糖尿病的脂質(zhì)紊亂

糖尿病的脂質(zhì)紊亂1.介紹芬蘭研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的心血管預(yù)后差。在8年內(nèi)無(wú)心肌缺血史的2型糖尿病患者心血管疾病死亡死亡的危險(xiǎn)如同以前有心肌缺血病史非糖尿病患者。最近世界六個(gè)不同地區(qū)人群的研究結(jié)果支持芬蘭的結(jié)果。結(jié)果表明無(wú)心肌缺血史的2型糖尿病患者和有心肌缺血病史非糖尿病患者心血管疾病死亡和發(fā)生新心肌缺血危險(xiǎn)相似(Fig.1)。提示在糖尿病患者主要預(yù)防原始心肌缺血。Diabetes/CVD(+}Diabetes/CVD(Diabetes/CVD(+}Diabetes/CVD(.) Nodtabetes/CVD(+)—-Nodiabetes/CVD(>)Fig.1.CumulativeeventcurvesforpatientswithandwithoutdiabetesinrelationtopreviousCVD[2],血脂紊亂高發(fā)生率在2型糖尿病患者最有意義的危險(xiǎn)因子是血脂紊亂，特別是高VLDL-甘油三脂和低HDL-膽固醇。在UKPDS研究,糖尿病和非糖尿病患者初始血甘油三脂、HDL-膽固醇和LDL-膽固醇濃度沒(méi)有什么明顯差異。有2500名以上參與患者的BOTNIA研究，約50%的2型糖尿病患者血清甘油三脂超過(guò)1.7mmol/l，約25%超過(guò)2.3mmol/l(Fig.2)。該研究顯示84%的糖尿病男性和88.7%的女性LDL膽固醇水平超過(guò)2.6mmol/l。這意味著糖尿病患者出現(xiàn)血脂紊亂是非常普遍的。Tg,mmcl/l>1.7 >2.3Fig.2-Prevalenceofhightriglyceridesintype2diabetes[15]LDLcholesterolquartiles,meanFig.3.HazardratiosforLDLcholesterolquartiles,meanFig.3.Hazardratiosforfatalornon-fatalCVDbyquartilesofLDLandHDLcholesterol[6].1.501.161.010.80mmol/lHDLcholesterolquartiles,mean糖尿病患者心血管疾病特異性增加在MRFIT研究中研究多種危險(xiǎn)因素對(duì)心血管死亡率的影響。在研究中總膽固醇5.2mmol/l，吸煙、收縮壓超過(guò)120mmHg被確定為危險(xiǎn)因素。甚至在無(wú)任何危險(xiǎn)因素的糖尿病患者，心血管死亡率高于無(wú)危險(xiǎn)因素的非糖尿病患者。結(jié)合各種危險(xiǎn)因素糖尿病和非糖尿病患者心血管死亡率均增加，而糖尿病組更高一些。糖尿病特殊的危險(xiǎn)因素是什么？在UKPDS研究中，3055名2型糖尿病患者隨訪7.9年,11%的患者出現(xiàn)心肌缺血或心絞痛。這些患者在研究開(kāi)始時(shí)無(wú)心血管疾病。這些研究者確定該人群危險(xiǎn)因子變化后：LDL-膽固醇升高，HDL-膽固醇降低，血壓升高、高血糖和吸煙。減少危險(xiǎn)因素將減少心血管疾病危險(xiǎn)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)減少2型糖尿病，降低LDL膽固醇是降低冠心病的重要措施。在另一人群研究，4549名美國(guó)印地安人，年齡在45~74歲2034名糖尿病患者心血管疾病與危險(xiǎn)因子的關(guān)系。所有參與者在研究開(kāi)始時(shí)無(wú)心血管疾病，平均追蹤4.8年。致命和非致命心血管疾病的危險(xiǎn)率從最低到最高逐步增加，對(duì)于LDL膽固醇四部分，LDL膽固醇（1.8mmol/l）和第二位（2.53mmol/l）之間，危險(xiǎn)高于37%（圖3）。相反心血管危險(xiǎn)隨HDL-膽固醇升高逐步降低（Fig.3）。作者總結(jié)LDL-膽固醇增加0.26mmol/1心血管危險(xiǎn)增加12%，HDL-膽固醇每降低0.26mmol/l，心血管危險(xiǎn)增加22%。小，密LDL糖尿病血脂異常包括一系列異常，除HDL，LDL膽固醇外，血甘油三脂也升高。餐后高脂血癥，小密LDL（LDL-顯型模式B）占優(yōu)勢(shì)，加上HDL-膽固醇（小密HDL占優(yōu)勢(shì)）降低。對(duì)于心血管疾病，小，密LDL是最危險(xiǎn)的因素，并具有高度致動(dòng)脈粥樣硬化作用。同樣高甘油三脂/低HDL-膽固醇也與此有關(guān)，LDL-顯型模式B，較高的甘油三脂更為常見(jiàn)。但不是線性，而是曲線的關(guān)系（圖.4）。Fig.4.CumulativedistributionofadjustedTGlevelsbyLDLphenoFig.4.CumulativedistributionofadjustedTGlevelsbyLDLpheno-typeAou①nbaijS5a)>lro-nEn。大多數(shù)糖尿病患者甘油三脂的處于LDL-顯型模式B水平。有一項(xiàng)研究證實(shí)在2型糖尿病，小密LDL的主導(dǎo)地位是StrongHeartStudy.它顯示LDL逐步降低根據(jù)糖尿病狀態(tài)從正常到糖耐受損傷、發(fā)展到糖尿病。這種聯(lián)系婦女比男性更明顯(Fig.5).Fig.5.Fig.5.LDLsizebydiabeticstatusandgendeiuLDLprofileSmallTdenseLIAdaptedfromSyvanneLDLprofileSmallTdenseLIAdaptedfromSyvanneM,TaskinenM-RL^ncot1997;35。:副20-si23Fig.6.ProposedmeclianismsforgenerationofsmalLd已口交LDL.這也許是糖尿病患者中婦女失去性別特殊的心保護(hù)的原因。小、密LL主要通過(guò)以下機(jī)制產(chǎn)生：由于甘油-富脂蛋白升高，VDL和乳糜微粒長(zhǎng)期保留在循環(huán)中；它使膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)增加，導(dǎo)致甘油三脂-富LDL。這些是通常在2型糖尿病升高的酶-肝脂酶的底物。這個(gè)過(guò)程的終產(chǎn)物形成小、密的LDL(Fig.6).小、密LDL是動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志，更容易氧化和結(jié)合于動(dòng)脈壁蛋白多糖，在健康男性它也是內(nèi)膜層厚度(IMT)獨(dú)立的證明和冠心病獨(dú)立的提示物。小密LDL也與內(nèi)皮功能紊亂有關(guān)，特別對(duì)糖尿病患者。小密LDL的大小與2型糖尿病患者流動(dòng)參與擴(kuò)張有關(guān)。獨(dú)立于其他脂質(zhì)變化，如身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)HbA]c內(nèi)膜層厚度、血壓和總血漿過(guò)氧化自由基誘捕能力(theplasmatotalperoxylradicaltrappingcapacity(TRAP)。因此小密LDL似與稱為內(nèi)皮功能紊亂的血管非常早損傷有關(guān)。5.HDL變化在糖尿病脂血癥異常不僅HDL-膽固醇濃度降低，而且它的構(gòu)成和分布也發(fā)生改變。趨向于較小HDL-顆粒和HDL2減少。2型糖尿病HDL的改變通過(guò)2種途徑發(fā)生：甘油三脂升高，脂蛋白脂酶和肝脂酶間的比例降低。亮者導(dǎo)致HDL組分隨循環(huán)中HDL的分解代謝率增加而調(diào)制。該過(guò)程導(dǎo)致HDL降低。這看起來(lái)非常簡(jiǎn)單，實(shí)際上非常復(fù)雜，因?yàn)檫€包括其他因素，如載脂蛋白M和AII(apoA-I,apoA-II),磷

脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PLTP),肝脂酶(HL),膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP),脂蛋白脂酶(LPL)和卵磷脂膽固醇acyl轉(zhuǎn)移酶(LCAT)(Fig.7)。其中一些因子受胰島素抵抗調(diào)制。TransferofCERemodeiliingofTransfergfPLsFormatioriofprebEsterificationoffreecholesterolActivationofphospholipasePromotesconversionofHDLaTransferofCERemodeiliingofTransfergfPLsFormatioriofprebEsterificationoffreecholesterolActivationofphospholipasePromotesconversionofHDLatoHDL3LigandforHDLreceptorHDLandHDLjHydrolysisofTRLsTransferofPLsandaposLigandsforHDLreceptorHydrolysisofTRLsTransferofPLsandaposFig.7.Enzymes,transferproteinsandapolipoproteinsregulatingmetabolismofHDL.6,結(jié)論三個(gè)主要脂蛋白顆粒引起動(dòng)脈粥樣化：小密LDL；小密HDL；由于甘油三脂富脂蛋白引起的膽固醇酯富殘留物，所有這一些成分在糖尿病患者均升高。此外由于脂顆粒成分變化，正常脂濃度的糖尿病患者比非糖尿病患者更容易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。這成為推薦糖尿病患者應(yīng)該將LDL-膽固醇降低到低于2.6mmol/l，甘油三脂降低到2.3mmol/1以下,HDL-膽固醇升高到1.2mmol/l以上的基礎(chǔ)。StudyDrugNo.CHDRiskReduction(overall)CHDRiskReduction(diabetes)PrimaryPreventionAFCAPS/TexCAPSLovaslalin239-37%T3%SwgFidc/yPreventionCAREPravastatin586-23%-25%(P^0.05)4SSimvastatin202-32%-55%(P=0.002)LIPIDPravastatin782-25%-19%4S-ExtendedSimvastatin483-32%-42%[P=0g)Ad^pledfromDownsJRmtalJAMA1990;279(20);1615-16^;Rgm后K乏alDikiesSre1997;2O(4);614-620;GoldbergRBetalCjrcufatiof]1]99fi：98.25l3-2519:T加Long-Termilnien^ntoriwithPravastallnDisease(LIPID)StudyGroupNEng口蜘1998:339(19);1349-U57;Haffn