去泛素化酶USP19通過對Beclin-1去泛素化調控細胞自噬和抗病毒反應

去泛素化酶通1過9對去泛素化調控細胞自噬和抗病毒反應細胞自噬是真核細胞內一套高度保守的降解系統(tǒng),它能夠清除毒害性質的蛋白堆積物、衰老的線粒體以及侵染機體的病原微生物。根據(jù)其類型,自噬可以劃分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬三種形式。巨自噬,也就是常規(guī)意義上的自噬,它會形成雙層膜結構包裹底物的自噬體,隨后自噬體與溶酶體進行融合,在溶酶體中酸性水解酶的作用下將底物降解。在哺乳動物細胞中一系列與酵母同源的自噬相關蛋白 組裝成自噬復合體精細操控自噬的過程。自噬在細胞和生理水平的生物學過程中都發(fā)揮至關重要的作用,此外,自噬相關蛋白不但在自噬過程中起作用,而且還參與免疫反應的調節(jié),例如:炎癥、抗病毒反應、抗原加工和抗原遞呈。自噬的主要激活劑能夠抑制信號從而啟動自噬。信號通路中的關鍵受體 復合體抑制 、 、 和組成的 復合體的活性而誘導細胞自噬的各種信號能夠通過抑制的活性從而激活 復合體造成自噬的啟動進一步激活下游的復合體。 復合體由 、 、 以及 組成。復合體的活化導致 催化產生磷脂酰肌醇磷酸后者對于自噬體的膜的成核是必需的。除此之外在葡萄糖缺失的饑餓條件下 可以直接磷酸化 從而激活。是激活 活性進而引發(fā)自噬過程的信號中心?；?/p>

在細胞自噬中的核心地位,研究的翻譯后水平的調控顯得尤為重要。在細胞自噬中的核心地位,研究的翻譯后水平的調控顯得尤為重要。以往對 的研究都集中在磷酸化修飾對于 的泛素化修飾我們目前還知之甚少。泛素 是具有個氨基酸的高度保守序列的多肽它們主要在一系列泛素連接酶 和的作用下通過一個或者多個賴氨酸殘基連接到蛋白上從而形成泛素鏈。泛素化與去泛素化調控蛋白質的多種生物學功能包括蛋白質的降解、修復、染色質重排、細胞周期調控、內吞和激活級聯(lián)信號通路等。最近的研究揭示泛素化修飾參與了自噬信號通路的調控。例如 通過介導 的連接的泛素化抑制 與的相互作用 還可以和 協(xié)同作用通過介導 的泛素化促進 的寡聚化和穩(wěn)定。此外最新的一項研究通過大規(guī)模的 篩選系統(tǒng)揭示了將近一半的 蛋白參與自噬的激活它們能夠與自噬相關蛋白相互作用為和 的組裝提供平臺并且該課題組還鑒定出 a能夠作為一個選擇性自噬受體,直接靶向病毒核衣殼蛋白,將后者運輸?shù)阶允扇苊阁w進行降解。隨著研究的深入,泛素化修飾對細胞自噬的調控網(wǎng)絡逐漸顯現(xiàn),但是自噬核心分子的具體泛素化模式和調控作用還有待于進一步闡明?？紤]到泛素化修飾涉及細胞中自噬的調控,我們猜想細胞需要一些去泛素化酶蛋白參與細胞自噬的調節(jié)。在本項研究中我們成功篩選出 作為一個去泛素化酶蛋白正調控自噬過程并且對 在自噬和抗病毒反應中的 進行了系統(tǒng)研究其主要結果如下、篩選和鑒定了 的促進細胞自噬的功能。我們通過對去泛素

化酶蛋白家族的篩選,發(fā)現(xiàn)作化酶蛋白家族的篩選,發(fā)現(xiàn)作1為9一個正調控因子參與自噬過程,并通過一系列實驗確認了 的促進細胞自噬的功能。能夠結合 分子。過量表達和內源性實驗都證明了能夠與 相互作用而且這種相互作用的強度隨著自噬過程的啟動而增加。促進 蛋白的穩(wěn)定性。 可以特異性地參與復合體中 穩(wěn)定的調節(jié)。通過一種不依賴 的方式抑制 通過蛋白酶體途徑的降解并且 發(fā)揮作用是依賴自身的酶活性的。、去除 的連接的泛素化修飾。能夠切除泛素酶活性調節(jié)對自身的穩(wěn)定是必需的我們進一步發(fā)現(xiàn)連接的泛素化修飾。能夠切除泛素酶活性調節(jié)對自身的穩(wěn)定是必需的我們進一步發(fā)現(xiàn)上位點可以發(fā)生抑制位點的連1接的泛素鏈,并且蛋白上的的 連接的泛素化修飾。、影響 上錨定的連接的泛素化修飾。連1接的泛素化修飾能夠抑制通過其去的位點連接的泛素鏈。的降解并且增強細胞內自噬的發(fā)生。、 負調控 病毒激活的型干擾素反應。能夠特異性地抑制 激活的型干擾素信號通路而且負調控型干擾素信號通路是不依賴于自噬途徑的。、 抑制作用。自身能夠作為 介導型干擾素信號的負調控因子。抑制型干擾素信號通路是通過結合到 的上從而阻斷 與

的相互作用實現(xiàn)的。相互作用從而蛋白的穩(wěn)定也能抑制通過促進相互作用從而蛋白的穩(wěn)定也能抑制負調控病毒激活的型干擾素產生。本研究揭示了 參與 泛素化調控的新機制證明了 連接的泛素鏈作為 的降解信號。通過消除這種泛素化信號而保護 不被降解被穩(wěn)定的一方面可以促進細胞內自噬體的形成并且增強自噬流的進程另一方面 通