臨床科研設(shè)計(jì)的原則課件

第三章臨床科研設(shè)計(jì)的原則

趙本華benhuazhao@163.com第三章臨床科研設(shè)計(jì)的原則

趙本華1【導(dǎo)讀】本章介紹臨床科研設(shè)計(jì)的原則。優(yōu)秀的設(shè)計(jì)是取得臨床科研真實(shí)結(jié)果的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，因此臨床醫(yī)師欲提高科研水平，必須首先掌握設(shè)計(jì)的原則。本章主要討論臨床科研一般特點(diǎn)和設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想、科研設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容、臨床科研三大基本原則2【導(dǎo)讀】本章介紹臨床科研設(shè)計(jì)的原則。優(yōu)秀的設(shè)計(jì)是取得臨床科研目錄第一節(jié)、研究實(shí)例第二節(jié)、臨床科學(xué)研究及其特點(diǎn)第三節(jié)、臨床科研的主要研究?jī)?nèi)容第四節(jié)、設(shè)置對(duì)照第五節(jié)、隨機(jī)化和組間均衡第六節(jié)、盲法觀察3目錄第一節(jié)、研究實(shí)例3第一節(jié)研究實(shí)例短療程針灸治療中度持續(xù)性哮喘隨機(jī)安慰劑對(duì)照盲法試驗(yàn)(ShapiraMY，Chest2002)4第一節(jié)研究實(shí)例短療程針灸治療中度持續(xù)性哮喘4僅使用β2受體激動(dòng)劑的23例中度持續(xù)性哮喘患者,隨機(jī)分成2組：試驗(yàn)(真針炙)組和對(duì)照(假針炙)組。研究為交叉試驗(yàn),實(shí)施盲法。針灸由有經(jīng)驗(yàn)具專業(yè)執(zhí)照的針灸治療師操作，每組均進(jìn)行4次針灸治療。穴位按中醫(yī)理論和每個(gè)患者個(gè)體狀況確定。進(jìn)針的角度和深度根據(jù)不同穴位的要求。每次每個(gè)穴位必須“得氣”。安慰劑組則選背、肩和四肢的非治療穴位,10°至30°持針,直接進(jìn)入皮下組織。兩組每針持續(xù)20至30分鐘,其間捻針1至2次。設(shè)計(jì)：5僅使用β2受體激動(dòng)劑的23例中度持續(xù)性哮喘患者,隨機(jī)分成2觀察指標(biāo)：FEV1（一秒用力呼氣容積）乙酰甲膽堿氣道反應(yīng)性激發(fā)試驗(yàn)（methacholinechallenge，以PC20表示）PF(呼氣峰值流量)患者自己的每日服藥與檢查記錄。6觀察指標(biāo)：FEV1（一秒用力呼氣容積）6表3-1兩組中度持續(xù)性哮喘患者治療前后FEV1、PC20和PF之差異試驗(yàn)組對(duì)照組PPFEV1治療前73±4%1.070±3%0.98治療后73±3%70±3%PC20(mg/ml)治療前0.92±0.420.711.47±0.830.59治療后1.16±0.511.11±0.79PF治療前1.6±3.1%>0.053.6±2.8%>0.05治療后1.8±2.3%2.8±3.4%7表3-1兩組中度持續(xù)性哮喘患者治療前后FEV1、PC20和結(jié)論中度持續(xù)性哮喘病人經(jīng)短療程治療后，其肺功能、支氣管超敏反應(yīng)和日常癥狀均無明顯改變。8結(jié)論中度持續(xù)性哮喘病人經(jīng)短療程治療后，其肺功能、支氣管超敏反第二節(jié)臨床科學(xué)研究及其特點(diǎn)一、臨床科學(xué)研究的一般特點(diǎn)二、臨床科研設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想9第二節(jié)臨床科學(xué)研究及其特點(diǎn)一、臨床科學(xué)研究的一般特點(diǎn)9臨床科學(xué)研究的一般特點(diǎn)(一)病人依從性突出(二)非處理因素多(三)大量“軟”指標(biāo)(四)倫理道德要求高10臨床科學(xué)研究的一般特點(diǎn)(一)病人依從性突出10(一)病人依從性突出臨床科研中稱臨床依從性(clinicalcompliance)，指患者(或研究對(duì)象)執(zhí)行醫(yī)囑(或研究措施)的程度?；颊叩囊缽男院脱芯坑?jì)劃能否完全執(zhí)行、研究結(jié)果是否真實(shí)可靠密切相關(guān)。設(shè)計(jì)時(shí)制訂有效措施，提高患者依從性。建立一些方法測(cè)定依從性高低，以估計(jì)其對(duì)結(jié)果真實(shí)性影響程度。

11(一)病人依從性突出臨床科研中稱臨床依從性(clinica(二)非處理因素多設(shè)計(jì)一項(xiàng)研究時(shí)，在眾多的被研究因素中主要選擇一個(gè)或多個(gè)作為處理因素(或稱研究因素)，其他未被研究的、而與研究因素同時(shí)存在并可能互相作用、且能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響的許多因素稱為非處理因素(或稱非研究因素)。人類疾病發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，不僅受自然因素的作用，并受社會(huì)因素的影響，且后者的重要性甚于前者。因此，在臨床研究中，除研究因素以外的非研究因素非常多且極復(fù)雜。12(二)非處理因素多設(shè)計(jì)一項(xiàng)研究時(shí)，在眾多的被研究因素中主要對(duì)于所有非研究因素，必須在設(shè)計(jì)時(shí)考慮周全，并在方案中提出針對(duì)性的措施，以盡可能地控制其影響。采取分層隨機(jī)分組或進(jìn)行配比，使非處理因素在試驗(yàn)組與對(duì)照組基本均衡；訂出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，使進(jìn)入的研究對(duì)象既符合研究目的，又比較均一；確定統(tǒng)一的治療方案、觀察指標(biāo)與方法，并實(shí)施盲法，使兩組除研究因素外得到同樣的處理與觀察?？刂品翘幚硪蛩貙?duì)研究結(jié)果的影響13對(duì)于所有非研究因素，必須在設(shè)計(jì)時(shí)考慮周全，并在方案中提出針對(duì)（三）大量“軟”指標(biāo)患者作為觀察指標(biāo)的癥狀、言語和行為，難以客觀定量地加以檢測(cè)，如疼痛、麻木、頭暈、惡心和咳嗽；焦慮、激惹、妄想等癥狀與行為，故稱之“軟”指標(biāo)。盡量將這些“軟”指標(biāo)劃分為不同的等級(jí)，使之半定量化。將“軟”指標(biāo)等級(jí)化時(shí)應(yīng)考慮其可行性。如咳嗽，規(guī)定＜5聲/小時(shí)為輕聲；5-20聲/小時(shí)為中型，﹥20聲/小時(shí)為重型。這在臨床上恐難實(shí)施，故應(yīng)提出更切實(shí)可行的分型指標(biāo)。有些表面為客觀定性指標(biāo)，如異常、正常、有病、無病、陽性、陰性，也含有“軟”的成分，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)提出具體的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)影像學(xué)如超聲波、心電圖、X線片等結(jié)果，異常和正常的判定，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)有定量和半定量的界限。14（三）大量“軟”指標(biāo)患者作為觀察指標(biāo)的癥狀、言語和行為，難以(四)倫理道德要求高研究領(lǐng)域的選擇和研究成果的推廣，應(yīng)從患者群體最高利益出發(fā)。臨床科研設(shè)計(jì)中,應(yīng)處處關(guān)注醫(yī)學(xué)倫理道德15(四)倫理道德要求高研究領(lǐng)域的選擇和研究成果的推廣，應(yīng)從患應(yīng)從患者群體最高利益出發(fā)嚴(yán)格遵守有關(guān)臨驗(yàn)要求，全面考慮臨驗(yàn)初步結(jié)論。某種新療法或預(yù)防措施在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，若未經(jīng)小范圍人群試驗(yàn)，不能在人群中應(yīng)用，雖經(jīng)初步人群試驗(yàn)，但對(duì)其不良反應(yīng)尚未進(jìn)行深入考核，也不能在人群中推廣。

善于進(jìn)行新療法探索若某種疾病，尤其是致死性疾病，雖然原有療法有或可能有一定效果，但不探索、不試驗(yàn)效果更好的新療法，顯然不是真正的人道主義。16應(yīng)從患者群體最高利益出發(fā)嚴(yán)格遵守有關(guān)臨驗(yàn)要求，全面考慮臨驗(yàn)臨床科研設(shè)計(jì)中,

應(yīng)有“知情同意”；被研究的藥物或療法應(yīng)確實(shí)是未被驗(yàn)證過，而且試驗(yàn)期間一旦證明有效或無效，即應(yīng)中止試驗(yàn)；應(yīng)規(guī)定在試驗(yàn)過程中，患者病情有變化、不允許再繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)毫不猶豫地更改原計(jì)劃，搶救患者。不應(yīng)強(qiáng)迫病人去做其不愿做的事情處處關(guān)注醫(yī)學(xué)倫理道德17臨床科研設(shè)計(jì)中,應(yīng)有“知情同意”；處處關(guān)注醫(yī)學(xué)倫理道德17二、臨床科研設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想臨床科學(xué)研究需具三性：科學(xué)性、創(chuàng)新性和可行性。此三性中的核心是科學(xué)性?？茖W(xué)性在臨床科研及其設(shè)計(jì)中的具體反映，即為四性：代表性真實(shí)性可比性顯著性18二、臨床科研設(shè)計(jì)的指導(dǎo)思想臨床科學(xué)研究需具三性：科學(xué)性、創(chuàng)新(一)代表性（representativeness）代表性為科學(xué)性之基礎(chǔ)。研究對(duì)象人群的層次種類

設(shè)計(jì)中增強(qiáng)研究代表性的方法

19(一)代表性（representativeness）代表性為研究人群層次靶人群（targetpopulation）：研究目標(biāo)由其中產(chǎn)生且欲將研究結(jié)果外推至的人群。源人群（thestudybasepopulation）：研究樣本在其中抽樣且具明確范圍的人群。樣本（sample）人群：為選取研究對(duì)象而從源人群中抽取的樣本人群。研究對(duì)象（studysubjects）：指樣本人群中符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的合格對(duì)象。

研究人群層次20研究人群層次靶人群（targetpopulation）：研設(shè)計(jì)中增強(qiáng)研究代表性的方法為增強(qiáng)研究結(jié)果的代表性，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)特表注意如下幾點(diǎn)：結(jié)合可行性，盡可能采用代表性強(qiáng)的方法。如4層研究對(duì)象人群中，若下一層愈能代表上一層，則整個(gè)研究的代表性愈好。盡管研究對(duì)象和研究方法不同，但選擇的原則還是遵循代表性。研究目的千差萬別、研究條件、人員、環(huán)境、實(shí)施方案可能各不相同，但研究對(duì)象代表性的原則需遵循。在設(shè)計(jì)的質(zhì)量控制措施中、期中分析時(shí)、結(jié)果分析方案中都應(yīng)列入完善、評(píng)價(jià)、考察及補(bǔ)救代表性的方法。21設(shè)計(jì)中增強(qiáng)研究代表性的方法為增強(qiáng)研究結(jié)果的代表性，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)特(二)真實(shí)性(validity)真實(shí)性，指反映客觀事物的正確程度。真實(shí)性為科學(xué)性之核心。收集的材料不真實(shí)；觀察的數(shù)據(jù)不真實(shí)；使用的方法不當(dāng)，則產(chǎn)生的結(jié)果不真實(shí)，研究的科學(xué)性必然不強(qiáng)。欲確保研究的真實(shí)性，科研設(shè)計(jì)應(yīng)特別關(guān)注資料收集和研究方法。在設(shè)計(jì)中，應(yīng)采取一切措施防止和控制三大偏倚：選擇、信息和混雜偏倚。22(二)真實(shí)性(validity)真實(shí)性，指反映客觀事物的正(三)可比性(comparability)可比性為科學(xué)性之表現(xiàn)。兩事物間有比較才能鑒別，此為各研究基本方法。欲對(duì)兩事物進(jìn)行比較，其前提即兩者之間可比。研究對(duì)象各組之間、各組收集數(shù)據(jù)之間、同一觀察（效應(yīng)）指標(biāo)不同檢測(cè)方法所獲數(shù)據(jù)之間、同一研究方法所測(cè)數(shù)據(jù)之間、同一研究方法各觀察者之間、整個(gè)研究過程不同階段所獲數(shù)據(jù)之間以及多中心研究各中心所獲數(shù)據(jù)之間等等，均應(yīng)可比。可比性覆蓋研究各方面，貫穿于全過程。數(shù)據(jù)之間不可比，即可能引入某種偏倚。23(三)可比性(comparability)可比性為科學(xué)性之(四)顯著性(significance)顯著性為科學(xué)性之條件。未做統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的研究結(jié)論，無法體現(xiàn)研究之科學(xué)性。幾乎所有臨床科研的研究對(duì)象為取自總體的一個(gè)樣本。因此，均存在抽樣誤差，必須對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)抽樣誤差大小。顯著性檢驗(yàn)樣本量估計(jì)估計(jì)樣本量方法24(四)顯著性(significance)顯著性為科學(xué)性之條

亦稱假設(shè)檢驗(yàn)(hypothesistesting或testofhypothesis）先應(yīng)建立零假設(shè)(nullhypothesis)和備擇假設(shè)(alternativehypothesis)。

若p＞（取

=0.05或

=0.01），則按所取水準(zhǔn)不顯著，接受零假設(shè)，即研究樣本的研究對(duì)象和被研究因素之間的聯(lián)系可能是由抽樣誤差所致；若p≤α，則拒絕零假設(shè)，接受備擇假設(shè)，即研究樣本的研究對(duì)象和被研究因素之間的聯(lián)系很可能客觀存在。1、顯著性檢驗(yàn)25亦稱假設(shè)檢驗(yàn)(hypothesistesting或tes估計(jì)樣本量，應(yīng)先確定3類參數(shù)：：I型(第一類)錯(cuò)誤概率1-把握度被研究因素或研究結(jié)局的發(fā)生率2、樣本量估計(jì)26估計(jì)樣本量，應(yīng)先確定3類參數(shù)：2、樣本量估計(jì)26

即研究對(duì)象和被研究因素之間無客觀聯(lián)系，卻錯(cuò)判為存在客觀聯(lián)系，故又稱假陽性率。I型(第一類)錯(cuò)誤概率（）27即研究對(duì)象和被研究因素之間無客觀聯(lián)系，卻錯(cuò)判為存在客觀聯(lián)

又稱功效或效能。指發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象和被研究因素之間存在客觀聯(lián)系的概率。若將其定為0.90，按此估計(jì)的樣本量所進(jìn)行的研究，有90%的把握能發(fā)現(xiàn)兩者之間的聯(lián)系。把握度=1-β。β為Ⅱ型(第二類)錯(cuò)誤概率，即研究對(duì)象和被研究因素之間存在客觀聯(lián)系而研究卻判為無此聯(lián)系的概率，故又稱假陰性率。若把握度定為0.9，則β為0.1；將β定為0.2，把握度為0.8，所需的樣本量較少。把握度(power)（1-β）28又稱功效或效能。指發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象和被研究因素之間存在客觀聯(lián)系被研究因素或研究結(jié)局在兩組的發(fā)生率，需通過研究才能檢測(cè)。但在設(shè)計(jì)時(shí)，必須先進(jìn)行估計(jì)，才能計(jì)算樣本量。被研究因素或研究結(jié)局發(fā)生率的名稱，因研究類型而異。臨床試驗(yàn)常為治療措施的治愈率或有效率。通常兩組間研究因素或結(jié)局發(fā)生率的差值愈大，所需的樣本量愈??；差值愈小，樣本量愈大。被研究因素或研究結(jié)局的發(fā)生率29被研究因素或研究結(jié)局在兩組的發(fā)生率，需通過研究才能檢測(cè)。但在3．估計(jì)樣本量的方法樣本量估計(jì)的方法有三種：查表法、公式法與累積法。查表法與公式法，按上述設(shè)定的3類參數(shù)，查找各類研究樣本含量的表格或代入相應(yīng)的公式，求得所需樣本量。累積法，是在研究因素或研究結(jié)局發(fā)生率確無法估算時(shí)，可按經(jīng)驗(yàn)先收集一定數(shù)量的樣本開始研究，中期檢查時(shí)視結(jié)果再擴(kuò)大數(shù)量。按經(jīng)驗(yàn)，樣本量先以100開始，即臨床試驗(yàn)的兩組總計(jì)100例；診斷試驗(yàn)病例組與對(duì)照組共100例；病例對(duì)照研究則病例組與對(duì)照組各100名。隊(duì)列研究，而應(yīng)該根據(jù)研究目的與具體的情況來推測(cè)一個(gè)合理的數(shù)目。(四)顯著性(significance)303．估計(jì)樣本量的方法樣本量估計(jì)的方法有三種：查表法、公式法與臨床科研的

主要研究?jī)?nèi)容第三節(jié)一、對(duì)象選擇二、研究因素的確定三、觀察指標(biāo)及其選擇四、主要偏倚及控制31臨床科研的

主要研究?jī)?nèi)容第三節(jié)一、對(duì)象選擇31一、對(duì)象選擇研究對(duì)象的選擇，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意代表性、選擇標(biāo)準(zhǔn)、依從性和醫(yī)德以及樣本量等，在此，主要論述研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)。選擇標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)采用國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；若無，應(yīng)選擇最近全國(guó)性學(xué)術(shù)會(huì)議確定的標(biāo)準(zhǔn)。若無此權(quán)威性標(biāo)準(zhǔn)，則需查閱有關(guān)文獻(xiàn)，并請(qǐng)有關(guān)專家集體討論，再征求權(quán)威人士的意見，如此反復(fù)多次后，制定一套試用標(biāo)準(zhǔn)，再經(jīng)預(yù)試驗(yàn)考核修改并評(píng)價(jià)其效度和信度。否則，標(biāo)準(zhǔn)不合適，可產(chǎn)生選擇偏倚與錯(cuò)誤分類偏倚。32一、對(duì)象選擇研究對(duì)象的選擇，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意代表性、選擇標(biāo)準(zhǔn)、依各類臨床研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)診斷試驗(yàn)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究33各類臨床研究對(duì)象的選擇標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)33研究對(duì)象的選擇，應(yīng)有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)是針對(duì)被研究疾病而言，但并非所有符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均能作為研究對(duì)象，還應(yīng)根據(jù)研究目的與患者能否接受治療等制定納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。制定納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)需注意兩點(diǎn)：（1）標(biāo)準(zhǔn)敘述詳細(xì)且確切（2）少見病或因入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格而病人來源極端困難者，應(yīng)權(quán)衡利弊，制定合適的標(biāo)準(zhǔn)，以保證研究的科學(xué)性，又有可行性。1．臨床試驗(yàn)34研究對(duì)象的選擇，應(yīng)有確切具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)選擇高度懷疑患被研究疾病、需使用待評(píng)價(jià)診斷方法進(jìn)行診斷的患者作為研究對(duì)象。選擇時(shí)還應(yīng)注意代表性，應(yīng)包括各種臨床類型(輕、中、重型)的患者。⑴不應(yīng)將健康個(gè)體納入研究而作為對(duì)照組研究對(duì)象。⑵診斷試驗(yàn)研究對(duì)象的分配，是非隨機(jī)的。研究對(duì)象中經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)判為患病或陽性者屬病例組，陰性為對(duì)照組。和其他臨床研究不同，其在研究實(shí)施之初，接收研究對(duì)象時(shí)，不知其為病例或?qū)φ铡?．診斷試驗(yàn)35應(yīng)選擇高度懷疑患被研究疾病、需使用待評(píng)價(jià)診斷方法進(jìn)行診斷的患選擇研究對(duì)象，除有明確的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①是否有暴露的可能性，如研究避孕環(huán)與宮外孕的關(guān)系時(shí)，不應(yīng)選擇子宮已切除的人作為研究對(duì)象。②選擇新發(fā)生的病例作為病例組成員，以減少回憶偏倚與選擇偏倚。3．病例對(duì)照研究36選擇研究對(duì)象，除有明確的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：3．病例對(duì)照研究36選擇的研究對(duì)象，除按研究目的所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：①便于隨訪且不易失訪；②屬于所研究疾病或事件高發(fā)的人群，因?yàn)榇祟惾巳阂子谶_(dá)到所需例數(shù)，用較短的時(shí)間、較少的人力物力即能奏效；③有比較完整的醫(yī)療衛(wèi)生記錄，便于查詢；④進(jìn)入研究時(shí)，研究對(duì)象無所研究的疾病或事件。4．隊(duì)列研究37選擇的研究對(duì)象，除按研究目的所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)外，應(yīng)注意：4．隊(duì)列二、研究因素的確定原則：衡量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確具體，研究因素與研究對(duì)象接觸、暴露的方式及其劑量等等應(yīng)制訂細(xì)致、全面、可行的規(guī)定。臨床研究類型不同，其研究因素性質(zhì)亦各異。臨床試驗(yàn)的研究因素是藥物、手術(shù)及其他治療措施；診斷試驗(yàn)的研究因素為診斷方法；病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究的研究因素通常為各類致病因素或預(yù)后因素或治療的影響因素38二、研究因素的確定原則：衡量的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)明確具體，研究因素與研究設(shè)計(jì)應(yīng)詳細(xì)寫明藥物或其他治療措施的具體特征：藥物的拉丁名，生產(chǎn)藥物的廠家、批號(hào)、年份；若使用安慰劑，應(yīng)注明制備方法、材料與劑量、外觀；藥物使用的方法：包括劑量、給入途徑，每日用藥次數(shù)，間隔時(shí)間與療程。藥物的劑量、手術(shù)的方案應(yīng)根據(jù)研究的目的確定。1．臨床試驗(yàn)39設(shè)計(jì)應(yīng)詳細(xì)寫明藥物或其他治療措施的具體特征：1．臨床試驗(yàn)39被研究因素即為診斷方法。設(shè)計(jì)時(shí)必須列出：該方法收集標(biāo)本的要求儀器的型號(hào)與性能具體操作步驟判斷陰性、陽性的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)注意事項(xiàng)等等。2．診斷試驗(yàn)40被研究因素即為診斷方法。2．診斷試驗(yàn)40以研究病因?yàn)槔?1)應(yīng)包含所研究疾病主要的可疑病因。(2)應(yīng)明確危險(xiǎn)因素暴露量的標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)定方法。(3)研究慢性病時(shí)，對(duì)研究因素暴露情況調(diào)查的時(shí)間范圍。

3．病例對(duì)照研究41以研究病因?yàn)槔?．病例對(duì)照研究414．隊(duì)列研究研究因素為暴露因素，通常是致病因素或防治措施和預(yù)后因素。應(yīng)對(duì)研究因素的性質(zhì)、強(qiáng)度、測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)和方法以及與研究對(duì)象的接觸方式等作詳細(xì)描述。對(duì)可能存在的混雜因素及其有關(guān)情況也需考慮。424．隊(duì)列研究研究因素為暴露因素，通常是致病因素或防治措施和預(yù)三、觀察指標(biāo)及其選擇選擇的主要原則：應(yīng)把握其真實(shí)性和可靠性,也即效度和信度。真實(shí)性指標(biāo)中，應(yīng)重視靈敏度和特異度。靈敏度高，假陰性（漏診）率低，易檢出研究結(jié)局，和研究的關(guān)聯(lián)性亦強(qiáng)；特異度高，假陽性（誤診）率低，易排除非研究結(jié)局，增加觀察指標(biāo)判斷研究結(jié)果的特異性?？煽啃裕诖酥缚芍貜?fù)性。本節(jié)主要討論兩點(diǎn)：1、臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)選擇的注意點(diǎn)2、診斷試驗(yàn)的截?cái)帱c(diǎn)43三、觀察指標(biāo)及其選擇選擇的主要原則：應(yīng)把握其真實(shí)性和可靠性,1．臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)選擇的注意點(diǎn)首先，作為研究的觀察指標(biāo)，應(yīng)真實(shí)性高與可靠性強(qiáng)。因此，應(yīng)使用國(guó)際或全國(guó)性會(huì)議制定的指標(biāo)，或權(quán)威性文獻(xiàn)提出的指標(biāo)。其次，在制定觀察指標(biāo)時(shí)，注意先進(jìn)性、科學(xué)性的同時(shí)，還應(yīng)重視可行性。再次，臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)不應(yīng)局限于生物學(xué)標(biāo)志，尚應(yīng)包括心理學(xué)、行為學(xué)和社會(huì)學(xué)標(biāo)志；預(yù)后還需納入生活能力和生存質(zhì)量的項(xiàng)目。441．臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)選擇的注意點(diǎn)首先，作為研究的觀察指標(biāo)，應(yīng)2．診斷試驗(yàn)的截?cái)帱c(diǎn)(cut-offpoint)診斷試驗(yàn)的重要指標(biāo)，初學(xué)者常不易確切理解。截?cái)帱c(diǎn)指所評(píng)價(jià)的診斷方法檢測(cè)研究對(duì)象結(jié)果的分界線數(shù)值，故又稱界值。以此值為界，將所評(píng)價(jià)診斷方法檢測(cè)結(jié)果劃分為陽性與陰性。將普通正常人群中某指標(biāo)的正常值作為截?cái)帱c(diǎn)，這顯然有誤。452．診斷試驗(yàn)的截?cái)帱c(diǎn)(cut-offpoint)診斷試驗(yàn)的四、主要偏倚及控制偏倚（bias）指研究者取得的結(jié)果與真實(shí)的客觀結(jié)果之間的誤差，又稱系統(tǒng)誤差。偏倚是由于研究對(duì)象的選擇、資料的收集、觀察指標(biāo)與觀察方式等標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)或方法不對(duì)所致。臨床科研中常見的偏倚有三類：選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚在此主要討論設(shè)計(jì)中的問題。46四、主要偏倚及控制偏倚（bias）指研究者取得的結(jié)果與真實(shí)的1.選擇偏倚（selectionbias）

由于選擇的研究對(duì)象不能代表靶人群所致。此在臨床各類研究中均常見，以病例對(duì)照研究為最，如入院率偏倚、超診偏倚，且不易避免。為減少選擇偏倚，增加代表性，臨床試驗(yàn)與隊(duì)列研究在立題與確定研究目標(biāo)時(shí)，應(yīng)將靶人群盡量縮小范圍，使選擇研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)與之相適應(yīng)。

471.選擇偏倚（selectionbias）由于選2．信息偏倚（informationbias）指收集資料和測(cè)量指標(biāo)的數(shù)據(jù)與信息不準(zhǔn)確。其原因很多，如研究對(duì)象與研究者各自的傾向性，所確定的研究因素的標(biāo)準(zhǔn)不合理、不統(tǒng)一，收集與觀察的方法不恰當(dāng)、不一致，檢測(cè)的儀器性能不佳、型號(hào)不同、標(biāo)準(zhǔn)不一等等。病例對(duì)照研究，最重要、最不易避免的信息偏倚為回憶偏倚；隊(duì)列研究中為失訪偏倚；臨床試驗(yàn)中則主要為傾向性偏倚、測(cè)量偏倚和無應(yīng)答偏倚。482．信息偏倚（informationbias）指收集資料和3．混雜偏倚（confoundingbias）指由混雜因素引起的偏倚?；祀s因素（confoundingfactors）指既與研究因素有關(guān)、又與所研究的疾病(或事件)有關(guān)、且在試驗(yàn)和對(duì)照兩組之間分布不均的第三變量。很多非研究因素均可成為混雜因素，如性別、年齡、民族、職業(yè)、疾病臨床類型、伴隨疾病等等。493．混雜偏倚（confoundingbias）指由混雜因素第四節(jié)設(shè)置對(duì)照一、設(shè)置對(duì)照的意義二、設(shè)立對(duì)照的方式50第四節(jié)設(shè)置對(duì)照一、設(shè)置對(duì)照的意義50

兩事物之間有比較才能鑒別，“比較”為各種科學(xué)研究的基本方法。欲比較，必須設(shè)置對(duì)照，且應(yīng)有可比性的對(duì)照。

尤其藥物療效的評(píng)價(jià)，不設(shè)對(duì)照組，難以估計(jì)該藥是否確實(shí)有效；另外安慰劑和心理作用也不可低估。一、設(shè)置對(duì)照的意義51兩事物之間有比較才能鑒別，“比較”為各種科學(xué)研究的基本方法二、設(shè)立對(duì)照組的方式

(一)實(shí)驗(yàn)性研究（二）非實(shí)驗(yàn)性對(duì)照

52二、設(shè)立對(duì)照組的方式(一)實(shí)驗(yàn)性研究52(一)實(shí)驗(yàn)性研究

1.隨機(jī)對(duì)照（randomizedcontrol）2.自身對(duì)照（selfcontrol）交叉對(duì)照（cross-overcontrol）3.非隨機(jī)對(duì)照（nonrandomcontrol）4.歷史對(duì)照（historicalcontrol）

53(一)實(shí)驗(yàn)性研究531．隨機(jī)對(duì)照（randomizedcontrol）

指將研究對(duì)象按不同的隨機(jī)分配方法分成試驗(yàn)組與對(duì)照組，試驗(yàn)組給予新的治療措施，對(duì)照組給予原有的治療措施或標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑等。541．隨機(jī)對(duì)照（randomizedcontrol）自身對(duì)照與交叉對(duì)照均為隨機(jī)對(duì)照的特殊方式。自身對(duì)照可在口腔、眼、皮膚等科室進(jìn)行。隨機(jī)自身對(duì)照，僅針對(duì)可引起機(jī)體產(chǎn)生兩個(gè)以上且較對(duì)稱部位病變的疾病。自身對(duì)照（selfcontrol）55自身對(duì)照與交叉對(duì)照均為隨機(jī)對(duì)照的特殊方式。自身對(duì)照（self交叉對(duì)照適用于一些慢性經(jīng)過、病情短期變化不大的疾病，如高血壓、冠心病和支氣管哮喘等非根治性治療。研究仍將研究對(duì)象隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，但整個(gè)研究分成兩個(gè)階段。第一階段為試驗(yàn)組的病例在第二階段應(yīng)作為對(duì)照組；第一階段為對(duì)照組的病例則相反。同一個(gè)患者既可作試驗(yàn)組成員又可作對(duì)照，節(jié)省了樣本數(shù)，又使兩組均衡性、可比性更好。56交叉對(duì)照適用于一些慢性經(jīng)過、病情短期變化不大的疾病，如高血壓3.非隨機(jī)對(duì)照（nonrandomcontrol）指研究對(duì)象未能隨機(jī)分配的對(duì)照（組）。常見方式有兩種：按醫(yī)生或患者的意愿分配：將愿意接受新療法的患者列入試驗(yàn)組，不愿的列入對(duì)照組；或者將病情適合于新療法的列入試驗(yàn)組，其余的為對(duì)照組；為方便計(jì)，研究者臨時(shí)指定或患者隨便進(jìn)入任一組。此類研究偏倚較大。573.非隨機(jī)對(duì)照（nonrandomcontrol）指研究對(duì)4．歷史對(duì)照（historicalcontrol）在臨床試驗(yàn)中僅設(shè)試驗(yàn)組，而將以往治療的一組同種疾病患者作為對(duì)照組進(jìn)行比較。歷史對(duì)照比較方便，可以縮小研究樣本，節(jié)省人力物力，但偏倚往往大，弊病多，大多不可取。584．歷史對(duì)照（historicalcontrol）在臨床試(二)非實(shí)驗(yàn)性研究

其研究對(duì)象不能隨機(jī)分配，故設(shè)置對(duì)照的方式和實(shí)驗(yàn)性研究有別。1.診斷試驗(yàn)2.病例對(duì)照研究3.隊(duì)列研究59(二)非實(shí)驗(yàn)性研究其研究對(duì)象不能隨機(jī)分配，故設(shè)置1.診斷試驗(yàn)屬于觀察性研究研究對(duì)象以金標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果分組金標(biāo)準(zhǔn)確診為患被研究疾病的列入病例組，未患該病的列入對(duì)照組。601.診斷試驗(yàn)屬于觀察性研究602．病例對(duì)照研究對(duì)照組不能被隨機(jī)分配；對(duì)照組可包括未發(fā)生研究疾病或事件的其他各種病或事件的患者(而且包括的病種愈多愈好，可防止選擇偏倚)，也可包括未發(fā)生任何病或事件的健康人。對(duì)照的選擇,應(yīng)遵循兩條原則：能代表產(chǎn)生病例的總體；應(yīng)與病例組可比。612．病例對(duì)照研究對(duì)照組不能被隨機(jī)分配；613．隊(duì)列研究（1）內(nèi)對(duì)照：暴露組與對(duì)照組均在同一研究人群中。如對(duì)冠脈搭橋術(shù)能否降低病死率的一項(xiàng)研究，將研究地區(qū)經(jīng)冠脈造影確診的全部患者作為研究對(duì)象，進(jìn)行過搭橋術(shù)的為暴露組，余為對(duì)照組。（2）平行對(duì)照：是外對(duì)照的一種，暴露組與對(duì)照組不在同一研究人群。因?yàn)槟承┣闆r下，如對(duì)職業(yè)病的研究，研究人群中的非暴露者不適合作為對(duì)照。（3）一般人群對(duì)照：是另一種外對(duì)照。(二)非實(shí)驗(yàn)性研究623．隊(duì)列研究（1）內(nèi)對(duì)照：暴露組與對(duì)照組均在同一研究人群中。第五節(jié)隨機(jī)化和組間均衡為保證兩組均衡可比，最佳方法是在實(shí)驗(yàn)性研究時(shí)將研究對(duì)象作隨機(jī)化分配，在觀察性研究時(shí)使用配比法。當(dāng)無法或無條件進(jìn)行隨機(jī)研究時(shí)，應(yīng)盡力控制非隨機(jī)所致的偏倚，提高科學(xué)性。本節(jié)討論：隨機(jī)化的意義隨機(jī)化方法隨機(jī)化分配隱藏非隨機(jī)研究的組間均衡63第五節(jié)隨機(jī)化和組間均衡為保證兩組均衡可比，最佳方法是在實(shí)作用有四：①使兩組可比；②控制研究人員和醫(yī)生與研究對(duì)象的傾向性；③符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求：許多統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法均建立在隨機(jī)化基礎(chǔ)上；④可評(píng)估研究的隨機(jī)誤差之大小。概念：指研究對(duì)象有均等的機(jī)會(huì)被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M。兩層含義：一為隨機(jī)化抽樣；二為隨機(jī)化分配，將研究對(duì)象隨機(jī)化分配至各組，以保證組間均衡可比。一、隨機(jī)化的意義64作用有四：①使兩組可比；②控制研究人員和醫(yī)生與研究對(duì)象的傾向二、隨機(jī)化的方法(一)簡(jiǎn)單隨機(jī)(simplerandomization)(二)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣（systematicrandomsampling）(三)分層隨機(jī)（stratifiedrandomization）(四)區(qū)組隨機(jī)（blockedrandomization）(五)整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsampling）(六)多級(jí)隨機(jī)抽樣（multistagerandom

sampling）

65二、隨機(jī)化的方法(一)簡(jiǎn)單隨機(jī)(simplerandomi(一)簡(jiǎn)單隨機(jī)

(simplerandomization)又稱單純隨機(jī)法:抽簽或拋硬幣或擲骰子;按隨機(jī)數(shù)字表數(shù)字進(jìn)行分配;按有關(guān)軟件經(jīng)隨機(jī)數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)。66(一)簡(jiǎn)單隨機(jī)

(simplerandomization)(二)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣

（systematicrandomsampling）將源人群按某種與調(diào)查指標(biāo)無關(guān)的特征（如門牌號(hào)、出生日期、住院號(hào)）順序給各個(gè)體編號(hào)，再隨機(jī)地抽取一編號(hào)（“抽樣起點(diǎn)”）作為第一調(diào)查個(gè)體，此后則機(jī)械地每間隔某數(shù)量抽取個(gè)體。

67(二)系統(tǒng)隨機(jī)抽樣

（systematicrandoms選出研究對(duì)象的2～3個(gè)對(duì)治療效果（或研究因素）影響較大的特征，如性別、年齡、臨床類型等，然后按特征，將樣本分成若干層，再在各層內(nèi)單純隨機(jī)分配。(三)分層隨機(jī)（stratifiedrandomization）68選出研究對(duì)象的2～3個(gè)對(duì)治療效果（或研究因素）影響較大的特征將研究對(duì)象分成例數(shù)(4或6例)相等的區(qū)組，后在區(qū)組內(nèi)按單純隨機(jī)法分配至兩組。此法使兩組的例數(shù)在區(qū)組內(nèi)或區(qū)組間均相等。(四)區(qū)組隨機(jī)（blockedrandomization）69將研究對(duì)象分成例數(shù)(4或6例)相等的區(qū)組，后在區(qū)組內(nèi)按單純隨在源人群中，隨機(jī)抽取人群數(shù)量較少但仍具明確范圍的一個(gè)或多個(gè)群體作為樣本。樣本內(nèi)所有成員，凡符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的均作為研究對(duì)象。(五)整群隨機(jī)抽樣（clusterrandomsampling）70在源人群中，隨機(jī)抽取人群數(shù)量較少但仍具明確范圍的一個(gè)或多個(gè)群從源人群中，先抽范圍大的單元，后從中抽次級(jí)單元，再在后者中用簡(jiǎn)單隨機(jī)方法抽取所需數(shù)量的樣本成員。按容量比例概率抽樣法（probabilityproportionaltosize，PPS），是經(jīng)典的多級(jí)隨機(jī)抽樣。(六)多級(jí)隨機(jī)抽樣（multistagerandom

sampling）71(六)多級(jí)隨機(jī)抽樣71指參與研究的所有人員，包括研究人員和醫(yī)生與研究對(duì)象等均不知道隨機(jī)化分配的順序。隨機(jī)化分配隱藏常用的方法，為編號(hào)的、不透光的密封信封或藥品容器。有條件的，也可用中心隨機(jī)化系統(tǒng)。隨機(jī)化分配隱藏和盲法(見下)的作用有區(qū)別。前者主要控制一種選擇偏倚，即傾向性偏倚；后者除此之外，尚能控制信息偏倚。三、隨機(jī)化分配隱藏（concealment）72指參與研究的所有人員，包括研究人員和醫(yī)生與研究對(duì)象等均不知道四．非隨機(jī)研究的組間均衡現(xiàn)在臨床科研中，非隨機(jī)研究尚占一定比例。概括之，可分兩類研究：第一類為觀察性研究，研究對(duì)象不能進(jìn)行隨機(jī)分配；第二類為無法進(jìn)行隨機(jī)化的研究為增加非隨機(jī)研究結(jié)果的可靠性和科學(xué)性，應(yīng)盡量保持研究各組之間的均衡性和可比性。其措施主要為：

1．配比法（matching）

2．控制組間的混雜73四．非隨機(jī)研究的組間均衡現(xiàn)在臨床科研中，非隨機(jī)研究尚占一定1．配比法（matching）這是觀察性研究保證兩組間均衡的重要手段。病例對(duì)照研究，可按病例的某些主要特征選擇相應(yīng)的對(duì)照配比；隊(duì)列研究則按暴露組成員的特征選擇對(duì)照。741．配比法（matching）