是做“減法”，在基因組中特定位置產(chǎn)生位點(diǎn)特異性雙鏈斷裂，使得目標(biāo)基因組位點(diǎn)得到精準(zhǔn)缺失或者精準(zhǔn)修飾，不引入外源DNA序列，也就無(wú)法具備原物種不具備的性狀，但子代性狀較為穩(wěn)定。技術(shù)持續(xù)革新，生物育種將承載未來(lái)十年新增量、打開(kāi)市場(chǎng)天花板。據(jù)IDTechExResearch，2031年植物生物技術(shù)育種整體有望達(dá)443億美元。下游應(yīng)用的無(wú)限創(chuàng)新需求和種子經(jīng)濟(jì)價(jià)值的增加將使市場(chǎng)持續(xù)強(qiáng)勢(shì)擴(kuò)張。新技術(shù)使得更多企業(yè)可以入場(chǎng)，滿足了增量的需求，加上政策鼓勵(lì)的力度大，以及近期資本也不斷涌入支持，因此相較于傳統(tǒng)植物育種，基因編輯育種和轉(zhuǎn)基因育種將承載市場(chǎng)未來(lái)十年的新增量。

前沿生物技術(shù)變革育種的經(jīng)濟(jì)模型，企業(yè)資金投入和上市周期大幅降低。轉(zhuǎn)基因技術(shù)開(kāi)發(fā)單一品種通常需要10+年，以及1.36億美金的投入；而基因編輯只需要3+年，以及20+萬(wàn)美元的投入，因此更多企業(yè)能夠參與到基因編輯賽道中來(lái)。源頭創(chuàng)新需求，驅(qū)動(dòng)企業(yè)利用生物育種新技術(shù)改良農(nóng)作物性能。下游種企、種植方和消費(fèi)者對(duì)于創(chuàng)新品種的需求日益增長(zhǎng)，而技術(shù)的突破使精準(zhǔn)育種和滿足上述需求成為可能，生物育種的市場(chǎng)需求天花板被進(jìn)一步打開(kāi)至更多作物和更多性狀：從側(cè)重糧食作物拓展到經(jīng)濟(jì)和蔬果作物，從側(cè)重關(guān)注抗蟲(chóng)抗除草劑性狀等解決“吃得飽”的性狀，拓展到提升品質(zhì)等關(guān)注“吃得好”的性狀，以及復(fù)合性狀。其中一個(gè)重要的原因是，單一經(jīng)濟(jì)及蔬果作物品種的市場(chǎng)規(guī)模不如單一糧食作物大，因此這些品種和改良性狀需求以往不是傳統(tǒng)育種和轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展重點(diǎn)，而基因編輯技術(shù)為滿足該需求，提供了成本更低、效率更高的解決方案。技術(shù)與需求結(jié)合，生物育種帶動(dòng)產(chǎn)品持續(xù)創(chuàng)新，打開(kāi)更多應(yīng)用空間。全球轉(zhuǎn)基因技術(shù)的主要應(yīng)用產(chǎn)品是大豆、棉花、玉米等。在中國(guó)，轉(zhuǎn)基因作物的監(jiān)管較為審慎，目前有棉花和木瓜兩個(gè)品種實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化種植推廣。而基因編輯技術(shù)已經(jīng)在全球范圍內(nèi)產(chǎn)生眾多新品種和產(chǎn)品，如抗白粉病小麥、雜交稻無(wú)融合生殖體系、高油酸大豆上市等。生物育種降本增效和生態(tài)作用顯著，具有更高經(jīng)濟(jì)效益。轉(zhuǎn)基因種子的經(jīng)濟(jì)價(jià)值遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)種子，如轉(zhuǎn)基因大豆和玉米種子的價(jià)格幾乎為非轉(zhuǎn)基因種子的2倍。核心原因是轉(zhuǎn)基因種子能夠有效提升種植端畝產(chǎn)、降低成本等，因此能夠與種植端分享產(chǎn)業(yè)鏈上的經(jīng)濟(jì)利益增量。同時(shí)，轉(zhuǎn)基因作物也包含著大量的專利?；蚓庉嬕蚱涞讓蛹夹g(shù)的高效性使得產(chǎn)品管線豐富、培育高效、資源節(jié)約，也有望同樣為產(chǎn)業(yè)鏈帶來(lái)經(jīng)濟(jì)效益的增值。監(jiān)管政策的放開(kāi)正強(qiáng)勢(shì)開(kāi)啟育種新時(shí)代的閘門(mén)。轉(zhuǎn)基因因其輿論問(wèn)題和對(duì)食品、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)的爭(zhēng)議，普遍面臨相對(duì)嚴(yán)格的監(jiān)管。而從全球趨勢(shì)來(lái)看，基因編輯技術(shù)在植物育種中所展現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)和潛力，使更多國(guó)家對(duì)基因編輯的植物產(chǎn)品展實(shí)行更快速、簡(jiǎn)化的監(jiān)管審批流程。后進(jìn)者有了上牌桌的新機(jī)會(huì)，生物育種行業(yè)將百花齊放。從行業(yè)格局來(lái)看，當(dāng)前育種行業(yè)在轉(zhuǎn)基因?yàn)橹髁鞯那闆r下，因?yàn)檗D(zhuǎn)基因育種的高資金和時(shí)間壁壘，且巨頭通過(guò)產(chǎn)業(yè)并購(gòu)等深度綁定上下游，巨頭先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，強(qiáng)者恒強(qiáng)?；蚓庉嫾夹g(shù)有效打破了成本和周期的桎梏且產(chǎn)業(yè)鏈更加細(xì)分，產(chǎn)品應(yīng)用場(chǎng)景更加廣泛多元，有望能容納更多的專注不同細(xì)分領(lǐng)域的玩家。

中國(guó)政策不斷完善，生物育種迎來(lái)產(chǎn)業(yè)化春天。首先，國(guó)家對(duì)于生物育種長(zhǎng)期支持的基調(diào)明確，并從關(guān)注研發(fā)創(chuàng)新到推進(jìn)產(chǎn)業(yè)化。其次，知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)不斷完善，有望提升企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新意愿。2022年3月1日新《種子法》實(shí)施，強(qiáng)化了種業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

而農(nóng)業(yè)農(nóng)村部于2022年1月頒布的基因編輯安全指南，更是完善了產(chǎn)業(yè)化政策基礎(chǔ)，標(biāo)志基因編輯產(chǎn)業(yè)化重大進(jìn)展。轉(zhuǎn)基因領(lǐng)域同樣進(jìn)展喜人，2021年以來(lái)轉(zhuǎn)基因生物安全證書(shū)審批節(jié)奏明顯加快，目前已頒發(fā)17張安全證書(shū)。我國(guó)基因編輯育種基礎(chǔ)研究積累領(lǐng)先世界，有望由追趕者轉(zhuǎn)變成為領(lǐng)跑者。我國(guó)基因編輯技術(shù)發(fā)文排名和在三種基因編輯技術(shù)中的專利發(fā)明量均位居世界第二。中國(guó)關(guān)注基因編輯技術(shù)在農(nóng)業(yè)的應(yīng)用，將有利于搶占農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，提升中國(guó)種子自主化率。

政策和技術(shù)基礎(chǔ)已具備，中國(guó)生物育種行業(yè)快速發(fā)展的大趨勢(shì)下，國(guó)內(nèi)企業(yè)機(jī)會(huì)在哪？什么樣的企業(yè)能抓住機(jī)會(huì)？轉(zhuǎn)基因育種的高投入和開(kāi)發(fā)周期使進(jìn)入壁壘非常高，已拿到安全證書(shū)的現(xiàn)有玩家有強(qiáng)大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，且有機(jī)會(huì)在轉(zhuǎn)基因作物的基礎(chǔ)上通過(guò)基因編輯技術(shù)做性狀疊加。相較之下，基因編輯育種進(jìn)入門(mén)檻相對(duì)低、產(chǎn)業(yè)鏈分散，商業(yè)化的經(jīng)費(fèi)也通常僅為轉(zhuǎn)基因的1/10，新公司切入機(jī)會(huì)大?；蚓庉嬘N的產(chǎn)業(yè)鏈分工更加細(xì)化，且各環(huán)節(jié)均在發(fā)展早期，因此在部分技術(shù)環(huán)節(jié)有出現(xiàn)平臺(tái)級(jí)公司的機(jī)會(huì)，包括基因發(fā)現(xiàn)與性狀匹配、基因功能研究、基因編輯工具酶等。此外從整個(gè)行業(yè)上下游來(lái)看，一方面?zhèn)鹘y(tǒng)巨頭亟需覆蓋上游育種環(huán)節(jié)，因此可能存在較多的產(chǎn)業(yè)鏈橫縱向整合、并購(gòu)機(jī)會(huì)；同時(shí)下游種植端和應(yīng)用場(chǎng)景也處在變革趨勢(shì)中，與生物育種的結(jié)合，也有望催生新的長(zhǎng)期機(jī)會(huì)點(diǎn)。

突破卡脖子技術(shù)、建立平臺(tái)級(jí)基礎(chǔ)設(shè)施的企業(yè)，有望領(lǐng)跑生物育種行業(yè)

攻克“卡脖子”環(huán)節(jié)——基礎(chǔ)研究突破或賦能基礎(chǔ)研究降本增效大有可為

在基因挖掘、靶點(diǎn)設(shè)計(jì)等具有較高壁壘和較長(zhǎng)回報(bào)周期的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)起步晚、積累少，企業(yè)過(guò)去的投入意愿也較弱。而當(dāng)行業(yè)發(fā)展到差異化競(jìng)爭(zhēng)階段，必定需要進(jìn)行底層研究的創(chuàng)新。創(chuàng)新挖掘和利用底盤(pán)品種的企業(yè)將具有更強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力，能夠賦能行業(yè)在基礎(chǔ)研究端降本增效的公司也有望成為平臺(tái)型企業(yè)。<<左右滑動(dòng)查看更多

生物育種基礎(chǔ)研究機(jī)遇

攻克“卡脖子”環(huán)節(jié)——自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯創(chuàng)新性工具

CRISPR-Cas是基因編輯的核心技術(shù)，商業(yè)化的必備條件是獲得技術(shù)授權(quán)或有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。國(guó)外對(duì)于基因編輯基礎(chǔ)核酸酶的研究早于國(guó)內(nèi)，且進(jìn)行了全方面的國(guó)際化專利布局保護(hù)，當(dāng)今全球共有6種具備編輯活性的Cas酶，其中以Cas9為代表的4種酶由美國(guó)掌握。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)工具的安全性與效率進(jìn)行了諸多改良，但仍以延伸性、尾隨性工具研發(fā)居多，原始創(chuàng)新性工具被國(guó)外卡脖子的狀態(tài)。因此具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基因編輯新技術(shù)、新方法，或者能夠開(kāi)發(fā)或者獲得更好用的編輯工具的企業(yè)具有彎道超車的機(jī)會(huì)。

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)賴錦盛教授已開(kāi)發(fā)的新型DNA編輯系統(tǒng)包括Cas12i.3，Cas12j.19，Cas3C等。前兩者已經(jīng)在2021年獲得國(guó)家專利授權(quán)，并向美國(guó)、歐盟、日本等多個(gè)國(guó)家遞交了專利申請(qǐng)。在應(yīng)用上，Cas12i/j在單子葉植物、水稻的編輯效率上優(yōu)于Cas9，Cas3C則在大片段編輯場(chǎng)景優(yōu)于Cas9。

轉(zhuǎn)基因巨頭與基因編輯創(chuàng)新企業(yè)存在深度融合機(jī)會(huì)。

轉(zhuǎn)基因巨頭企業(yè)憑借在靶向基因、種質(zhì)資源等領(lǐng)域的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，在新技術(shù)的加持下，可以更高效地開(kāi)發(fā)新性狀，亦可通過(guò)基因編輯技術(shù)做性狀疊加。此外，這些傳統(tǒng)種企在新技術(shù)背景下也有本質(zhì)內(nèi)生需求，需要和具備技術(shù)優(yōu)勢(shì)的基因編輯新企業(yè)合作，或者收購(gòu)相關(guān)重點(diǎn)技術(shù)，從而構(gòu)建育繁推一體化產(chǎn)業(yè)平臺(tái)，補(bǔ)足部分基因編輯企業(yè)在產(chǎn)業(yè)化能力上的短板。

下游種植端和應(yīng)用場(chǎng)景的變革推動(dòng)與生物育種結(jié)合，催生新的長(zhǎng)期機(jī)會(huì)點(diǎn)。在育種下游的種植端和應(yīng)用場(chǎng)景，我們也觀察到了諸多趨勢(shì)，如數(shù)字農(nóng)業(yè)、垂直農(nóng)業(yè)、微生物農(nóng)化、植物細(xì)胞工廠等將對(duì)上游育種提出新的需求或給到更多助力，上游育種也將推動(dòng)下游趨勢(shì)發(fā)展的提速，從而實(shí)現(xiàn)互相促進(jìn)、協(xié)同發(fā)展。與下游結(jié)合地更緊密的育種公司有望抓住新的長(zhǎng)期機(jī)會(huì)點(diǎn)。<<左右滑動(dòng)查看更多

生物育種新趨勢(shì)

參考文獻(xiàn)

數(shù)據(jù)來(lái)源：國(guó)際農(nóng)業(yè)生物技術(shù)應(yīng)用服務(wù)組織（ISAAA）、IDTechExResearch、農(nóng)財(cái)網(wǎng)、IMARCGroup、AgbioInvestor統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，Kynetec統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、PhillipsMcDougall、BensonHill年報(bào)、先正達(dá)科創(chuàng)板招股說(shuō)明書(shū)、孟山都年報(bào)、Yield10BioScience招股說(shuō)明書(shū)、KeyGene產(chǎn)品報(bào)告

王婷、劉璐等《基于論文和專利的基因編輯技術(shù)發(fā)展態(tài)勢(shì)分析與展望》廖鵬飛、聶旺等《ZFNs、TALENs和CRISPRCas基因組靶向編輯技術(shù)及其在植物中的應(yīng)用》RyanA.Nastia、DanielF.Voytasa等《Attainingthepromiseofplantgeneeditingatscale》QierLiu、FanYang等《ApplicationofCRISPR/Cas9inCropQualityImprovement》華安證券《他山之石，復(fù)盤(pán)全球種業(yè)巨頭成長(zhǎng)路徑看種業(yè)未來(lái)》中信證券《以巨頭為鑒——孟山都篇：研發(fā)至上、順勢(shì)而為》中航證券《“