地屈孕酮在PIBF中的成功妊娠的維持課件

免疫耐受與免疫排斥妊娠對于母體而言，是一種半同種異體移植物移植是否成功——免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫及巨噬細(xì)胞活化、NK細(xì)胞激活Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)Th1/Th2Th1:TNF-αIFN-γIL-2IL-12Th2:IL-4IL-5

IL-6

IL-10IL-13成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長，導(dǎo)致流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化習(xí)慣性流產(chǎn)習(xí)慣性流產(chǎn)（habitualabortion，HA）：連續(xù)自然流產(chǎn)3次或3次以上生育期婦女中習(xí)慣性流產(chǎn)發(fā)生率約占1%~5%RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.習(xí)慣性流產(chǎn)的病因已知病因

(50-60%)未知病因

(40-50%)

-缺乏免疫抑制 -母親Th1細(xì)胞因子

-母親Th2細(xì)胞因子

RaghupathyR.SeminarsinImmunology2001;13:219-227.母-胎界面中免疫排斥胚胎免疫排斥途徑抗體介導(dǎo)Th1介導(dǎo)：促進胚胎供血的血管系統(tǒng)的凝血，從而降低胚胎的血供NK細(xì)胞介導(dǎo)：經(jīng)IFN-γ、IL-2刺激轉(zhuǎn)化為LAK細(xì)胞，有更為強大的殺傷作用胚胎免疫排斥途徑——抗體介導(dǎo)

流產(chǎn)對稱抗體結(jié)合效應(yīng)器功能補體激活細(xì)胞毒作用吞噬細(xì)胞作用

胚胎毒性抗體胚胎保護不對稱抗體結(jié)合無效應(yīng)器功能無補體無細(xì)胞毒作用無吞噬細(xì)胞作用封閉抗體-遮蔽胎兒的抗原成分胚胎免疫排斥途徑——Th1介導(dǎo)

流產(chǎn)Th1免疫應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)血管自主性截斷激活LAK細(xì)胞凝血因子Ⅱa—凝血—血管炎—胚胎血供胚胎免疫排斥途徑——NK介導(dǎo)NK活性增強NKLAKTh1:TNF-αIL-2孕酮的作用（內(nèi)分泌-免疫相互作用）孕酮對胚胎具有重要的關(guān)鍵性的保護性免疫調(diào)節(jié)作用immunomodulatorymolecule重要的內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)因子：PIBFPIBF——胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-inducedblockingfactor）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia首次報道13q22.1，編碼蛋白34kDaPIBFMiko，JReprodImmunol.

2011;90(1):50-7.Progesterone-inducedblockingfactor(PIBF)andtrophoblastinvasiveness.

normalfirsttrimesterpregnancyVilloustrophoblast(×50)PIBF作用-胚胎存活的關(guān)鍵Julia的研究數(shù)據(jù)ELISA早產(chǎn)和先兆流產(chǎn)孕婦血中PIFB的含量低于正常的孕婦，提示PIBF是一種保護性因子HighPIBFproductionfavorsasuccessfulpregnancyPIBF增加表明妊娠成功16Polgáretal2004分娩妊娠周數(shù)正常妊娠妊娠終止、先兆早產(chǎn)連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho&Wegmann1996;

Szekeres-Bartho2002

在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和試管受精多次植入失敗的患者中Th1反應(yīng)性增加18Kwak-Kimetal2003正常生育對照組n=21復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（3次或以上）n=26試管受精失敗但沒有反復(fù)自然流產(chǎn)的病史n=14達芙通?

誘導(dǎo)PIBF的作用Szekeres-BarthóJ.AmericanJournalofReproductiveImmunology

2005

53:4(166-171)地屈孕酮濃度μg/ml01020304060PIBF陽性細(xì)胞(%)501225501000達芙通?

對Th1細(xì)胞因子水平的影響Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.分裂素分裂素+黃體酮分裂素+達芙通?孕激素濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml12312350000400003000020000100000IFN(pg/ml)達芙通?

對Th2細(xì)胞因子水平的影響IL-6(pg/ml)Datapresentedatthe9thWorldCongressofGyn.Endocrinol.,HongKong,2001.孕激素濃度.:1=1.5μg/ml2=15μg/ml3=150μg/ml020000400006000080000100000123123分裂素分裂素+黃體酮分裂素+達芙通?PIBF-胚胎存活的關(guān)鍵PIBF：抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖、NK細(xì)胞的活化、NK細(xì)胞產(chǎn)生的TNF誘導(dǎo)不對稱抗體的生成：封閉胎兒的抗原成分支持Th2的免疫應(yīng)答：Th2細(xì)胞因子增加降低蛻膜NK細(xì)胞活性NO的研究NO：內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子(EDRF)IUGR、妊娠期高血壓疾病患者：血漿內(nèi)皮素-1

（ET一1）明顯升高，NO明顯降低，與病情相關(guān)NO的研究NO可參與妊娠免疫調(diào)節(jié)NO的產(chǎn)生受免疫分子調(diào)控NO的研究胎盤屏障的構(gòu)成基礎(chǔ)：胎盤通過NO介導(dǎo)免疫應(yīng)答、阻止病原體入侵，維持胎盤保護性屏障作用通過免疫調(diào)節(jié)在妊娠免疫耐受中發(fā)揮重要作用：NO通過cGMP使T細(xì)胞封閉于G0/G1期，不能對IL-2R產(chǎn)生應(yīng)答NO通過調(diào)節(jié)TH1/TH2免疫平衡維持妊娠耐受：TH1型細(xì)胞免疫下降一氧化氮(NO)在妊娠中的作用NO是一種“內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子”(EDRF)作用舒張母親-胎盤循環(huán)血管子宮&胎兒-胎盤血流使子宮在分娩前處于靜止?fàn)顟B(tài)MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)NO維持胎兒-胎盤低血管阻力狀態(tài)NO水平下降是胎兒-胎盤循環(huán)障礙的標(biāo)記MamamtavrishviliIetal.InternationalJGyn&Obs2000;70(2):105-105(1)達芙通血流嗎?TommasoSimoncini等的研究.評價地屈孕酮及雙脫氫地屈孕酮(DHD)對人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成的影響20α雙脫氫地屈孕酮是地屈孕酮的活性代謝產(chǎn)物.DHD,促進人內(nèi)皮細(xì)胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD(ng/ml)ConcDependent2824201612840302520151050Nitrites(nMoles/mollioncells)eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg)0 5 10 50 100DHD:促進NO合成DHD促進人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成imonciniTetal.Endothelialeffectsofdydrogesterone

Fertil&Steril2006;86(3):1235-42eNOSactivity(ConvertedCitrullinepmol/mg)Nitrites(nMoles/mollioncells)DHD(10nmol/L)0h 4h 8h12h 24h48hTimeDependent1816141210864201512.5107.552.50DHD促進人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成imonciniTetal.Endothelialeffectsofdydrogesterone

Fertil&Steril2006;86(3):1235-42DHD:ERK1/2-MAPKsignalingDHD—NO—增加血流SimonciniTetal.Fertil&Steril2006;86(3):1235-42地屈孕酮治療絨毛膜下出血胎盤與臍帶什么是絨毛膜下出血/血腫，

它發(fā)生在什么位置?絨毛膜下出血解剖絨毛膜

&子宮內(nèi)膜胎盤后出血=在胎盤后TropIandLevineD.,AJR2001;176:607–615P=PlacentaRed=HematomaBlueline=AmnionPinkline=Chorion由于黃體酮介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機制失敗，出現(xiàn)胎兒母親界面免疫沖突蛻膜血管免疫性血管炎機制=Th1細(xì)胞血管內(nèi)凝血&蛻膜血管截斷Th2控制阻斷上述損傷的免疫保護為什么會發(fā)生絨毛膜下出血?DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81Th1超過Th2占優(yōu)勢血管炎凝血Th1細(xì)胞因子(損傷性細(xì)胞因子)超過Th2細(xì)胞因子(保護性細(xì)胞因子)血管內(nèi)凝血蛻膜血管截斷絨毛膜下出血妊娠丟失DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通治療絨毛膜下出血預(yù)防先兆流產(chǎn):100名孕婦入組，均出現(xiàn)陰道出血、超聲下診斷為絨毛膜下出血，給予口服達芙通40

mg/day93例妊娠成功，流產(chǎn)率7%達芙通Dimitrieetal.Subchorionichemorrhagetreatmentwithdydrogesterone.GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81阻止出血血管重建作用-血腫部位血管再通(彩色多普勒超聲成像術(shù))地屈孕酮可使流產(chǎn)率下降至37%達芙通DimitriePO.,GynecologicalEndocrinology,October2007;23(S1):77–81達芙通地屈孕酮片Dydrogesterone最接近天然的孕激素口服吸收，體內(nèi)代謝完全代謝產(chǎn)物：DHD(20α-dihydrogesterone)2004年4月中國上市，廣泛應(yīng)用于成功妊娠的維持習(xí)慣性流產(chǎn)

10mg口服,BID，直到孕20th周先兆流