抗菌藥研究的新進(jìn)展課件

抗菌藥研究的新進(jìn)展

九十年代各國首次應(yīng)用的抗細(xì)菌抗生素共24種，其中有頭孢菌素14種，碳青霉烯2種，青霉烯1種，β一內(nèi)酰胺酶抑制劑與其制劑1種，氨基糖苷、大環(huán)內(nèi)酯與安莎類抗生索各2種。新上市的合成抗菌藥共10種，包括喹諾酮類化合物9種和二氫葉酸還原酶抑制劑1種。還有一批頗具特色的新抗菌藥正在研究開發(fā)中。一、頭孢菌素20世紀(jì)90年代以前,頭孢菌素已由第一代發(fā)展到第三代,抗菌譜陸續(xù)擴(kuò)展,對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性明顯增強(qiáng),各國使用的主要品種已有40余種。90年代上市的新頭孢菌素共14種,按其性能,屬于第三、四代的品種有11種,包括注射劑5種與口服劑6種。屬于第二代的1種,第一代的2種,均為口服藥。表1所列前5種為注射用頭孢菌素,頭孢地秦性能屬第三代,能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞與粒細(xì)胞吞噬功能,有協(xié)同殺菌作用為其特征。頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢唑蘭與頭孢瑟利4種為第四代頭孢菌素,對染色體介導(dǎo)的和部分質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而對革蘭氏陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性。與以往的第三代品種相比,增強(qiáng)了抗革蘭氏陽性菌活性,特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強(qiáng)的活性,頭孢匹羅和頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強(qiáng)作用,頭孢瑟利還有較強(qiáng)的抗MRSA活性?？诜贩N中的前6種為第三代頭孢菌素。頭孢地尼抗革蘭氏陽性菌活性優(yōu)于頭孢克洛,對腸球菌亦有中等程度的抗菌作用。頭孢布烯對化膿性鏈球菌、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌活性不如頭孢克洛,兩者抗革蘭氏陰性菌活性均與頭孢克肟相似。口服吸收率高于頭孢克洛,但受進(jìn)食影響。頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢托侖酯與頭孢卡品酯為酯型前藥,口服后在體內(nèi)迅速水解成原藥,Tmax為2～3h,T1/2依次為1.8、2.7、1.17與1.12h,餐后吸收優(yōu)于空腹口服。頭孢替安酯性能屬第二代,在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢替安而發(fā)揮作用。頭孢丙烯屬第一代,結(jié)構(gòu)與頭孢羥氨芐相似,其3位不連甲基而代之以丙烯基,改進(jìn)了抗革蘭氏陽性菌活性,口服吸收優(yōu)于頭孢克洛,且不受進(jìn)食影響。氯碳頭孢是用碳取代頭孢克洛主核中的硫原子,為第一個(gè)臨床應(yīng)用的碳頭孢烯,性能屬第一代,抗菌譜與抗菌活性與頭孢克洛基本相同,但抗嗜血桿菌與消化鏈球菌屬的活性優(yōu)于頭孢克洛,血藥濃度與尿中排泄率亦高于頭孢克洛。主要研究動(dòng)向1、提高抗革蘭氏陽性菌、銅綠假單胞菌與厭氧菌活性,尋找新一代頭孢菌素:1）、對革蘭氏陽性與陰性菌都有良好活性的新頭孢菌素有:cefolidin(E-1040)抗銅綠假單胞菌活性比頭孢他啶強(qiáng)4倍,對其他革蘭氏陽性與陰性菌活性與頭孢他啶相似。還有若干在3位上帶有季銨鹽部分結(jié)構(gòu)的頭孢菌素如ceflurenam(E-1077),CP-6679,DQ-2556,FK-041,FK-518,Ro25-6833,YM-0221,YM-40220等;2）、抗革蘭氏陽性菌包括對耐甲氧西林金葡球菌(MethicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA)與腸球菌的活性有所增強(qiáng)的有MC-2306、MC-2331、RWJ-54428(MC-02479)、OPC-20000、TOC-39等;3）、抗銅綠假單胞菌活性有所增強(qiáng)的有BRL-41897A、GR-69153與AM-1732、MT-0703-S等10余種在側(cè)鏈上帶有兒茶酚和羥基吡啶酮結(jié)構(gòu)的化合物可經(jīng)由鐵傳導(dǎo)體系介導(dǎo),通過銅綠假單胞菌外膜,對鮑林蛋白變異的耐亞胺培南銅綠假單胞菌也有作用。2、大力發(fā)展口服頭孢菌素:E-1101、LB-10827、S-1090和前藥型的HR-916、KY-020、SC-004、SPD-135、Ro41-3399等不僅口服吸收好,半衰期也有延長。3、探索具有雙重作用的頭孢菌素：連接頭孢菌素與作用機(jī)制不同的喹諾酮類抗菌藥，以期擴(kuò)展抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性和改善藥代動(dòng)力學(xué)性能，報(bào)告的化臺(tái)物有10余種。二、碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類β-內(nèi)酰胺,抗菌活性強(qiáng),對革蘭氏陰性菌的作用點(diǎn)為PBP2與3,對革蘭氏陽性菌為PBP1與2,對銅綠假單胞菌外膜的透過性大,最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)非常接近,對革蘭氏陰性菌有一定抗生素后效應(yīng)(PAE),與第三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性,對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用的亞胺培南(imipenem)是臨床評價(jià)最高的品種之一,但在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶(DHP-1)降解,需與該酶的抑制劑西司他丁(cilastatin)合用,半衰期也較短。20世紀(jì)90年代上市的新碳青霉烯有2種,完成臨床評價(jià)待批上市的1種。這類抗生素現(xiàn)存問題主要有:(1)有的品種對腎脫氫肽酶I(DHP-1)不穩(wěn)定,如亞胺培南需與酶抑制劑合用;(2)有的品種有中樞神經(jīng)毒性,用亞胺培南治療小兒腦膜炎21例,有7例發(fā)生痙攣(33%),美羅培南、頭孢他啶僅為3%。發(fā)生機(jī)制是部分結(jié)構(gòu)與GABA相似;(3)排泄速度快,半衰期短,都在1h以內(nèi),重癥需1日給藥3或4次,不方便;(4)可被碳青霉烯酶(屬B型β內(nèi)酰胺酶)分解,近年報(bào)道銅綠假單胞菌、沙雷氏菌、脆弱擬桿菌等產(chǎn)生的金屬內(nèi)酰胺酶亦可形成耐藥性。研究方向(1)增強(qiáng)抗銅綠假單胞菌活性:(2)增強(qiáng)抗MRSA活性:(3)改善體內(nèi)動(dòng)態(tài),延長半衰期:(4)發(fā)展口服品種:(5)探索具有雙重作用的碳青霍烯：如Ro—25—0993等。三、青霉烯類抗生素1975年Woodward等基于青霉素與頭孢菌素融合的概念,向青霉素骨架中引入雙鍵,增大β-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性,以提高抗菌活性的設(shè)想,設(shè)計(jì)了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反應(yīng)性高,極不穩(wěn)定,與預(yù)期相反,未顯示出良好活性。1976年發(fā)現(xiàn)碳青霉烯硫霉素之后,受其構(gòu)效關(guān)系研究的啟迪,以反式羥乙基代替6-酰氨基,既保持了青霉烯酰胺環(huán)的反應(yīng)性,又改善了穩(wěn)定性,從而建立了青霉烯類抗生素的基礎(chǔ)。青霉烯與碳青霉烯相似,抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)。對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌、檸檬酸桿菌、腸球菌與厭氧菌等也有良好作用,但可被嗜麥芽黃單胞菌的金屬頭孢菌素酶L1分解。青霉烯對β-內(nèi)酰胺酶有抑制作用?；瘜W(xué)性質(zhì)不如碳青霉烯穩(wěn)定,且在體內(nèi)易代謝產(chǎn)生低分子硫化物,有惡臭。經(jīng)過長時(shí)間探索,1997年始有fropenem上市,完成臨床評價(jià)的還有兩種,見表3。當(dāng)前研究主要?jiǎng)酉蚴?(1)繼續(xù)探索穩(wěn)定的化合物:利替培南酯(ritipe-nemacexil,FC/TA-891)已完成臨床評價(jià),抗菌活性與fropenem相似,抗需氧性與厭氧性革蘭氏陽性菌(包括腸球菌)與陰性菌活性強(qiáng),對銅綠假單胞菌亦無效。對青霉素酶、頭孢菌素酶、羥亞胺頭孢菌素酶(CXaseI)穩(wěn)定,可被CXaseII分解。(2)探索注射用青霉烯:

硫培南(sulopenem,CP-70429)對金葡球菌、表葡球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌等的活性優(yōu)于亞胺培南,對厭氧菌亦有較強(qiáng)作用。(3)探索具有雙重作用的青霉烯：

R-25-0447是青霉烯與氟羅沙里相連的化合物，對MRSA、大腸桿菌、陰溝腸桿窩、綠膿桿菌、脆弱類桿菌等有較強(qiáng)的抗菌活性。四、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與其制劑

克拉維酸舒巴坦九十年代上市：他唑巴坦五、β-內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑

最近發(fā)現(xiàn)β內(nèi)酰胺增強(qiáng)劑。Microcide科學(xué)家報(bào)道的ＭＣ270252、ＭＣ220616與β-內(nèi)酰胺并用可使ＭＲＳＡ的ＭＩＣ下降500倍,見表4,但對任何非β內(nèi)酰胺類抗菌藥均無增效作用。六、具有其他藥理活性的β-內(nèi)酰胺近年發(fā)現(xiàn):若干氧青霉烷類化合物如抗生素Ｇ-0069、芐基棒絲氨酸等具有強(qiáng)力抗癌作用;單環(huán)內(nèi)酰胺ＹＭ-14673等具有促甲狀腺素釋放激素作用。故亦可望在β內(nèi)酰胺化合物中,探索出抗菌以外的新用途。七、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素八十年代：阿齊霉素、羅紅霉素九十年代：克拉霉素、地紅霉素抗菌活性均與紅霉素基本相同，但對酸穩(wěn)定，改善了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，增強(qiáng)了療效。研究動(dòng)向是改善耐藥性。值得注意的品種：1、酮內(nèi)酯(Ketolides)：酮內(nèi)酯類3位為酮基的新十四元大環(huán)內(nèi)酯,對過去的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌有較好的作用,且擴(kuò)大了抗菌譜,如ＨＭＲ3004、ＨＭＲ3647和ＡＢＴ-773等,這類化合物尤其對呼吸道致病菌有效。其抗菌譜包括革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、非典型菌(軍團(tuán)菌、支原體、衣原體)等,其中ＡＢＴ-773對外排型的和質(zhì)粒介導(dǎo)型的大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌亦有高度抗菌活性,ＨＭＲ3647作為酮內(nèi)酯類抗生素中開發(fā)成功的第一種藥物即將上市,其英文名稱為Telithromycin.2、酰內(nèi)酯（acylides）：

3位脫去糖后羥基被?；拇蟓h(huán)內(nèi)酯,ＴＥＡ-0769抗金葡菌活性比克拉霉素強(qiáng)2倍,抗糞球菌比克拉霉素強(qiáng)16倍,體內(nèi)動(dòng)態(tài)也優(yōu)于克拉霉素。ＦＭＡ-199與ＦＭＡ-481對紅霉素耐藥的肺炎鏈球菌具有優(yōu)異的抗菌活性,與ＨＭＲ-3647相似。3、氮內(nèi)酯(azilides)

Ｌ-701103與阿齊霉素結(jié)構(gòu)相似,對酸比阿齊霉素穩(wěn)定,抗克雷伯氏肺炎桿菌菌作用亦有增強(qiáng);4、氨基甲酸酯類：

14與15元大環(huán)內(nèi)酯4′氨基甲酸酯對呼吸道革蘭氏陽性菌與革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的活性,包括大環(huán)內(nèi)酯耐藥性肺炎球菌。ＣＰ-544372對各種革蘭氏陽性耐藥菌體外活性與ＨＭＲ-3647相同,動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于ＨＭＲ-3647,血藥濃度高,半衰期長(6.5ｈ),一天給藥1次,可維持與酮內(nèi)酯相同的血藥濃度。5、脫水內(nèi)酯類在Ｃ2-Ｃ3間引入雙鍵的Ａ-179461活性低于RＵ004,但Ａ-185685和Ａ-197800活性高于ＲＵ004,且對ＭＬＳ-Ｃ型耐藥菌有效。八、四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素應(yīng)用廣泛,存在的主要問題是耐藥性?？朔退幮缘难芯块L期未見進(jìn)展，進(jìn)入90年代之后,出現(xiàn)2個(gè)值得注意的新苗頭:1、放線菌Dactylosporangium

產(chǎn)生的大器環(huán)素(dactycyclin)在6位上連有糖,抗菌譜、抗菌活性與四環(huán)素相似,但對大部分四環(huán)素耐藥菌有效。2、甘氨四環(huán)素(glycylcyclin)是向四環(huán)素類的9位導(dǎo)人二甲基甘氨?；被囊幌盗谢衔?

如二甲基甘氨酰氨基去甲去氧四環(huán)素(ＤＭＧ-ＤＭＤＯＣ)與二甲基甘氨酰氨基米諾環(huán)素(ＤＭＧ-ＭＩＮＯ)可以完全解除使四環(huán)素耐藥的3種基因的作用,與四環(huán)素?zé)o交叉耐藥性,對耐甲氧西林金葡菌(ＭＲＳＡ)亦有效。九、其他抗生素1、糖肽類抗生素近年來,由于臨床迫切需要,很重視尋找抗ＭＲＳＡ、耐萬古霉素腸球菌(ＶＲＥ：vancomycinresistantenterococcus)和耐青霉素肺炎球菌(ＰＲＳＰ：penicillinresistantStreptococcuspneumoniae)的抗生素。正研究中的有:

ＭＤＬ-63246對ＶＲＥ、耐替考拉寧腸球菌有中等程度的抗菌作用,ＭＩＣ50為0.3～1.0ｇ/ｍｌ。消除替考拉寧的糖,置換上2個(gè)氨基酸的ＭＤＬ63166增大水溶性。ＬＹ333328的ｔ1/2較長,ＡＵＣ比萬古霉素大10倍,對ＶＲＥ與ＰＲＳＰ有較強(qiáng)活性。2、鏈陽菌素類抗生素近來重新對早年發(fā)現(xiàn)的抗Ｇ+菌活性很強(qiáng)的抗生素———鏈陽菌素(streptogramin)進(jìn)行了研究,從中演化出的ＲＰ59500是quinapristin(ＰＲ-57669)與dalfopristin(ＰＲ54476)3∶7的合劑,兩者混合水溶性增大,可注射使用。ＲＰＲ-106972對ＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ的ＭＩＣ90為1μｇ/ｍｌ,可口服。3、惡唑啉酮類（oxazolidinanes）抗菌藥研究為探索抗MRSA與VRE等革蘭陽性耐藥菌的藥物，以DuP－721與DUP－105為先導(dǎo)物，參考喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)修飾經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)入氟、哌嗪、嗎琳等基團(tuán)，臺(tái)成了linezolid（U