激素抵抗性哮喘

自五十年代以來，糖皮質(zhì)激素因其獨(dú)特的抗炎特性已成功地運(yùn)用于支氣管哮喘的治療。近幾年來，因認(rèn)識(shí)到哮喘是一種以嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞反應(yīng)為主的氣道慢性炎癥性疾病，糖皮質(zhì)激素（特別是吸入劑型）被作為治療哮喘最有效的抗炎藥物，甚至被認(rèn)為是目前能明確降低哮喘氣道高反應(yīng)性的唯一藥物而廣泛應(yīng)用于臨床。但并不是所有哮喘患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療都有效，有一部分哮喘患者即使長期或大劑量給予糖皮質(zhì)激素治療，其療效也不理想。這種對(duì)糖皮質(zhì)激素治療不敏感的哮喘我們稱之為激素抵抗性哮喘（steroid—resistanceinastnma）。若對(duì)激素抵抗性哮喘進(jìn)行長期大劑量的糖皮質(zhì)激素治療非但不能奏效，反可導(dǎo)致一系列嚴(yán)重副作用的出現(xiàn)，因而是臨床醫(yī)師治療哮喘病中面臨的難點(diǎn)之一。充分認(rèn)識(shí)激素抵抗性哮喘，并尋找出理想的替代性治療，將有助于激素抵抗性哮喘的防治。第一節(jié)定義和臨床特征激素抵抗性哮喘的概念最早是由Schwartz等于1968年提出來的。他們發(fā)現(xiàn)有部分哮喘患者對(duì)大劑量糖皮質(zhì)激素治療的臨床反應(yīng)很差，且外周血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)在糖皮質(zhì)激素治療后下降程度顯著低于其他哮喘患者。1981年Carmichael等描述了激素抵抗性哮喘的臨床特征，并將其定義為口服強(qiáng)的松龍（劑量＞20mg/d）治療1周后，F(xiàn)EV1改善不超過15%的哮喘。而FEV1改善超過30%的則為激素敏感（steroid-sensitive）性哮喘。激素抵抗性哮喘的診斷還須符合下列條件：①哮喘診斷明確；②激素用量足?；颊咭?guī)則地服用激素，保證有足夠劑量的激素到達(dá)氣道；③生活環(huán)境中無刺激物，特別是室內(nèi)過敏原或職業(yè)性致敏物持續(xù)存在；④排除潛在的哮喘加重因素如胃食管反流和藥物等；⑤停用卩受體興奮劑；⑥重度哮喘經(jīng)嚴(yán)格治療至少6個(gè)月。還須排除靜止?fàn)顟B(tài)下其肺功能本身的異常。與激素敏感性哮喘相比，激素抵抗性哮喘具有年齡較大、病史較長、氣道高反應(yīng)性較嚴(yán)重以及更易出現(xiàn)夜間喘息癥狀等特點(diǎn)。我們?cè)谂R床工作中對(duì)于已經(jīng)使用足劑量糖皮質(zhì)激素仍然不能控制癥狀的哮喘病人應(yīng)提高警覺，以便及早發(fā)現(xiàn)和診斷激素抵抗性哮喘，及時(shí)停止不必要地使用糖皮質(zhì)激素，避免激素所帶來的副作用并采取其他替代性的有效治療以控制哮喘發(fā)作。/臨床上有部分哮喘患者需長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來控制癥狀，稱為糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘，此類患者口服糖皮質(zhì)激素減量時(shí)則病情惡化。極少數(shù)患者每日需強(qiáng)的松龍40mg維持治療，易誤診為激素抵抗性哮喘。第二節(jié)糖皮質(zhì)激素抗炎機(jī)理在細(xì)胞水平，糖皮質(zhì)激素通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞漿，與胞漿內(nèi)特異的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreceptor.GR）結(jié)合。GR由一類固醇和DNA結(jié)合亞單位及二個(gè)90KD的熱休克蛋白組成。糖皮質(zhì)激素與其受體結(jié)合后導(dǎo)致90KD熱休克蛋白亞單位解離,暴露出DNA結(jié)合位點(diǎn)。激活的GR復(fù)合體移行到細(xì)胞核內(nèi)與特異的DNA系列（糖皮質(zhì)激素應(yīng)答成分，glucocorticoidresponseelement，GRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)（誘導(dǎo)或抑制）基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮其抗炎效應(yīng)。、抑制炎癥細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的釋放糖皮質(zhì)激素對(duì)與哮喘相關(guān)的幾種炎癥細(xì)胞有直接抑制作用?？梢种凭奘杉?xì)胞炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，抑制嗜酸粒細(xì)胞活化和細(xì)胞因子的釋放，使循環(huán)和氣道的嗜酸細(xì)胞和氣道粘膜肥大細(xì)胞數(shù)量明顯減少，抑制多種細(xì)胞因子如IL-1,IL-2,IL-3,IL-4,II.-5,IL-6.IL-8、腫瘤壞死因子a(TNF-a)、粒一單集落刺激因子(GM-CSF)等的轉(zhuǎn)錄，間接抑制IL-2轉(zhuǎn)錄，抑制磷脂酶A2基因轉(zhuǎn)錄，抑制內(nèi)皮素-1基因表達(dá)。糖皮質(zhì)激素還能增加抗炎蛋白的合成，抑制氣道炎癥。如能誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素1,脂皮質(zhì)素能直接作用于鈣通道，減少鈣內(nèi)流從而抑制膜磷脂酶A2的活化，阻斷了細(xì)胞膜磷脂的代謝，從而減少氣道內(nèi)血小板激活因子、白細(xì)胞三烯、前列腺素的合成。一氧化氮(NO)可增加氣道血流、血漿滲出、促進(jìn)Th2淋巴細(xì)胞增殖，使氣道發(fā)生嗜酸粒細(xì)胞炎癥。糖皮質(zhì)激素通過抑制K鏈基因結(jié)合核因子(NF-kB)活化，進(jìn)而抑制NO合成酶基因表達(dá)和酶活化，從而減少NO的產(chǎn)生。一、抑制炎癥細(xì)胞的聚集和血漿滲出糖皮質(zhì)激素能直接抑制某些細(xì)胞粘附分子，如免疫細(xì)胞粘附分子(ICAM)、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-selectin)的表達(dá)，也可通過抑制細(xì)胞介質(zhì)(如IL-10和TNFa等)間接減少其表達(dá)，從而阻止炎癥細(xì)胞聚集。另外，糖皮質(zhì)激素可增加血管皮質(zhì)素(vaso—cortin)合成，抑制毛細(xì)血管后靜脈的血漿滲出。此外，糖皮質(zhì)激素能增加特異性核酸內(nèi)切酶的表達(dá)，阻斷IL-5和GM-CSF(嗜酸粒細(xì)胞存活依賴介質(zhì))作用，加速嗜酸粒細(xì)胞死亡。誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞內(nèi)中性內(nèi)肽酶：通過減少速激肽(tachyinin)受體的表達(dá)來減少神經(jīng)原性的炎癥反應(yīng)。第三節(jié)激素抵抗性哮喘的發(fā)生機(jī)制一、 原發(fā)性激素抵抗原發(fā)性激素抵抗較少見，常有家族史。其下丘腦一垂體一腎上腺軸抵抗地塞米松的抑制，且抵抗程度與GR親和力缺陷有關(guān)。原發(fā)性激素抵抗的臨床特征為總的血漿皮質(zhì)醇濃度增高，但無似柯興綜合征跡象和癥狀。其機(jī)制可能是由于GR數(shù)量減少，與糖皮質(zhì)激素結(jié)合親和力下降或GR的DNA結(jié)合部位與細(xì)胞核內(nèi)的GRE不能很好地結(jié)合所致。除了GR異常外，也見于雄激素、孕激素、鹽皮質(zhì)類固醇激素等受體異常。二、 糖皮質(zhì)激素藥代動(dòng)力學(xué)異常在早期的研究報(bào)道中就提出，血漿清除率增加與激素抵抗有關(guān)。藥物之間的相互作用(如抗驚厥藥和利福平)可使激素清除率增加，導(dǎo)致激素療效降低。后來又有研究發(fā)現(xiàn)，肌注倍他米松使FEV1改善的程度顯著高于口服強(qiáng)的松龍，認(rèn)為肌注藥物的生物利用度較高或倍他米松的半衰期較長是引起這種差距的主要原因。11-甾酮類(如強(qiáng)的松)必須通過肝臟酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為有生物學(xué)活性的11-羥基形式才能通過細(xì)胞膜發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。有研究表明，長期、高劑量激素治療可使肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶升高，進(jìn)而影響到激素的代謝過程。但是在對(duì)激素敏感性和激素抵抗性哮喘進(jìn)行激素的生物利用度和血漿清除率比較時(shí)，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。因而單憑糖皮質(zhì)激素藥代動(dòng)力學(xué)異常似難以解釋激素抵抗性哮喘的發(fā)生。北京哮喘醫(yī)院：/三、 自身免疫性疾病由于在一些結(jié)締組織疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有抗脂皮質(zhì)激素抗體的存在，這可能導(dǎo)致這些患者對(duì)激素治療產(chǎn)生抵抗。故有人推測激素抵抗性哮喘也可能與哮喘患者體內(nèi)的脂皮質(zhì)素抗體有關(guān)，但在激素敏感性哮喘和激素抵抗性哮喘中未發(fā)現(xiàn)其IgM和IgG抗脂皮質(zhì)素抗體有明顯異常。故脂皮質(zhì)素抗體的存在在激素抵抗型哮喘發(fā)生機(jī)理中所占地位有待進(jìn)一步研究。1992年Broun等發(fā)現(xiàn)，激素抵抗性哮喘患者存在對(duì)激素的皮膚血管收縮反應(yīng)異常，從而提出激素抵抗是組織對(duì)激素的反應(yīng)能力全面缺陷所致。四、 細(xì)胞功能缺陷根據(jù)糖皮質(zhì)激素的抗炎機(jī)理，對(duì)激素抵抗性哮喘機(jī)制的研究也主要集中在炎癥細(xì)胞如單個(gè)核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等的功能研究上，包括細(xì)胞受體功能狀態(tài)，對(duì)細(xì)胞增殖反應(yīng)和細(xì)胞因子產(chǎn)生的影響等。(一)細(xì)胞受體功能缺陷糖皮質(zhì)激素治療哮喘的效果主要?dú)w功于其對(duì)參與哮喘發(fā)病的各種細(xì)胞及其釋放的炎性介質(zhì)的作用。糖皮質(zhì)激素能抑制嗜酸粒細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的致炎作用。GR異常導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抗炎作用減弱。在對(duì)激素抵抗性哮喘和激素敏感性哮喘進(jìn)行的細(xì)胞受體功能研究中，Sher等根據(jù)激素抵抗性哮喘外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)的GR與糖皮質(zhì)激素結(jié)合親和力的差異，將其分成I型激素抵抗性哮喘和II型激素抵抗性哮喘兩類。I型激素抵抗性哮喘占絕大多數(shù)，其PBMC的GR與糖皮質(zhì)激素結(jié)合親和力下降，核中GR數(shù)量增加。GR結(jié)合親和力明顯降低這一缺陷只存在于T淋巴細(xì)胞群，且單獨(dú)培養(yǎng)數(shù)小時(shí)后恢復(fù)正常。但若與IL-2和IL-4-起培養(yǎng)，這一缺陷持續(xù)存在。II型激素抵抗性哮喘GR與糖皮質(zhì)激素結(jié)合親和力正常，而每個(gè)細(xì)胞GR結(jié)合位點(diǎn)數(shù)明顯減少。其GR缺陷不只局限于T淋巴細(xì)胞群，在其他細(xì)胞中也存在，且不可逆，并與IL-2，1L-4混合培養(yǎng)無反應(yīng)。上述結(jié)果提示占絕大多數(shù)的I型激素抵抗哮喘是獲得性的，受體缺陷僅見于T細(xì)胞；占少數(shù)的II型激素抵抗哮喘則是一種原發(fā)的激素抵抗，受體缺陷存在于多種細(xì)咆正常人PBMC受體親和力降低也因IL-2和IL-4的作用而不能恢復(fù)正常。由此可見，激素抵抗哮喘的受體缺陷可能是持續(xù)的免疫活化(細(xì)胞因子分泌)的結(jié)果。雖然細(xì)胞因子或免疫活化誘導(dǎo)激素受體親和力下降的確切機(jī)制尚不明了，但這個(gè)問題的提出已促使人們開始重視免疫學(xué)異常與激素抵抗的關(guān)系。此外，近年有人認(rèn)為激素敏感性哮喘在用糖皮質(zhì)激素治療后，其單核細(xì)胞補(bǔ)體受體(monocytecomplementreceptor，MCR)和補(bǔ)體受體增強(qiáng)作用(complementreceptoren-hancement,CRE)百分率較低，當(dāng)停用激素后可恢復(fù)至治療前水平，而且激素治療時(shí)激素敏感性哮喘的MCR和GRE明顯地低于激素治療的激素抵抗性哮喘。推測激素抵抗性哮喘不能減少M(fèi)CR和CRE的表達(dá)。激素抵抗性哮喘無論給予激素治療與否，其MCR和CRE無明顯不同。這些結(jié)果表明激素抵抗性哮喘單核細(xì)胞膜上補(bǔ)體受體表達(dá)存在缺陷。（二）細(xì)胞異常甲基潑尼松龍對(duì)激素敏感性和激素抵抗性哮喘經(jīng)PHA刺激后PBMC增殖反應(yīng)的影響不同。未用激素的情況下兩型哮喘PBMC克隆生長數(shù)相同，但應(yīng)用一定濃度甲基潑尼松龍后，激素敏感性哮喘PBMC克隆生長受到明顯抑制，而相同濃度的甲基潑尼松龍不能抑制激素抵抗性哮喘PBMC克隆的生長，提示激素抵抗性哮喘單核細(xì)胞對(duì)激素的反應(yīng)存在缺陷。此外，地塞米松在一定濃度下能明顯抑制激素敏感性哮喘T淋巴細(xì)胞的增殖，但不能抑制激素抵抗性哮喘T淋巴細(xì)胞的增殖，也說明了激素抵抗性哮喘部分是由于T淋巴細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素不敏感所致。激素敏感性和激素抵抗性哮喘T淋巴細(xì)胞CD4+和CD8+的百分比無明顯不同，但激素抵抗性哮喘其T淋巴細(xì)胞CD8和HLA-DA表達(dá)增加，提示激素抵抗性哮喘存在更多活化的T淋巴細(xì)胞。北京哮喘醫(yī)院：/糖皮質(zhì)激素抗炎作用中抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放是其重要一環(huán)。有研究結(jié)果表明一定濃度的激素能抑制激素敏感性哮喘增殖的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和Y-干擾素，對(duì)激素抵抗性哮喘IL-2和Y-干擾素的產(chǎn)生無抑制作用。此外，在激素治療前激素敏感性和激素抵抗性哮喘PBMC自發(fā)式由脂多糖誘導(dǎo)下TNF的產(chǎn)生是相同的，激素治療后，激素敏感性哮喘PBMC產(chǎn)生TNF明顯減少，而在激素抵抗性哮喘基本無變化。說明糖皮質(zhì)激素不能抑制單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子是導(dǎo)致激素抵抗性哮喘的機(jī)制之一。綜合近年來對(duì)激素抵抗性哮喘的研究,可以發(fā)現(xiàn)在激素抵抗性哮喘發(fā)生機(jī)制中可能起作用的細(xì)胞有單核細(xì)胞，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，而T淋巴細(xì)胞起關(guān)鍵作用。在哮喘患者的外周和支氣管粘膜都可監(jiān)測到活化的T淋巴細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞產(chǎn)物如IL-2.II_-4,IL-5等在哮喘患者的氣道粘膜中表達(dá)增加。哮喘患者經(jīng)強(qiáng)的松治療后，支氣管肺泡灌洗液（BALF）中表達(dá)IL-4和IL-5mRNA的細(xì)胞數(shù)明顯減少。有研究表明激素抵抗性哮喘存在IL-4，IL一5和IFN-Y基因表達(dá)的調(diào)節(jié)異常。激素敏感性哮喘患者口服強(qiáng)的松（40mg/d）l周后，隨著臨床癥狀與肺功能的顯著改善，BALF中表達(dá)IL-4和IL-5mRNA的細(xì)胞數(shù)顯著減少而表達(dá)IFN-丫mRNA的細(xì)胞數(shù)增加，但在激素抵抗性哮喘患者，治療前后表達(dá)1L-4和IL一SmRNA的細(xì)胞數(shù)無明顯改變，但治療后表達(dá)IFN-mRNA的細(xì)胞數(shù)卻明顯減少。目前已明確，根據(jù)產(chǎn)生的細(xì)胞因子類型不同，人類T輔助（Th）細(xì)胞可分為Thl和Th2兩型。Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-丫和IL-2，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)。Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4，IL-5和IL-10等，主要介導(dǎo)抗體產(chǎn)生（包括IgE）,變態(tài)反應(yīng)和嗜酸粒細(xì)胞增多。Thl/Th2細(xì)胞相互調(diào)節(jié)，如IFN-Y抑制Th2細(xì)胞的分化功能。哮喘發(fā)病中以Th2細(xì)胞活化占優(yōu)勢.IL-4和IL一5產(chǎn)生增加，導(dǎo)致IgE合成增加和以嗜酸細(xì)胞為主的氣道炎癥。在激素抵抗哮喘，強(qiáng)的松治療不能抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4和IL-5，而IFN-7反而降低，反映了激素抵抗與Thl/Th2類細(xì)胞表達(dá)的調(diào)節(jié)異常有關(guān)。這種異常的細(xì)胞因子表達(dá)可能降低了激素受體的親和力以及T淋巴細(xì)胞對(duì)激素的反應(yīng)性。五、繼發(fā)性激素抵抗由于哮喘疾病本身的發(fā)展或治療而引起的激素抵抗性哮喘稱為繼發(fā)性激素抵抗,主要?dú)w納有以下幾種因素所造成。1.GR下調(diào)對(duì)正常人的研究表明，口服強(qiáng)的松后PBMC的GR下調(diào)，但吸入糖皮質(zhì)激素是否減少氣道細(xì)胞的CR表達(dá)尚未定論。GR下調(diào)可能是其與某些轉(zhuǎn)錄因子(AP-1和NF-KB)相互作用的結(jié)果。北京哮喘醫(yī)院：/2細(xì)咆因子效應(yīng)幾種致炎因子(包括IL-1B、IL-6和TNFa)可激活A(yù)P-1和NF-KB。這些激活的轉(zhuǎn)錄因子與GR結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致GR有效數(shù)目減少，引起對(duì)糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)減弱。隨著哮喘炎癥增強(qiáng)，糖皮質(zhì)激素效應(yīng)性減弱將更甚，導(dǎo)致應(yīng)用糖皮質(zhì)激素不能控制哮喘惡化。但是一旦大劑量糖皮質(zhì)激素控制了炎癥，糖皮質(zhì)激素效應(yīng)將重新增加，較低劑量的糖皮質(zhì)激素能控制哮喘的炎癥反應(yīng)。3.B2激動(dòng)劑作用高濃度的B2激動(dòng)劑通過增加cAMP濃度，激活cAMP應(yīng)答成分結(jié)合蛋白(CREB)并形成CREB-GR復(fù)合物，減少GR與GRE結(jié)合，可誘導(dǎo)繼發(fā)性激素抵抗。4經(jīng)前期哮喘某些婦女經(jīng)前哮喘癥狀加重，PEF下降明顯，月經(jīng)來潮時(shí)恢復(fù)。經(jīng)前哮喘對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)差，但對(duì)孕酮反應(yīng)佳，提示有一種激素抵抗是受內(nèi)源性女性激素水平調(diào)節(jié)的。孕激素下降和雌激素增加減低某些哮喘婦女對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)的機(jī)制不明，可能涉及到GRE結(jié)合位點(diǎn)的某種競爭，因?yàn)榇?、孕激素受體與GR結(jié)構(gòu)很類似。5病毒感染激素抵抗也可為病毒感染的結(jié)果。許多病毒能激活轉(zhuǎn)錄因子，干擾糖皮質(zhì)激素效應(yīng)。腺病毒EIA蛋白可增加癌基因(oncogene)表達(dá)，繼而引起糖皮質(zhì)激素抵抗。第四節(jié)治療近年來對(duì)激素抵抗性哮喘推薦用一些藥物替代糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。氨甲蝶吟、環(huán)抱素A和金制劑等，對(duì)哮喘有類似糖皮質(zhì)激素的抗炎作用，對(duì)激素抵抗性和糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘均有治療價(jià)值。但是這些藥物因?yàn)楦弊饔么?，故僅用于明確的激素抵抗性哮喘和發(fā)生了糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重副反應(yīng)的糖皮質(zhì)激素依賴性哮喘。一、 三乙酰夾竹桃霉素(triacetylolearldomycin,TAO)TAO在1957年作為具有抗革蘭陰性菌特性的夾竹桃霉素乙?；难苌锒状魏铣?。它在哮喘治療中的作用機(jī)理未明，其抗炎作用與其抗菌特性和改變甲基潑尼松龍代謝的作用無關(guān)。研究結(jié)果證實(shí)TAO在嚴(yán)重激素依賴性哮喘中能明顯減少哮喘發(fā)作次數(shù)，激素用量和住院天數(shù)，也有改善肺功能。此外，TAO已證明能恢復(fù)激素抵抗性哮喘患者的T淋巴細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性。TAO的主要副作用是肝臟損害，但250mg隔日一次TAO用量用于哮喘治療未見肝臟損害，其他副作用包括骨無機(jī)物含量減少和血漿葡萄糖水平增高等。二、 甲氨蝶吟(methotrexate，MTX)MTX為葉酸拮抗劑，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，對(duì)體液免疫的抑制作用似較對(duì)細(xì)胞免疫的作用為強(qiáng)。用于治療牛皮癬和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已近40年，現(xiàn)也用于腫瘤治療。其在哮喘治療中作用機(jī)理主要是由于MTX還具有強(qiáng)有力的抗炎作用，抗炎作用部分是由于抑制對(duì)組織胺等炎癥性介質(zhì)的反應(yīng)。研究結(jié)果表明，低劑量(5?50mg/周)MTX的治療，能明顯減少嚴(yán)重激素依賴性哮喘患者的激素用量。MTX的主要副作用為消化系統(tǒng)反應(yīng)，大劑量時(shí)有肝毒性。此外還可能引起骨髓抑制、腎臟損害和皮疹。妊娠早期用藥能致胎兒發(fā)育不良，流產(chǎn)、死胎或畸胎。但低劑量用于哮喘治療至今尚未有嚴(yán)重副作用的報(bào)道。三、 環(huán)抱霉素(cyclosporin)環(huán)抱霉素是從霉菌的代謝產(chǎn)物中提取的免疫抑制劑。它能強(qiáng)有力地抑制T淋巴細(xì)胞增殖和淋巴因子的產(chǎn)生和釋放，此外還能抑制肥大細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞釋放組胺;抑制血小板增生；抑制巨噬細(xì)胞因子的合成及抑制血小板激活因子等。環(huán)抱霉素與激素抑制T淋巴細(xì)胞功能的機(jī)制有所不同，前者能抑制激素抵抗性哮喘T淋巴細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的釋放，而后者則不能。環(huán)抱霉素是治療激素抵抗性哮喘