PH樣急性淋巴細(xì)胞白血病課件

PH樣急性淋巴細(xì)胞白血病弘慈六病區(qū)肖介兵1PH樣急性淋巴細(xì)胞白血病弘慈六病區(qū)1概念：Ph樣急性淋巴細(xì)胞白血病（philadelphiachromosome－likeacutelymPhoblasticleukemia，Ph－likeALL）是2009年首次提出的一種新的急性淋巴細(xì)胞白血病亞型，其特點是其基因表達(dá)譜與Ph染色體陽性ALL(Ph+ALL)患者相似，但無Ph染色體異?；駼CR-ABL融合基因，此亞型的臨床預(yù)后差。2概念：Ph樣急性淋巴細(xì)胞白血病（philadelphia遺傳學(xué)異常:①ABL基因異常，包括ABLl、ABL2、CSFlR和PDGFRB基因；②JAR·STAT信號通路異常，包括CRLF2、JAK2及EPOR;除上述主要基因改變外，還有活化其他激酶的基因改變，包括BLNK、DGKH、FGFRl、IL2RB、LYN、NTRK3、PDGFRA、PTK2B、TYK2及RAS信號通路相關(guān)基因異常。這些基因異?？梢鸺?xì)胞因子受體或酪氨酸激酶信號的激活，使下游底物磷酸化，影響JAK．STAT、P13K／mTOR、MAPK／ERK、RAS等多種信號通路，導(dǎo)致細(xì)胞異常存活、增殖和分化。3遺傳學(xué)異常:①ABL基因異常，包括ABLl、ABL2、CS臨床特征：①Ph樣ALL的總體發(fā)生率呈現(xiàn)一個鐘形曲線。約占兒童ALL的12％，40歲以下ALL中為

27%。40歲以上ALL中占22%.②不同年齡段的基因表達(dá)譜不同，JAK2融合基因、EPOR重排、CRLF2重排中的IGH-CRLF2更常見于成人；③初診時白細(xì)胞計數(shù)高，多>100×10e9／L；早期治療反應(yīng)不佳，誘導(dǎo)治療結(jié)束后微小殘留病(MRD)水平較非Ph樣ALL患者高；⑤預(yù)后差，成人Ph樣ALL患者5年無事件生存(EFS)和5年總生存(OS)率明顯低于非Ph樣。4臨床特征：①Ph樣ALL的總體發(fā)生率呈現(xiàn)一個鐘形曲線。約占兒臨床診斷：Heroid等提出了一個診斷Ph樣ALL的流程圖，對B-ALL患者篩查MLL重排、BCR-ABLl、ETV6．RUNXl、TCR3一PBXl，如有陽性結(jié)果，診斷為非Ph樣ALL；若無上述基因異常，但存在JAK2突變、IGH-CRLF2者，可診斷Ph樣ALL。若仍不能明確診斷，需考慮非Ph樣ALL或存在其他基因異常的Ph樣ALL，進(jìn)一步檢測Ph樣ALL相關(guān)其他基因異常。5臨床診斷：Heroid等提出了一個診斷Ph樣ALL的流程圖，66治療趨勢：傳統(tǒng)化療對所有年齡段Ph樣ALL的療效比非Ph樣ALL都差，MRD持續(xù)陽性者多見，復(fù)發(fā)率高。與其他B．ALL一樣，Ph樣ALL患者盡早到達(dá)MRD陰性對預(yù)后是至關(guān)重要的，由于預(yù)后不好，一旦達(dá)到完全緩解，異基因造血干細(xì)胞移植應(yīng)作為后續(xù)治療的首選。7治療趨勢：傳統(tǒng)化療對所有年齡段Ph樣ALL的療效比非Ph樣除了傳統(tǒng)化療外，基于TKI聯(lián)合化療顯著改善Ph+ALL患者預(yù)后，提示Ph樣ALL分子遺傳學(xué)異常的精準(zhǔn)靶向治療具有良好的研究前景。在Ph樣ALL的診斷中明確異常活化的激酶信號通路有助于靶向藥物的選擇。主要為ABL、JAK激酶通路基因異常，可作為研發(fā)激酶抑制劑的潛在靶點。研究表明，存在ABLl、ABL2、CSFlR、PDGFRB重排者，對ABL抑制劑伊馬替尼、達(dá)沙替尼敏感。JAK抑制劑魯索利替尼(Ruxolitinib)能夠有效抑制JAK．STAT通路的異?；罨籈TV6-NTRK3融合基因?qū)LK抑制劑克里唑替尼(Crizotinib)敏感。雖然TKI治療Ph樣ALL有良好前景，但仍存在耐藥和復(fù)發(fā)可能。在TKI耐藥的研究中發(fā)現(xiàn)，維甲酸可改善TKI的耐藥并可增強(qiáng)TKI的活性；8除了傳統(tǒng)化療外，基于TKI聯(lián)合化療顯著改善Ph+ALL患者預(yù)991010對于復(fù)發(fā)難治或MRD持續(xù)陽性的患者，除了激酶抑制劑外，還可考慮CD3-CDl9雙抗、CD22單克隆抗體、CAR-T等免疫治療。上述免疫療法對于復(fù)發(fā)難治患者，明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。11對于復(fù)發(fā)難治或MRD持續(xù)陽性的患者，除了激酶抑制劑外，還可考病例分享：患者高XX,男,49歲,

2019-01體檢發(fā)現(xiàn)血象異常；骨髓形態(tài)：ALL可能；白血病免疫分型：91.8%的幼稚細(xì)胞群體，為B淋系表達(dá)，符合Ph-likeB急淋表型；CRLF2+：99%FISH-bcr/abl:陰性，CRLF2+：90%；多重PCR陰性；多重PCR陰性；二代測序：陰性。2019-1-25VP+達(dá)沙替尼靶向治療03-13復(fù)查骨穿提示本病緩解。03-14大劑量MTX+IVP方案鞏固4-23復(fù)查骨髓形態(tài)：原幼73.5%；MRD：8.1%；FISH-CRLF2+：22%，06-30血常規(guī)提示：白細(xì)胞，27.1*10^9/L，血紅蛋白，75g/L，血小板計數(shù)，128*10^9/L；血百分：原幼31%，進(jìn)一步治療入院。04-24TKI+CIVP方案05-28復(fù)查骨穿提示：骨髓增生低下,粒紅比例減低；MRD:1.3%。12病例分享：患者高XX,男,49歲,2019-01體檢發(fā)現(xiàn)血

07-01骨髓形態(tài)：急性淋巴細(xì)胞骨髓象：未緩解，原幼細(xì)胞占79.5%；染色體：45，XY，del(5)(q31q35),dic(7;8)(q10;q10),del(9)(p21p24)[7]/46,XY[3]；白血病免疫分型：分析47.4%的幼稚細(xì)胞群體，為B淋系抗原表達(dá)；Ph-like-Fish：CRLF2/CSFIR/ABL1/ABL2/JAK2/EPOR/PDGFRβ重排陰性（備注：患者Fish組套陰性，