中藥抗腫瘤血管生成研究近況課件

中藥抗腫瘤血管生成研究近況＼中藥抗腫瘤血管生成研究近況1中藥抗腫瘤血管生成研究近況中藥抗腫瘤血管生成研究近況1概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度選擇性的過(guò)程，涉及腫瘤細(xì)胞和宿主之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，其機(jī)理尚不甚清楚。近年來(lái)，關(guān)于新的血管生成與腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展迅速，同時(shí)在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗血管治療不僅可以阻止腫瘤體積的增大，使腫瘤“休眠”，甚至使腫瘤縮小。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在腫瘤治療領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用，隨著腫瘤新生血管形成機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)一些中藥的有效成分及復(fù)方能抑制新生血管生成，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度2概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度1、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程1、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程31、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程1、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程3Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的存在“血管生成開(kāi)關(guān)機(jī)制”，揭示了腫瘤微血管形成的分子機(jī)制。在腫瘤生長(zhǎng)的最初階段，并不是所有的實(shí)體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細(xì)胞逐漸增殖形成優(yōu)勢(shì)，它們通過(guò)多個(gè)途徑誘導(dǎo)周?chē)M織新生血管形成。這些途徑可分為以下幾種：Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的4Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，可使腫瘤細(xì)胞獲得血管生成表型，誘導(dǎo)局部新血管形成；(2)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長(zhǎng)因子和多種蛋白酶有助于新生血管形成；(3)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)明顯增加，并以旁分泌的方式誘導(dǎo)新生血管生成；(4)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)自分泌途徑加速新生血管的形成。腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，5腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。這一過(guò)程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內(nèi)源性血管生成抑制因子產(chǎn)生相應(yīng)減少。目前已分離和純化了20多種血管生成因子和10多種血管生成抑制因子：腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成6腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成血管生成因子主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF，bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、白介素-8、腫瘤壞死因子α(TNFα)等。血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板因子4(PF4)、干擾素α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性VEGF受體(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受體(sTie-2)等。血管生成因子7血管生成因子血管生成因子7無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著重要作用，因?yàn)樾律苁翘峁┎±斫M織養(yǎng)分、保證其生長(zhǎng)增殖的基礎(chǔ)，同時(shí)，腫瘤新生血管使得腫瘤細(xì)胞與個(gè)體的血液循環(huán)系統(tǒng)直接相通，這也是惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移播散的必要條件。腫瘤新生血管的形成是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，大致可以分為以下6個(gè)步驟：無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著8無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著腫瘤血管生成過(guò)程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管生成因子；（2）在血管生成因子的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，包括細(xì)胞器數(shù)目的增多、大小的改變以及偽足的形成；（3）內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放多種蛋白溶酶以降解細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管基底膜，繼而引起細(xì)胞外基質(zhì)重塑；（4）內(nèi)皮細(xì)胞從毛細(xì)血管后微靜脈遷移出來(lái)，形成血管新芽；（5）血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；（6）腫瘤血管結(jié)構(gòu)重建。腫瘤血管生成過(guò)程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋9腫瘤血管生成過(guò)程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略

2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略102、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒(méi)有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)1~2mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過(guò)程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，抗血管生成治療具有許多優(yōu)點(diǎn)：腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩11腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮細(xì)胞常處于不分裂狀態(tài)，只有在妊娠、月經(jīng)周期、炎癥、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動(dòng)，因此，抗血管生成治療對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞影響不大，具有良好的特異性；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用，所用藥物劑量小、療效高；(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；(4)作用具有放大效應(yīng)，因?yàn)橐粋€(gè)內(nèi)皮細(xì)胞支持50~100個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮12抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是對(duì)腫瘤血管調(diào)控因子及其作用環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。治療方法有：抑制血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)與釋放；促進(jìn)抑制血管生成因子的表達(dá)與釋放；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和直接抑制腫瘤血管的生成。近年來(lái)，許多種具有抗血管生成活性的物質(zhì)被鑒定出來(lái)，這些藥物的作用機(jī)制如下：抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是13抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋放，或拮抗其作用，如VEGF單抗Avastin、Endostatin、IFN-α2a、SU5416等；(2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，如TNP470等；(3)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周?chē)|(zhì)的能力，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，Marimastat、AG3340、Neovastat等；(4)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用，如Vitaxin、EMD121974等；(5)其他非特異性作用機(jī)制的血管生成抑制劑，如CLA、IL-12、IM862等?？鼓[瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋14抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋目前臨床常用藥物

目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐單抗、恩度和反應(yīng)停等。現(xiàn)期進(jìn)入臨床的一些分子靶向藥物，如多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼、蘇尼替尼和范得他尼，以及酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼，也可阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮抑制腫瘤新生血管的作用。目前臨床常用藥物目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐15目前臨床常用藥物目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐3、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響3、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響163、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響3、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響16

近年來(lái)，從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生成藥物，是腫瘤研究的熱點(diǎn)和突破口。從中草藥中提取的有效成分，如白及提取物、人參皂苷Rg3等顯示出了較強(qiáng)的腫瘤新生血管抑制作用，同時(shí)一些中藥復(fù)方制劑如參麥注射液、鱉甲煎丸等也顯示出了較強(qiáng)的抗腫瘤血管生成作用。

近年來(lái)，從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生17近年來(lái)，從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生3.1單味中藥的研究

3.1單味中藥的研究183.1單味中藥的研究3.1單味中藥的研究183.1.1白及提取物

白及提取物中含有較多的多糖類(lèi)物質(zhì)，其主要成分為葡配甘露聚糖。馮敢生等從細(xì)胞及分子水平上研究白及提取物抑制腫瘤血管形成的機(jī)制，應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)方法，比較空白組、對(duì)照組及不同濃度白芨膠組之間人肝癌細(xì)胞系（Hep-G2）細(xì)胞增殖率、凋亡率、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌水平的差異，并觀察細(xì)胞培養(yǎng)上清對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系（ECV-304）生長(zhǎng)的影響。結(jié)果顯示經(jīng)白芨膠處理后的Hep-G2細(xì)胞上清液可明顯抑制ECV-304內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。3.1.1白及提取物白及提取物中含有較多的193.1.1白及提取物白及提取物中含有較多的對(duì)Walker-256移植性肝癌大鼠行經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療，分為對(duì)照組、單純化療組、碘油栓塞組及白芨微球栓塞組，每組20只大鼠。栓塞術(shù)后2周，用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞因子、VEGF及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）表達(dá)情況。結(jié)果顯示白及微球栓塞組大鼠腫瘤生長(zhǎng)率低于其他各組，雖然各組間血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)的差異無(wú)顯著意義，但白及微球栓塞組腫瘤微血管密度（MVD）明顯降低，推測(cè)白及提取物可能通過(guò)抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合而抑制腫瘤血管生成。對(duì)Walker-256移植性肝癌大鼠行經(jīng)動(dòng)脈化20對(duì)Walker-256移植性肝癌大鼠行經(jīng)動(dòng)脈化3.1.2羥基紅花黃色素A

羥基紅花黃色素A是從活血化瘀中藥紅花中提取分離出來(lái)的。張前等從紅花中提取分離羥基紅花黃色素A，利用雞胚尿囊膜（CAM）實(shí)驗(yàn)觀察羥基紅花黃色素A對(duì)新生血管的抑制作用，并通過(guò)RT-PCR實(shí)驗(yàn)，觀察羥基紅花黃色素A對(duì)CAM組織中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGF-R）（flt-1）mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果提取出的羥基紅花黃色素A純度達(dá)到了98.9%，濃度為0.59g/L的羥基紅花黃色素A能使CAM血管數(shù)明顯變細(xì)減少（P<0.01）并能顯著抑制CAM組織中bFGF、VEGF及VEGF-R（flt-1）的mRNA表達(dá)（P<0.05）。3.1.2羥基紅花黃色素A羥基紅花黃色素A213.1.2羥基紅花黃色素A羥基紅花黃色素A實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，羥基紅花黃色素A能抑制雞胚尿囊膜毛細(xì)血管的生成，其抑制作用隨著濃度的降低越來(lái)越強(qiáng)，其抑制新生血管生成的作用機(jī)制之一是通過(guò)抑制bFGF、VEGF及VEGF-R（flt-1）的mRNA表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。提示羥基紅花黃色素A可能是一很有潛力的血管生成抑制劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，羥基紅花黃色素22實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，羥基紅花黃色素3.1.3川芎嗪

川芎嗪可從植物川芎的根莖提取分離，也可人工合成。徐曉玉等觀察川芎嗪對(duì)實(shí)體腫瘤及其血管生長(zhǎng)的抑制作用及作用環(huán)節(jié)。用C57BL小鼠接種Lewis肺癌細(xì)胞造模，川芎嗪注射液50、100、200mg/kg/d腹腔注射21d后，檢測(cè)腫瘤體積、重量、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)及微血管密度，并用WesternBlot法和免疫組化法分析腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)川芎嗪能減少小鼠Lewis肺癌腫瘤體積、重量和肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)，并能降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。3.1.3川芎嗪川芎嗪可從植物川芎的根莖提233.1.3川芎嗪川芎嗪可從植物川芎的根莖提3.1.4姜黃素類(lèi)化合物

姜黃屬傳統(tǒng)的活血化瘀藥，是抗腫瘤復(fù)方常用組方，其主要有效成分姜黃素在防治腫瘤等方面有明顯作用。姜黃活性成分對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有抑制作用。丁志山等采用CAM模型觀察姜黃素對(duì)血管生成的影響，采用雞胚絨毛尿囊膜模型觀察姜黃素對(duì)血管生成的影響；采用電子顯微鏡及流式細(xì)胞儀觀察姜黃素誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞凋亡的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素能明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜內(nèi)的血管生成，20μmol/L的姜黃素即可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞凋亡。3.1.4姜黃素類(lèi)化合物姜黃屬傳統(tǒng)的活血化243.1.4姜黃素類(lèi)化合物姜黃屬傳統(tǒng)的活血化3.1.5人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3是存在于中藥人參中的四環(huán)三萜皂苷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明人參皂苷Rg3有抑制肺癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用；人參皂苷Rg3對(duì)胃癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)的VEC增殖具有抑制作用；20（S）-人參皂苷Rg3對(duì)B16黑色素瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移有抑制作用。劉力偉等觀察Rg3對(duì)甲狀腺癌血管生成抑制作用，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組血管減少明顯，高倍鏡下可見(jiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞支架塌陷、變性、壞死；而對(duì)照組血管無(wú)明顯改變，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。初步研究結(jié)果提示，Rg3具有抑制甲狀腺癌血管生成的作用，可有效抑制其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。3.1.5人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是存253.1.5人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是存耿懷成等發(fā)現(xiàn)來(lái)自肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（CM）能刺激內(nèi)皮細(xì)胞呈管狀結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，用人參皂苷Rg3處理肺癌細(xì)胞后的CM對(duì)管狀結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)的刺激作用減弱。這一結(jié)果可能是因Rg3下調(diào)了腫瘤細(xì)胞血管形成因子的表達(dá)，CM中血管形成因子含量減少所致。因此，人參皂苷Rg3可抑制腫瘤細(xì)胞誘發(fā)新生血管的形成，這可能是它抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。耿懷成等發(fā)現(xiàn)來(lái)自肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（CM）能26耿懷成等發(fā)現(xiàn)來(lái)自肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（CM）能3.1.6鯊魚(yú)軟骨提取物

鯊魚(yú)軟骨提取物具有明顯的抗腫瘤作用，鯊魚(yú)軟骨中存在多種抗腫瘤活性成分，其中主要有血管生成抑制因子、腫瘤細(xì)胞抑制因子和酸性粘多糖。鯊魚(yú)軟骨提取物在體外對(duì)短期培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用，其抑制作用主要發(fā)生在細(xì)胞周期的s期，進(jìn)一步說(shuō)明其可抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，具有抑制血管生成的作用。據(jù)報(bào)道鯊魚(yú)軟骨提取物對(duì)Lewis肺癌具有明顯的抑制作用。3.1.6鯊魚(yú)軟骨提取物鯊魚(yú)軟骨提取物具有273.1.6鯊魚(yú)軟骨提取物鯊魚(yú)軟骨提取物具有梁安民等觀察鯊魚(yú)軟骨粉及其提取物對(duì)荷肝癌（Hep）小鼠和肉瘤S180小鼠的抑瘤作用，研究發(fā)現(xiàn)鯊魚(yú)軟骨制劑對(duì)小鼠Hep和小鼠S180實(shí)體瘤均有一定的抑制作用，但其提取物的抑瘤率明顯高于鯊魚(yú)軟骨粉（P<0.01或P<0.05）。呂家本等用雞胚尿囊膜（CAM）技術(shù)，檢測(cè)鯊魚(yú)軟骨提取物抑制新生血管生長(zhǎng)的活性，結(jié)果表明鯊魚(yú)軟骨提取物能顯著的抑制CAM的新生血管生長(zhǎng)，并對(duì)B16黑色素瘤促新生血管形成作用亦有非常顯著的抑制作用。梁中琴等研究發(fā)現(xiàn)鯊魚(yú)軟骨制劑可有效抑制荷小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，口服劑量500~1000mg/k時(shí)，抑瘤率達(dá)31.9%~34.2%，對(duì)其瘤塊的病理切片中發(fā)現(xiàn)用藥組間質(zhì)小血管數(shù)減少，血管壁增厚，并有血栓形成增多現(xiàn)象。梁安民等觀察鯊魚(yú)軟骨粉及其提取物對(duì)荷肝癌（He28梁安民等觀察鯊魚(yú)軟骨粉及其提取物對(duì)荷肝癌（He3.1.7蘇木抗癌有效成分

蘇木是抗癌活性較強(qiáng)的傳統(tǒng)中藥，其抗癌有效成分對(duì)HL260細(xì)胞增殖抑制率顯著，并優(yōu)于環(huán)磷酰胺。目前已被制為穩(wěn)定的注射劑CAE-B，其治療移植性肝癌H22抑瘤率達(dá)47.7%（P<0.001），生命延長(zhǎng)率達(dá)145.4%，CAE-B治療鼠的TSGF含量接近正常鼠含量，且與荷瘤鼠有顯著性差異。（P<0.001），這就提示我們CAE-B治療移植性肝癌H22可能是抑制了惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，阻斷了腫瘤體內(nèi)毛細(xì)血管的增生，達(dá)到了治療康復(fù)的目的。3.1.7蘇木抗癌有效成分蘇木是抗癌活性較293.1.7蘇木抗癌有效成分蘇木是抗癌活性較3.1.8紅素

紅素是從雷公藤根部分離出來(lái)的一個(gè)生物活性單體。紅素對(duì)新生血管的抑制作用是多方面的，如抑制其增殖、抑制小管形成能力、抑制遷移等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：體外雷公藤紅素能夠明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞株ECV304增殖，低濃度（5μg/mL、10μg/mL和15μg/mL）的雷公藤紅素主要引起血管內(nèi)皮細(xì)胞S期受阻，高濃度（20μg/mL）同時(shí)還表現(xiàn)為細(xì)胞毒作用，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，說(shuō)明雷公藤紅素通過(guò)阻礙DNA合成及細(xì)胞毒作用抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的體外增殖。黃煜倫等報(bào)道，雷公藤紅素可明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞株（ECV）的體外增殖；可抑制ECV的遷移和小管形成，并且呈明顯的劑量依賴(lài)性；同時(shí)具有抑制雞胚尿囊膜血管生成和Matrigelplug中的血管新生的作用。3.1.8紅素紅素是從雷公藤根部分離出來(lái)的303.1.8紅素紅素是從雷公藤根部分離出來(lái)的3.1.9去甲斑蝥素

去甲斑蝥素是斑蝥素的衍生物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，并能抑制細(xì)胞正常分裂。莫日根等運(yùn)用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果證明斑蝥素不僅能夠降低Bel7402肝癌細(xì)胞分泌VEGF，而且能降低VEGF的特異性受體flk的蛋白表達(dá)量。3.1.9去甲斑蝥素去甲斑蝥素是斑蝥素的衍313.1.9去甲斑蝥素去甲斑蝥素是斑蝥素的衍3.2復(fù)方中藥的研究

3.2復(fù)方中藥的研究323.2復(fù)方中藥的研究3.2復(fù)方中藥的研究323.2.1參麥注射液

參麥注射液（紅參，麥冬）具有益氣養(yǎng)陰功效。高承賢等研究參麥注射液對(duì)腫瘤組織內(nèi)血管生成和細(xì)胞增殖核抗原表達(dá)的影響，通過(guò)建立小鼠移植性S180腫瘤模型，從整體水平上觀察參麥對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響，并采用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)腫瘤組織中第Ⅷ因子相關(guān)抗原（vWF）和細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明參麥具有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用；參麥能降低腫瘤組織中微血管密度，能減少PCNA的表達(dá)。

3.2.1參麥注射液參麥注射液（紅參，麥冬333.2.1參麥注射液參麥注射液（紅參，麥冬尹麗慧等采用MTT法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞SMMC-7721增殖的影響；瓊脂糖刮除法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移的影響；利用雞胚絨毛尿囊膜（CAM）模型，觀察參麥對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)參麥能明顯抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖，與人肝癌細(xì)胞SMMC7721比較，差異有顯著性；參麥能抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移；并可抑制雞胚絨毛尿囊膜的血管生成。結(jié)果表明參麥能抑制血管生成；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移可能是參麥抗血管生成的機(jī)理之一；同時(shí)也說(shuō)明參麥?zhǔn)且环N特異性血管生成抑制劑。尹麗慧等采用MTT法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)34尹麗慧等采用MTT法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)3.2.2鱉甲煎丸

鱉甲煎丸是東漢末年張仲景所創(chuàng)，收載于《傷寒雜病論》，處方由鱉甲膠、阿膠、蜂房（炒）、鼠婦蟲(chóng)、蜣螂、柴胡、黃芩、半夏（制）、黨參、干姜、白芍等二十三味藥物組成。張緒慧等進(jìn)行了鱉甲煎丸活血化瘀抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明具有破血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效的鱉甲煎丸能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。陳達(dá)理等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可以顯著降低荷瘤小鼠腫瘤的微血管計(jì)數(shù)，這說(shuō)明鱉甲煎丸可通過(guò)抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來(lái)達(dá)到抑瘤作用的，鱉甲煎丸抑制腫瘤血管生成可能是通過(guò)抑制腫瘤VEGF來(lái)實(shí)現(xiàn)的。3.2.2鱉甲煎丸鱉甲煎丸是東漢末年張仲景353.2.2鱉甲煎丸鱉甲煎丸是東漢末年張仲景3.2.3肺巖寧

肺巖寧由黃芪、白術(shù)等組成，具有益氣養(yǎng)精、解毒抗癌功效。肺巖寧方具有明顯的改善晚期肺癌患者的生活質(zhì)量，顯著提高患者的免疫功能的作用。徐振曄等觀察中藥肺巖寧（黃芪、白術(shù)等）對(duì)血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）分泌的影響及抗晚期非小細(xì)胞肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的臨床療效。將（91例）病例分為化療組（31例）、肺巖寧+化療組（綜合組32例）、肺巖寧組（28例）。化療組化療后對(duì)癥治療，綜合組化療前后服肺巖寧方，肺巖寧組單純服用肺巖寧；治療前后測(cè)定血清VEGF水平，觀察患者原發(fā)瘤灶、轉(zhuǎn)移灶變化和新轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)情況，評(píng)價(jià)生活質(zhì)量和毒副反應(yīng)，療程3~4個(gè)月。3.2.3肺巖寧肺巖寧由黃芪、白術(shù)等組成，363.2.3肺巖寧肺巖寧由黃芪、白術(shù)等組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后原發(fā)病灶瘤體綜合組與化療組比較有顯著性差異（P<0.05）；轉(zhuǎn)移灶瘤體綜合組治療后轉(zhuǎn)移灶的增大顯著低于化療組（P<0.05）；新轉(zhuǎn)移灶肺巖寧組和綜合組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況顯著低于化療組（P<0.05）；治療前后相比，化療組患者血清VEGF水平表現(xiàn)出上升趨勢(shì)，肺巖寧組和綜合組治療后血清VEGF水平顯著下降（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)采用C57BL小鼠，接種Lewis肺癌細(xì)胞株，隨機(jī)分為對(duì)照組、化療組、肺巖寧組、綜合組。用免疫組化法測(cè)定腫瘤切片的VEGF表達(dá)。結(jié)果表明益氣養(yǎng)精、解毒抗癌的肺巖寧具有抗肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用，減少VEGF分泌，抑制血管生成，可能是肺巖寧抗肺癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的機(jī)理之一。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后原發(fā)病灶瘤體綜合組與化療組比較有37結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后原發(fā)病灶瘤體綜合組與化療組比較有3.2.4固本消瘤膠囊

固本消瘤膠囊由西洋參、冬蟲(chóng)夏草、全蝎、水蛭、浙貝母等組成，溫而不燥，滋而不膩，共同起到益氣培本、活血散結(jié)之功效，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。楊國(guó)旺等運(yùn)用體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察小鼠腫瘤生長(zhǎng)；免疫組化染色SP法、病理彩色圖像定量分析法檢測(cè)小鼠腫瘤組織中微血管密度（MVD）、VEGF表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，固本消瘤膠囊對(duì)小鼠Lewis肺癌有明顯抑制作用，能夠抗腫瘤新生血管生成。3.2.4固本消瘤膠囊固本消瘤膠囊由西洋參383.2.4固本消瘤膠囊固本消瘤膠囊由西洋參3.2.5肺一丸

本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂房，配合白花蛇舌草、大黃和兒茶等達(dá)到解毒祛瘀、消積抗癌功效。田菲等采用雞胚絨毛尿囊膜（CAM）模型，將含有肺一丸提取液的載體置于7d胚齡的CAM上，作用48h觀察抑制血管生成情況，并予氫化可的松相比較。采用家兔角膜移植腫瘤模型觀察肺一丸對(duì)腫瘤血管生成抑制作用；采用LA795肺腺癌皮下接種T739小鼠模型，灌胃給藥法及局部給藥法，觀察中藥肺一丸對(duì)腫瘤血管生成及肺轉(zhuǎn)移的抑制作用。結(jié)果肺一丸能夠使CAM及家兔角膜移植瘤的血管生成明顯減少甚至消失、抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)，抑瘤率為49.6%，降低血管密度，肺轉(zhuǎn)移抑制率為60%。從而表明中藥復(fù)方肺一丸能夠抑制CAM、家兔角膜移植瘤及肺腺癌移植瘤的血管生成，并具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。提示肺一丸能夠通過(guò)抑制腫瘤血管生成起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗轉(zhuǎn)移作用。3.2.5肺一丸本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂393.2.5肺一丸本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂田菲等探討血管生成因子的表達(dá)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)及肺轉(zhuǎn)移的影響，以及肺一丸對(duì)其干預(yù)作用。采用LA795肺腺癌皮下接種T739小鼠模型、灌胃及腹腔給藥法，觀察中藥肺一丸對(duì)腫瘤血管生成、VEGF的表達(dá)及肺轉(zhuǎn)移的抑制作用。結(jié)果肺一丸能夠抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)，高劑量抑瘤率為49.6%；降低血管密度，肺轉(zhuǎn)移抑制率為47.62%。肺一丸能夠通過(guò)調(diào)控腫瘤VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和抗轉(zhuǎn)移作用。田菲等探討血管生成因子的表達(dá)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)40田菲等探討血管生成因子的表達(dá)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)4、抗血管生成西藥的臨床研究4、抗血管生成西藥的臨床研究414、抗血管生成西藥的臨床研究4、抗血管生成西藥的臨床研究414.1單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)羅氏公司研發(fā)的貝伐單抗(Avastin)是一種抗VEGF的人源化抗體(IgG1)，由93%的人源結(jié)構(gòu)域和7%的鼠源結(jié)合區(qū)域組成，是全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，2004年2月得到美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。Avastin聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長(zhǎng)患者生存期。4.1單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)羅424.1單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)羅2005年美國(guó)ASCO評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年十一個(gè)重要成果之二。2006年ASCO會(huì)議報(bào)道的TREE臨床試驗(yàn)顯示合理的使用化療和靶向治療可以使晚期大腸癌患者的中位生存期超過(guò)2年，其結(jié)果進(jìn)一步確立了貝伐單抗在晚期大腸癌一線治療中的地位。2007年ASCO會(huì)議報(bào)道IFL方案(伊立體康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸)加AvastinIV期大規(guī)模AVIRI5臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌中位存活期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。Avastin除了與化療藥物聯(lián)用外，2007年ASCO會(huì)議Souglakos報(bào)道Avastin聯(lián)合靶向EGFR的單克隆抗體Cetuximab(西妥昔單抗)可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Avastin在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌等方面的治療作用也引起了人們的關(guān)注，Avastin聯(lián)合卡鉑或紫杉醇治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌，可延長(zhǎng)患者出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。2005年美國(guó)ASCO評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生432005年美國(guó)ASCO評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生4.2化學(xué)抑制劑內(nèi)皮抑素(endostar，恩度)1997年，Reilly等從小鼠血管內(nèi)皮瘤(EOMA)細(xì)胞培養(yǎng)液中提取出一種血管生成抑制劑——血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin，ES)，簡(jiǎn)稱(chēng)內(nèi)皮抑素，目前被認(rèn)為是作用最強(qiáng)、效果最好、最廣譜的腫瘤血管生成抑制劑。我國(guó)科學(xué)家首次將重組人內(nèi)皮抑素(endostar，商品名：恩度)開(kāi)發(fā)成抗腫瘤藥物，2003年4月～2004年7月由中國(guó)工程院院士孫燕教授牽頭，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合全國(guó)24家臨床醫(yī)院，對(duì)恩度進(jìn)行了493例晚期NSCLC患者Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱與順鉑具有協(xié)同作用，能明顯提高晚期非小細(xì)胞肺癌的生存率，延長(zhǎng)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間，且安全性好。4.2化學(xué)抑制劑內(nèi)皮抑素(endostar，恩444.2化學(xué)抑制劑內(nèi)皮抑素(endostar，恩4.3多靶點(diǎn)酶抑制劑

索拉非尼(sorafenib)是一種雙芳基尿素類(lèi)口服多激酶抑制劑，它具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過(guò)抑制Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另一方面通過(guò)抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，包括VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β和c-KIT原癌基因，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。2005年12月20日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，是近十多年來(lái)世界上被批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥，是晚期腎癌治療的重大進(jìn)展。2007年ASCO年會(huì)上報(bào)道了TARGET研究的最終報(bào)告，Sorafenib與安慰劑相比顯著延長(zhǎng)晚期腎癌患者PFS和OS，高水平VEGF和低水平VEGF的腎癌患者均可獲益，但VEGF低水平的患者預(yù)后更好。4.3多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼(sorafen454.3多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼(sorafen馬來(lái)酸蘇尼替尼(sunitinibmalate，SU11248，商品名Sutent)是一種新型的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。對(duì)多種受體的酪氨酸激酶(RTKs)具有抑制作用，主要包括血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β(PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1、2、3(VEGFR1、2、3)、干細(xì)胞因子受體(c-Kit)和胎肝激酶3(Flt3)。sunitinib使對(duì)伊馬替尼(imatinib，商品名Gleevec)耐藥的胃腸道間質(zhì)瘤患者的存活率提高了一倍以上。2006年1月26日經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。2007年ASCO會(huì)議上報(bào)道了臨床試驗(yàn)最新結(jié)果，所用亞組(根據(jù)MSKCC危險(xiǎn)因素分組)的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者均從sunitinib治療中獲益，MSKCC危險(xiǎn)因素越少，PFS越長(zhǎng)。馬來(lái)酸蘇尼替尼(sunitinibmalate46馬來(lái)酸蘇尼替尼(sunitinibmalate范得它尼(ZactimaTM、Vandetanib，ZD6474)是一種合成的苯胺喹唑啉化合物，為口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可同時(shí)作用于腫瘤細(xì)胞表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)和RET酪氨酸激酶。Ⅱ期研究結(jié)果顯示，Vandetanib治療進(jìn)展期遺傳性甲狀腺髓樣癌的療效明顯且毒副作用小，使用Vandetanib后，血漿腫瘤標(biāo)志物降鈣素和癌胚抗原分別較基線值下降了72%和25%。其所針對(duì)的適應(yīng)證為濾泡型、髓質(zhì)型、未分化型、以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳突型甲狀腺癌。范得它尼(ZactimaTM、Vandetan47范得它尼(ZactimaTM、Vandetan4.4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼(ZD1839，IRESSA，Gefitinib，易瑞沙)是一種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制藥，可以通過(guò)與EGFR的ATP結(jié)合位點(diǎn)上的三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)，阻斷酪氨酸激酶活性，進(jìn)而通過(guò)AKT和MAPK途徑阻斷參與腫瘤生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，并通過(guò)阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮出抑制腫瘤新生血管作用。2006年Uramoto等人證實(shí)EGFR基因突變，將有助于預(yù)測(cè)肺癌用藥Gefitinib的使用療效，其中以女性、腺癌和不吸煙患者突變率較高。2007年ASCO會(huì)議上進(jìn)一步報(bào)道EGFR外顯子19或21基因突變的患者使用Gefitinib治療生存期明顯延長(zhǎng)。因此得出結(jié)論亞洲人種、女性、不吸煙、腺型、PS評(píng)分好的患者對(duì)Gefitinib的療效較好。4.4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替484.4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替鹽酸埃羅替尼是一種小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，它通過(guò)抑制ATP與細(xì)胞內(nèi)TK的結(jié)合抑制磷酸化，此外還可以阻斷VEGF、bFGF和TNF-α的產(chǎn)生，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，干預(yù)腫瘤血管生成、細(xì)胞的增殖、分化等過(guò)程。2004年11月19日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Erlotinib用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。鹽酸埃羅替尼是一種小分子EGFR酪氨酸激酶抑49鹽酸埃羅替尼是一種小分子EGFR酪氨酸激酶抑5、展望

腫瘤的血管生成涉及許多方面，如腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞所產(chǎn)生的蛋白酶、血管生成調(diào)控因子、細(xì)胞粘附分子等。抑制腫瘤血管形成研究在抗癌領(lǐng)域中前景寬廣，已顯示出巨大的潛力?？寡苌莎煼ǖ淖饔脤?duì)象是遺傳特性較為穩(wěn)定的血管內(nèi)皮細(xì)胞，而非易于突變的腫瘤細(xì)胞，因此其治療效果穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥。抗腫瘤血管生成治療在控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間或提高生存質(zhì)量等方面取得了一定的療效，但這類(lèi)藥物大多價(jià)格昂貴，且有一定毒副反應(yīng)。傳統(tǒng)中藥在腫瘤治療中有不可忽視的作用，中藥抗血管生成治療實(shí)體瘤的新策略，為探求中藥抗癌機(jī)理和篩選有效抗腫瘤中藥開(kāi)辟了新的途徑、新的思路。5、展望

腫瘤的血管生成涉及許多方面，如505、展望

腫瘤的血管生成涉及許多方面，如雖然中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有一定優(yōu)勢(shì)，但是相當(dāng)部分研究還沒(méi)有較明確地闡明抗腫瘤血管形成的具體機(jī)制，另外，中藥對(duì)腫瘤新生血管的影響目前主要局限于對(duì)具有抗癌活性的中藥提取物的研究，盡管中藥復(fù)方制劑抗腫瘤血管生成的實(shí)驗(yàn)研究也有所報(bào)道，但是臨床研究缺乏，而藥物配伍及復(fù)方恰恰是中醫(yī)治療腫瘤應(yīng)用的主要途徑。因此，開(kāi)展中藥復(fù)方抑制腫瘤血管生成、抗腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的臨床研究，必將在抗腫瘤血管生成治療這一嶄新的領(lǐng)域中發(fā)揮其獨(dú)特的作用。雖然中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有一定優(yōu)勢(shì)，但是相當(dāng)部51雖然中醫(yī)藥治療惡性腫瘤具有一定優(yōu)勢(shì)，但是相當(dāng)部謝謝！謝謝！52謝謝！謝謝！52中藥抗腫瘤血管生成研究近況＼中藥抗腫瘤血管生成研究近況53中藥抗腫瘤血管生成研究近況中藥抗腫瘤血管生成研究近況53概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度選擇性的過(guò)程，涉及腫瘤細(xì)胞和宿主之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系，其機(jī)理尚不甚清楚。近年來(lái)，關(guān)于新的血管生成與腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展迅速，同時(shí)在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)抗血管治療不僅可以阻止腫瘤體積的增大，使腫瘤“休眠”，甚至使腫瘤縮小。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在腫瘤治療領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用，隨著腫瘤新生血管形成機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)一些中藥的有效成分及復(fù)方能抑制新生血管生成，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度54概述腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移是多階段、復(fù)雜、高度1、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程1、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程551、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程1、腫瘤血管生成機(jī)理及過(guò)程55Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的存在“血管生成開(kāi)關(guān)機(jī)制”，揭示了腫瘤微血管形成的分子機(jī)制。在腫瘤生長(zhǎng)的最初階段，并不是所有的實(shí)體瘤都具備血管生成表型，但隨著腫瘤細(xì)胞不斷分裂增殖，那些伴有癌基因或抑癌基因突變并具備了血管生成表型的腫瘤細(xì)胞逐漸增殖形成優(yōu)勢(shì)，它們通過(guò)多個(gè)途徑誘導(dǎo)周?chē)M織新生血管形成。這些途徑可分為以下幾種：Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的56Folkman曾提出在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，可使腫瘤細(xì)胞獲得血管生成表型，誘導(dǎo)局部新血管形成；(2)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的各種趨化因子使單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤組織內(nèi)，它們釋放的促新生血管生長(zhǎng)因子和多種蛋白酶有助于新生血管形成；(3)腫瘤生長(zhǎng)到一定程度其內(nèi)部處于明顯低氧狀態(tài)，低氧可使腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)明顯增加，并以旁分泌的方式誘導(dǎo)新生血管生成；(4)內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)自分泌途徑加速新生血管的形成。腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，57腫瘤血管生成機(jī)理(1)腫瘤細(xì)胞癌基因的表達(dá)或抑癌基因的失活，腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成抑制因子之間的調(diào)節(jié)失衡。這一過(guò)程不僅涉及促血管生成因子分泌增加，而且內(nèi)源性血管生成抑制因子產(chǎn)生相應(yīng)減少。目前已分離和純化了20多種血管生成因子和10多種血管生成抑制因子：腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成58腫瘤血管生成過(guò)程中涉及到血管生成因子與血管生成血管生成因子主要包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)、酸性及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF，bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管生成素(angiogenin)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)、白介素-8、腫瘤壞死因子α(TNFα)等。血管生成抑制因子主要包括血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)、凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)、血小板因子4(PF4)、干擾素α(IFN-α)、白介素-10(IL-10)、可溶性VEGF受體(sFlt-1)、可溶性酪氨酸激酶受體(sTie-2)等。血管生成因子59血管生成因子血管生成因子59無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著重要作用，因?yàn)樾律苁翘峁┎±斫M織養(yǎng)分、保證其生長(zhǎng)增殖的基礎(chǔ)，同時(shí)，腫瘤新生血管使得腫瘤細(xì)胞與個(gè)體的血液循環(huán)系統(tǒng)直接相通，這也是惡性腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移播散的必要條件。腫瘤新生血管的形成是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，大致可以分為以下6個(gè)步驟：無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著60無(wú)論腫瘤轉(zhuǎn)移的起始或終末階段，血管生成均發(fā)揮著腫瘤血管生成過(guò)程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放多種血管生成因子；（2）在血管生成因子的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，包括細(xì)胞器數(shù)目的增多、大小的改變以及偽足的形成；（3）內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞釋放多種蛋白溶酶以降解細(xì)胞外基質(zhì)和毛細(xì)血管基底膜，繼而引起細(xì)胞外基質(zhì)重塑；（4）內(nèi)皮細(xì)胞從毛細(xì)血管后微靜脈遷移出來(lái)，形成血管新芽；（5）血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；（6）腫瘤血管結(jié)構(gòu)重建。腫瘤血管生成過(guò)程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋61腫瘤血管生成過(guò)程（1）腫瘤細(xì)胞及其它相關(guān)細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞釋2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略

2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略622、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)及策略2、抗腫瘤血管生成治療優(yōu)勢(shì)腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩慢生長(zhǎng)階段轉(zhuǎn)變?yōu)橛醒艿目焖僭鲋畴A段，血管生成使腫瘤能夠獲得足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是促成上述轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。如果沒(méi)有血管生成，原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)不會(huì)超過(guò)1~2mm3。腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤治療失敗的主要原因，而在腫瘤發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移的多步驟過(guò)程中，血管生成均發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，抗血管生成治療具有許多優(yōu)點(diǎn)：腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩63腫瘤的生長(zhǎng)有兩個(gè)明顯不同的階段，即從無(wú)血管的緩抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮細(xì)胞常處于不分裂狀態(tài)，只有在妊娠、月經(jīng)周期、炎癥、外傷和腫瘤等特殊情況，血管形成才被啟動(dòng)，因此，抗血管生成治療對(duì)正常內(nèi)皮細(xì)胞影響不大，具有良好的特異性；(2)血管內(nèi)皮細(xì)胞暴露在血液中，藥物能夠直接發(fā)揮作用，所用藥物劑量小、療效高；(3)血管內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)相對(duì)穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥；(4)作用具有放大效應(yīng)，因?yàn)橐粋€(gè)內(nèi)皮細(xì)胞支持50~100個(gè)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮64抗血管生成治療的優(yōu)勢(shì)(1)正常成年人的血管形成基本停止，內(nèi)皮抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是對(duì)腫瘤血管調(diào)控因子及其作用環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。治療方法有：抑制血管生成促進(jìn)因子的表達(dá)與釋放；促進(jìn)抑制血管生成因子的表達(dá)與釋放；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和直接抑制腫瘤血管的生成。近年來(lái)，許多種具有抗血管生成活性的物質(zhì)被鑒定出來(lái)，這些藥物的作用機(jī)制如下：抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是65抗腫瘤血管生成的策略抗腫瘤血管生成的治療策略是抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋放，或拮抗其作用，如VEGF單抗Avastin、Endostatin、IFN-α2a、SU5416等；(2)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，如TNP470等；(3)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞降解周?chē)|(zhì)的能力，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑，Marimastat、AG3340、Neovastat等；(4)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞表面整合素的作用，如Vitaxin、EMD121974等；(5)其他非特異性作用機(jī)制的血管生成抑制劑，如CLA、IL-12、IM862等。抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋66抗腫瘤血管生成藥物的作用機(jī)制(1)阻斷血管生成因子的合成和釋目前臨床常用藥物

目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐單抗、恩度和反應(yīng)停等?，F(xiàn)期進(jìn)入臨床的一些分子靶向藥物，如多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼、蘇尼替尼和范得他尼，以及酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼，也可阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)途徑，發(fā)揮抑制腫瘤新生血管的作用。目前臨床常用藥物目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐67目前臨床常用藥物目前應(yīng)用于臨床的藥物主要有貝伐3、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響3、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響683、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響3、中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響68

近年來(lái)，從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生成藥物，是腫瘤研究的熱點(diǎn)和突破口。從中草藥中提取的有效成分，如白及提取物、人參皂苷Rg3等顯示出了較強(qiáng)的腫瘤新生血管抑制作用，同時(shí)一些中藥復(fù)方制劑如參麥注射液、鱉甲煎丸等也顯示出了較強(qiáng)的抗腫瘤血管生成作用。

近年來(lái)，從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生69近年來(lái)，從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生3.1單味中藥的研究

3.1單味中藥的研究703.1單味中藥的研究3.1單味中藥的研究703.1.1白及提取物

白及提取物中含有較多的多糖類(lèi)物質(zhì)，其主要成分為葡配甘露聚糖。馮敢生等從細(xì)胞及分子水平上研究白及提取物抑制腫瘤血管形成的機(jī)制，應(yīng)用細(xì)胞培養(yǎng)方法，比較空白組、對(duì)照組及不同濃度白芨膠組之間人肝癌細(xì)胞系（Hep-G2）細(xì)胞增殖率、凋亡率、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）分泌水平的差異，并觀察細(xì)胞培養(yǎng)上清對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞系（ECV-304）生長(zhǎng)的影響。結(jié)果顯示經(jīng)白芨膠處理后的Hep-G2細(xì)胞上清液可明顯抑制ECV-304內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。3.1.1白及提取物白及提取物中含有較多的713.1.1白及提取物白及提取物中含有較多的對(duì)Walker-256移植性肝癌大鼠行經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療，分為對(duì)照組、單純化療組、碘油栓塞組及白芨微球栓塞組，每組20只大鼠。栓塞術(shù)后2周，用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞因子、VEGF及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（b-FGF）表達(dá)情況。結(jié)果顯示白及微球栓塞組大鼠腫瘤生長(zhǎng)率低于其他各組，雖然各組間血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)的差異無(wú)顯著意義，但白及微球栓塞組腫瘤微血管密度（MVD）明顯降低，推測(cè)白及提取物可能通過(guò)抑制腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與其受體的結(jié)合而抑制腫瘤血管生成。對(duì)Walker-256移植性肝癌大鼠行經(jīng)動(dòng)脈化72對(duì)Walker-256移植性肝癌大鼠行經(jīng)動(dòng)脈化3.1.2羥基紅花黃色素A

羥基紅花黃色素A是從活血化瘀中藥紅花中提取分離出來(lái)的。張前等從紅花中提取分離羥基紅花黃色素A，利用雞胚尿囊膜（CAM）實(shí)驗(yàn)觀察羥基紅花黃色素A對(duì)新生血管的抑制作用，并通過(guò)RT-PCR實(shí)驗(yàn)，觀察羥基紅花黃色素A對(duì)CAM組織中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體（VEGF-R）（flt-1）mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果提取出的羥基紅花黃色素A純度達(dá)到了98.9%，濃度為0.59g/L的羥基紅花黃色素A能使CAM血管數(shù)明顯變細(xì)減少（P<0.01）并能顯著抑制CAM組織中bFGF、VEGF及VEGF-R（flt-1）的mRNA表達(dá)（P<0.05）。3.1.2羥基紅花黃色素A羥基紅花黃色素A733.1.2羥基紅花黃色素A羥基紅花黃色素A實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，羥基紅花黃色素A能抑制雞胚尿囊膜毛細(xì)血管的生成，其抑制作用隨著濃度的降低越來(lái)越強(qiáng)，其抑制新生血管生成的作用機(jī)制之一是通過(guò)抑制bFGF、VEGF及VEGF-R（flt-1）的mRNA表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。提示羥基紅花黃色素A可能是一很有潛力的血管生成抑制劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，羥基紅花黃色素74實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在一定濃度范圍內(nèi)，羥基紅花黃色素3.1.3川芎嗪

川芎嗪可從植物川芎的根莖提取分離，也可人工合成。徐曉玉等觀察川芎嗪對(duì)實(shí)體腫瘤及其血管生長(zhǎng)的抑制作用及作用環(huán)節(jié)。用C57BL小鼠接種Lewis肺癌細(xì)胞造模，川芎嗪注射液50、100、200mg/kg/d腹腔注射21d后，檢測(cè)腫瘤體積、重量、肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)及微血管密度，并用WesternBlot法和免疫組化法分析腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)川芎嗪能減少小鼠Lewis肺癌腫瘤體積、重量和肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)，并能降低腫瘤微血管密度，抑制腫瘤細(xì)胞VEGF的表達(dá)。3.1.3川芎嗪川芎嗪可從植物川芎的根莖提753.1.3川芎嗪川芎嗪可從植物川芎的根莖提3.1.4姜黃素類(lèi)化合物

姜黃屬傳統(tǒng)的活血化瘀藥，是抗腫瘤復(fù)方常用組方，其主要有效成分姜黃素在防治腫瘤等方面有明顯作用。姜黃活性成分對(duì)人內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有抑制作用。丁志山等采用CAM模型觀察姜黃素對(duì)血管生成的影響，采用雞胚絨毛尿囊膜模型觀察姜黃素對(duì)血管生成的影響；采用電子顯微鏡及流式細(xì)胞儀觀察姜黃素誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞凋亡的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，姜黃素能明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜內(nèi)的血管生成，20μmol/L的姜黃素即可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞SMMC-7721細(xì)胞凋亡。3.1.4姜黃素類(lèi)化合物姜黃屬傳統(tǒng)的活血化763.1.4姜黃素類(lèi)化合物姜黃屬傳統(tǒng)的活血化3.1.5人參皂苷Rg3

人參皂苷Rg3是存在于中藥人參中的四環(huán)三萜皂苷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明人參皂苷Rg3有抑制肺癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的作用；人參皂苷Rg3對(duì)胃癌細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)的VEC增殖具有抑制作用；20（S）-人參皂苷Rg3對(duì)B16黑色素瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移有抑制作用。劉力偉等觀察Rg3對(duì)甲狀腺癌血管生成抑制作用，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組血管減少明顯，高倍鏡下可見(jiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞支架塌陷、變性、壞死；而對(duì)照組血管無(wú)明顯改變，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。初步研究結(jié)果提示，Rg3具有抑制甲狀腺癌血管生成的作用，可有效抑制其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。3.1.5人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是存773.1.5人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是存耿懷成等發(fā)現(xiàn)來(lái)自肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（CM）能刺激內(nèi)皮細(xì)胞呈管狀結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)，用人參皂苷Rg3處理肺癌細(xì)胞后的CM對(duì)管狀結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)的刺激作用減弱。這一結(jié)果可能是因Rg3下調(diào)了腫瘤細(xì)胞血管形成因子的表達(dá)，CM中血管形成因子含量減少所致。因此，人參皂苷Rg3可抑制腫瘤細(xì)胞誘發(fā)新生血管的形成，這可能是它抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。耿懷成等發(fā)現(xiàn)來(lái)自肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（CM）能78耿懷成等發(fā)現(xiàn)來(lái)自肺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液（CM）能3.1.6鯊魚(yú)軟骨提取物

鯊魚(yú)軟骨提取物具有明顯的抗腫瘤作用，鯊魚(yú)軟骨中存在多種抗腫瘤活性成分，其中主要有血管生成抑制因子、腫瘤細(xì)胞抑制因子和酸性粘多糖。鯊魚(yú)軟骨提取物在體外對(duì)短期培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用，其抑制作用主要發(fā)生在細(xì)胞周期的s期，進(jìn)一步說(shuō)明其可抑制內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，具有抑制血管生成的作用。據(jù)報(bào)道鯊魚(yú)軟骨提取物對(duì)Lewis肺癌具有明顯的抑制作用。3.1.6鯊魚(yú)軟骨提取物鯊魚(yú)軟骨提取物具有793.1.6鯊魚(yú)軟骨提取物鯊魚(yú)軟骨提取物具有梁安民等觀察鯊魚(yú)軟骨粉及其提取物對(duì)荷肝癌（Hep）小鼠和肉瘤S180小鼠的抑瘤作用，研究發(fā)現(xiàn)鯊魚(yú)軟骨制劑對(duì)小鼠Hep和小鼠S180實(shí)體瘤均有一定的抑制作用，但其提取物的抑瘤率明顯高于鯊魚(yú)軟骨粉（P<0.01或P<0.05）。呂家本等用雞胚尿囊膜（CAM）技術(shù)，檢測(cè)鯊魚(yú)軟骨提取物抑制新生血管生長(zhǎng)的活性，結(jié)果表明鯊魚(yú)軟骨提取物能顯著的抑制CAM的新生血管生長(zhǎng)，并對(duì)B16黑色素瘤促新生血管形成作用亦有非常顯著的抑制作用。梁中琴等研究發(fā)現(xiàn)鯊魚(yú)軟骨制劑可有效抑制荷小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，口服劑量500~1000mg/k時(shí)，抑瘤率達(dá)31.9%~34.2%，對(duì)其瘤塊的病理切片中發(fā)現(xiàn)用藥組間質(zhì)小血管數(shù)減少，血管壁增厚，并有血栓形成增多現(xiàn)象。梁安民等觀察鯊魚(yú)軟骨粉及其提取物對(duì)荷肝癌（He80梁安民等觀察鯊魚(yú)軟骨粉及其提取物對(duì)荷肝癌（He3.1.7蘇木抗癌有效成分

蘇木是抗癌活性較強(qiáng)的傳統(tǒng)中藥，其抗癌有效成分對(duì)HL260細(xì)胞增殖抑制率顯著，并優(yōu)于環(huán)磷酰胺。目前已被制為穩(wěn)定的注射劑CAE-B，其治療移植性肝癌H22抑瘤率達(dá)47.7%（P<0.001），生命延長(zhǎng)率達(dá)145.4%，CAE-B治療鼠的TSGF含量接近正常鼠含量，且與荷瘤鼠有顯著性差異。（P<0.001），這就提示我們CAE-B治療移植性肝癌H22可能是抑制了惡性腫瘤特異性生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，阻斷了腫瘤體內(nèi)毛細(xì)血管的增生，達(dá)到了治療康復(fù)的目的。3.1.7蘇木抗癌有效成分蘇木是抗癌活性較813.1.7蘇木抗癌有效成分蘇木是抗癌活性較3.1.8紅素

紅素是從雷公藤根部分離出來(lái)的一個(gè)生物活性單體。紅素對(duì)新生血管的抑制作用是多方面的，如抑制其增殖、抑制小管形成能力、抑制遷移等。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：體外雷公藤紅素能夠明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞株ECV304增殖，低濃度（5μg/mL、10μg/mL和15μg/mL）的雷公藤紅素主要引起血管內(nèi)皮細(xì)胞S期受阻，高濃度（20μg/mL）同時(shí)還表現(xiàn)為細(xì)胞毒作用，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，說(shuō)明雷公藤紅素通過(guò)阻礙DNA合成及細(xì)胞毒作用抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的體外增殖。黃煜倫等報(bào)道，雷公藤紅素可明顯抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞株（ECV）的體外增殖；可抑制ECV的遷移和小管形成，并且呈明顯的劑量依賴(lài)性；同時(shí)具有抑制雞胚尿囊膜血管生成和Matrigelplug中的血管新生的作用。3.1.8紅素紅素是從雷公藤根部分離出來(lái)的823.1.8紅素紅素是從雷公藤根部分離出來(lái)的3.1.9去甲斑蝥素

去甲斑蝥素是斑蝥素的衍生物，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，并能抑制細(xì)胞正常分裂。莫日根等運(yùn)用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果證明斑蝥素不僅能夠降低Bel7402肝癌細(xì)胞分泌VEGF，而且能降低VEGF的特異性受體flk的蛋白表達(dá)量。3.1.9去甲斑蝥素去甲斑蝥素是斑蝥素的衍833.1.9去甲斑蝥素去甲斑蝥素是斑蝥素的衍3.2復(fù)方中藥的研究

3.2復(fù)方中藥的研究843.2復(fù)方中藥的研究3.2復(fù)方中藥的研究843.2.1參麥注射液

參麥注射液（紅參，麥冬）具有益氣養(yǎng)陰功效。高承賢等研究參麥注射液對(duì)腫瘤組織內(nèi)血管生成和細(xì)胞增殖核抗原表達(dá)的影響，通過(guò)建立小鼠移植性S180腫瘤模型，從整體水平上觀察參麥對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響，并采用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)腫瘤組織中第Ⅷ因子相關(guān)抗原（vWF）和細(xì)胞增殖核抗原（PCNA）的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明參麥具有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用；參麥能降低腫瘤組織中微血管密度，能減少PCNA的表達(dá)。

3.2.1參麥注射液參麥注射液（紅參，麥冬853.2.1參麥注射液參麥注射液（紅參，麥冬尹麗慧等采用MTT法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞SMMC-7721增殖的影響；瓊脂糖刮除法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移的影響；利用雞胚絨毛尿囊膜（CAM）模型，觀察參麥對(duì)雞胚絨毛尿囊膜血管生成的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)參麥能明顯抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖，與人肝癌細(xì)胞SMMC7721比較，差異有顯著性；參麥能抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移；并可抑制雞胚絨毛尿囊膜的血管生成。結(jié)果表明參麥能抑制血管生成；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移可能是參麥抗血管生成的機(jī)理之一；同時(shí)也說(shuō)明參麥?zhǔn)且环N特異性血管生成抑制劑。尹麗慧等采用MTT法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)86尹麗慧等采用MTT法檢測(cè)參麥對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)3.2.2鱉甲煎丸

鱉甲煎丸是東漢末年張仲景所創(chuàng)，收載于《傷寒雜病論》，處方由鱉甲膠、阿膠、蜂房（炒）、鼠婦蟲(chóng)、蜣螂、柴胡、黃芩、半夏（制）、黨參、干姜、白芍等二十三味藥物組成。張緒慧等進(jìn)行了鱉甲煎丸活血化瘀抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明具有破血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效的鱉甲煎丸能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。陳達(dá)理等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸可以顯著降低荷瘤小鼠腫瘤的微血管計(jì)數(shù)，這說(shuō)明鱉甲煎丸可通過(guò)抑制荷瘤小鼠腫瘤的血管生成來(lái)達(dá)到抑瘤作用的，鱉甲煎丸抑制腫瘤血管生成可能是通過(guò)抑制腫瘤VEGF來(lái)實(shí)現(xiàn)的。3.2.2鱉甲煎丸鱉甲煎丸是東漢末年張仲景873.2.2鱉甲煎丸鱉甲煎丸是東漢末年張仲景3.2.3肺巖寧

肺巖寧由黃芪、白術(shù)等組成，具有益氣養(yǎng)精、解毒抗癌功效。肺巖寧方具有明顯的改善晚期肺癌患者的生活質(zhì)量，顯著提高患者的免疫功能的作用。徐振曄等觀察中藥肺巖寧（黃芪、白術(shù)等）對(duì)血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）分泌的影響及抗晚期非小細(xì)胞肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的臨床療效。將（91例）病例分為化療組（31例）、肺巖寧+化療組（綜合組32例）、肺巖寧組（28例）。化療組化療后對(duì)癥治療，綜合組化療前后服肺巖寧方，肺巖寧組單純服用肺巖寧；治療前后測(cè)定血清VEGF水平，觀察患者原發(fā)瘤灶、轉(zhuǎn)移灶變化和新轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)情況，評(píng)價(jià)生活質(zhì)量和毒副反應(yīng)，療程3~4個(gè)月。3.2.3肺巖寧肺巖寧由黃芪、白術(shù)等組成，883.2.3肺巖寧肺巖寧由黃芪、白術(shù)等組成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后原發(fā)病灶瘤體綜合組與化療組比較有顯著性差異（P<0.05）；轉(zhuǎn)移灶瘤體綜合組治療后轉(zhuǎn)移灶的增大顯著低于化療組（P<0.05）；新轉(zhuǎn)移灶肺巖寧組和綜合組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況顯著低于化療組（P<0.05）；治療前后相比，化療組患者血清VEGF水平表現(xiàn)出上升趨勢(shì)，肺巖寧組和綜合組治療后血清VEGF水平顯著下降（P<0.05）。實(shí)驗(yàn)采用C57BL小鼠，接種Lewis肺癌細(xì)胞株，隨機(jī)分為對(duì)照組、化療組、肺巖寧組、綜合組。用免疫組化法測(cè)定腫瘤切片的VEGF表達(dá)。結(jié)果表明益氣養(yǎng)精、解毒抗癌的肺巖寧具有抗肺癌侵襲轉(zhuǎn)移的作用，減少VEGF分泌，抑制血管生成，可能是肺巖寧抗肺癌生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的機(jī)理之一。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后原發(fā)病灶瘤體綜合組與化療組比較有89結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后原發(fā)病灶瘤體綜合組與化療組比較有3.2.4固本消瘤膠囊

固本消瘤膠囊由西洋參、冬蟲(chóng)夏草、全蝎、水蛭、浙貝母等組成，溫而不燥，滋而不膩，共同起到益氣培本、活血散結(jié)之功效，調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。楊國(guó)旺等運(yùn)用體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察小鼠腫瘤生長(zhǎng)；免疫組化染色SP法、病理彩色圖像定量分析法檢測(cè)小鼠腫瘤組織中微血管密度（MVD）、VEGF表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，固本消瘤膠囊對(duì)小鼠Lewis肺癌有明顯抑制作用，能夠抗腫瘤新生血管生成。3.2.4固本消瘤膠囊固本消瘤膠囊由西洋參903.2.4固本消瘤膠囊固本消瘤膠囊由西洋參3.2.5肺一丸

本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂房，配合白花蛇舌草、大黃和兒茶等達(dá)到解毒祛瘀、消積抗癌功效。田菲等采用雞胚絨毛尿囊膜（CAM）模型，將含有肺一丸提取液的載體置于7d胚齡的CAM上，作用48h觀察抑制血管生成情況，并予氫化可的松相比較。采用家兔角膜移植腫瘤模型觀察肺一丸對(duì)腫瘤血管生成抑制作用；采用LA795肺腺癌皮下接種T739小鼠模型，灌胃給藥法及局部給藥法，觀察中藥肺一丸對(duì)腫瘤血管生成及肺轉(zhuǎn)移的抑制作用。結(jié)果肺一丸能夠使CAM及家兔角膜移植瘤的血管生成明顯減少甚至消失、抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)，抑瘤率為49.6%，降低血管密度，肺轉(zhuǎn)移抑制率為60%。從而表明中藥復(fù)方肺一丸能夠抑制CAM、家兔角膜移植瘤及肺腺癌移植瘤的血管生成，并具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。提示肺一丸能夠通過(guò)抑制腫瘤血管生成起到抑制腫瘤生長(zhǎng)、抗轉(zhuǎn)移作用。3.2.5肺一丸本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂913.2.5肺一丸本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂田菲等探討血管生成因子的表達(dá)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)及肺轉(zhuǎn)移的影響，以及肺一丸對(duì)其干預(yù)作用。采用LA795肺腺癌皮下接種T739小鼠模型、灌胃及腹腔給藥法，觀察中藥肺一丸對(duì)腫瘤血管生成、VEGF的表達(dá)及肺轉(zhuǎn)移的抑制作用。結(jié)果肺一丸能夠抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)，高劑量抑瘤率為49.6%；降低血管密度，肺轉(zhuǎn)移抑制率為47.62%。肺一丸能夠通過(guò)調(diào)控腫瘤VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成，起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和抗轉(zhuǎn)移作用。田菲等探討血管生成因子的表達(dá)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)92田菲等探討血管生成因子的表達(dá)對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)4、抗血管生成西藥的臨床研究4、抗血管生成西藥的臨床研究934、抗血管生成西藥的臨床研究4、抗血管生成西藥的臨床研究934.1單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)羅氏公司研發(fā)的貝伐單抗(Avastin)是一種抗VEGF的人源化抗體(IgG1)，由93%的人源結(jié)構(gòu)域和7%的鼠源結(jié)合區(qū)域組成，是全世界第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單克隆抗體藥物，2004年2月得到美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)。Avastin聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療用于一線治療晚期結(jié)直腸癌患者，明顯延長(zhǎng)患者生存期。4.1單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)羅944.1單克隆抗體貝伐單抗(Avastin)羅2005年美國(guó)ASCO評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生存率和非小細(xì)胞肺癌化療療效作為當(dāng)年十一個(gè)重要成果之二。2006年ASCO會(huì)議報(bào)道的TREE臨床試驗(yàn)顯示合理的使用化療和靶向治療可以使晚期大腸癌患者的中位生存期超過(guò)2年，其結(jié)果進(jìn)一步確立了貝伐單抗在晚期大腸癌一線治療中的地位。2007年ASCO會(huì)議報(bào)道IFL方案(伊立體康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸)加AvastinIV期大規(guī)模AVIRI5臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示結(jié)直腸癌中位存活期和無(wú)進(jìn)展生存期明顯延長(zhǎng)。Avastin除了與化療藥物聯(lián)用外，2007年ASCO會(huì)議Souglakos報(bào)道Avastin聯(lián)合靶向EGFR的單克隆抗體Cetuximab(西妥昔單抗)可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。Avastin在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌等方面的治療作用也引起了人們的關(guān)注，Avastin聯(lián)合卡鉑或紫杉醇治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌，可延長(zhǎng)患者出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。2005年美國(guó)ASCO評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生952005年美國(guó)ASCO評(píng)出貝伐單抗提高大腸癌生4.2化學(xué)抑制劑內(nèi)皮抑素(endostar，恩度)1997年，Reilly等從小鼠血管內(nèi)皮瘤(EOMA)細(xì)胞培養(yǎng)液中提取出一種血管生成抑制劑——血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin，ES)，簡(jiǎn)稱(chēng)內(nèi)皮抑素，目前被認(rèn)為是作用最強(qiáng)、效果最好、最廣譜的腫瘤血管生