止痛藥的選擇和不良反應(yīng)的處理

止痛藥的選擇和不良反應(yīng)的處理湖北省抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療委員會(huì)2008年

CONTENT一、癌性疼痛藥物治療進(jìn)展二、鎮(zhèn)痛藥物的選擇三、不良反應(yīng)的防治

CONTENT一、癌性疼痛藥物治療進(jìn)展二、鎮(zhèn)痛藥物的選擇三、不良反應(yīng)的防治慢性疼痛治療的新觀念從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用付作用高危人群的確定和分層區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛超前鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛治療的新理念平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛的倡導(dǎo)疼痛生理學(xué)研究的飛速進(jìn)展單一的藥物和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)減少聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補(bǔ)方法治療疼痛、通過(guò)不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié)同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時(shí)因藥物劑量的減低而使不良反應(yīng)減少不同時(shí)使用兩種阿片類藥物，也不同時(shí)使用兩種非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫的《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》慢性疼痛的治療阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動(dòng)藥與小劑量拮抗藥，激動(dòng)拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點(diǎn)對(duì)COX2的中樞機(jī)制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機(jī)制，抗驚厥藥加巴噴丁和普加巴林的鈣通道抑制作用在急慢性疼痛中的應(yīng)用價(jià)值以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究仍是關(guān)注的重點(diǎn)慢性疼痛治療的新視角慢性疼痛是一種疾病病變侵襲神經(jīng)或?qū)е卵装Y使外周感受器興奮，是產(chǎn)生疼痛的主要原因疼痛信號(hào)通過(guò)脊髓傳導(dǎo)通路到達(dá)腦干和大腦外周或中樞神經(jīng)損傷可以進(jìn)一步導(dǎo)致非正常疼痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞的增加長(zhǎng)期的信號(hào)傳遞激活NMDA受體并導(dǎo)致P物質(zhì)等釋放，造成一系列的不良后果慢性疼痛治療的新視角長(zhǎng)期的疼痛信號(hào)傳遞激活NMDA受體，造成一系列的不良后果神經(jīng)重塑神經(jīng)的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂痛覺(jué)過(guò)敏痛覺(jué)異常拮抗阿片受體癌痛治療的新視角癌痛治療是癌癥治療的重要組成部分使用藥物治療，75%-80%癌痛患者可以達(dá)到止痛的目的治療疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用，最好的功能和最高的生活質(zhì)量。規(guī)范的癌痛治療對(duì)于軀體感覺(jué)功能并沒(méi)有影響有研究表明，全面進(jìn)行疼痛治療可能有助于延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，至少可提高生活質(zhì)量。癌痛治療的新視角非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥長(zhǎng)期應(yīng)用可伴有威脅生命的器官并發(fā)癥阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，弱阿片類藥增大劑量不能成為強(qiáng)阿片類藥在慢性疼痛和癌痛應(yīng)盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛重度癌痛應(yīng)作為急癥迅速鎮(zhèn)痛三階梯的新內(nèi)含或規(guī)范化疼痛治療是治療的指導(dǎo)原則規(guī)范化疼痛處理的目的消除疼痛最大的減少藥物的不良反應(yīng)心理負(fù)擔(dān)降至最低最佳的提高生活質(zhì)量

CONTENT一、癌性疼痛藥物治療進(jìn)展二、鎮(zhèn)痛藥物的選擇三、不良反應(yīng)的防治鎮(zhèn)痛相關(guān)藥物1、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥2、阿片類鎮(zhèn)痛藥3、輔助用藥非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥1、NSAIDs

可以抑制周圍組織、神經(jīng)和中樞神經(jīng)前列腺素合成。消化道、腎臟血小板三大毒副反應(yīng)。2、對(duì)乙酰氨基酚

是特殊的中樞作用的非酸性解熱鎮(zhèn)痛藥?？诜昭杆?，可以口服、直腸或靜脈給藥。合劑用量＜2g/d，單方用量＜4g/d，有封頂效應(yīng)，增量將導(dǎo)致副作用增加。主要毒性是肝臟毒性。3、特異性cox2抑制劑主要副反用是臟器的毒性；血漿蛋白結(jié)合率高；有分離效應(yīng)。非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用非甾類消炎藥有多種分類方法,如根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制藥,根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類,丙酸類,烯酸類,昔康類,昔布類等,根據(jù)作用時(shí)間和強(qiáng)度可分為如高強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)間,低強(qiáng)度短時(shí)間等抑制環(huán)氧化酶,導(dǎo)致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高是鎮(zhèn)痛,消炎,解熱的主要作用機(jī)制非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用由于對(duì)前列腺素的抑制是非特異性的，也抑制了有生理作用的前列腺素，所以COX1抑制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙和腎功能損害，COX2雖在生理狀態(tài)下表達(dá)少，但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長(zhǎng)期使用導(dǎo)致心血管副作用，并受到美國(guó)等國(guó)家醫(yī)藥管理部門的黑框警告，COX1抑制劑也可導(dǎo)制輕重不同的心血管副作用。非甾類消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用酸性非甾類消炎藥的共同特征是pka3.5-5.5,血漿蛋白結(jié)合率高(95%-99.7%),解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng),故臨床上不能同時(shí)使用兩種非甾類消炎藥,也不能超過(guò)規(guī)定劑量使用藥物,但一種藥物治療無(wú)效可換用另一種藥物非酸類非甾類消炎藥包括對(duì)乙酰氨基酚和萘丁美酮等對(duì)乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%),副作用主要表現(xiàn)在肝臟毒性，羥考酮+對(duì)乙酰氨基酚復(fù)合制劑具有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用增加，副作用因單藥劑量減少而減輕的優(yōu)點(diǎn)。復(fù)合制劑嚴(yán)格按說(shuō)明書開處方劑量。阿片類鎮(zhèn)痛藥★是一類能消除或減輕疼痛并改變對(duì)疼痛情緒反應(yīng)的藥物?！镏饕糜谥械街囟忍弁吹闹委煛飩€(gè)體間藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)可能有顯著差異，對(duì)體患者應(yīng)進(jìn)行計(jì)量滴定★年齡對(duì)藥物劑量需求的影響比體重更明顯哌替啶（即度冷?。┎贿m用于慢性癌痛第一、其鎮(zhèn)痛作用≌嗎啡1/8-1/10作用時(shí)間短（2.5-3.5h），嗎啡4-6h注射嗎啡10mgq4h≌注射哌替啶100-150mgq3h反復(fù)肌注可致肌肉組織重度纖維化第二、其代謝產(chǎn)物有害代謝產(chǎn)物去甲哌替啶鎮(zhèn)痛效果≌哌替啶的1/2代謝產(chǎn)物去甲哌替啶CNS毒性≌哌替啶的2倍代謝產(chǎn)物去甲哌替啶半衰期≌哌替啶的4倍去甲哌替啶在體內(nèi)蓄積引起CNS癥狀：煩燥、焦慮、癲癇發(fā)作對(duì)哌替啶用于癌痛應(yīng)有的認(rèn)識(shí)阿片治療的原則在癌痛治療中主張使用控緩釋藥物制止基礎(chǔ)痛，使用速釋藥物制止突發(fā)痛。無(wú)封頂效應(yīng)，但對(duì)神經(jīng)病理性疼痛療效有限。對(duì)呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、頭暈也易發(fā)生耐受。除便秘外無(wú)長(zhǎng)時(shí)間全身臟器或癥狀性副作用無(wú)論種族、性別、年齡，阿片藥的效應(yīng)類似阿片治療的原則對(duì)重度疼痛應(yīng)視為急癥靜脈快速滴定法：靜脈緩慢注射小劑量嗎啡1－3mg(使用過(guò)阿片者2－3mg,未使用阿片者及老年1－2mg)，鎖定時(shí)間15－20分鐘，如VAS大于3分，則重復(fù)給予上述劑量直至VAS小于3分。口服快速滴定法：口服硫酸或鹽酸嗎啡10－30mg,鎖定時(shí)間一小時(shí)，直至用藥后VAS小于3分。疼痛強(qiáng)度滴定法：VAS評(píng)分≥4分，使用多瑞吉25ug/h或奧施康定10mg，VAS評(píng)分≥7分，阿片用量加倍。輔助用藥1、抗抑郁藥

治療急性疼痛無(wú)效。三環(huán)類抗抑郁藥在各種慢性神經(jīng)病理性疼痛已證明療效，主要作用：增加阿片類藥療效；鎮(zhèn)靜；抗抑郁。2、抗驚厥藥

對(duì)尖銳的刺痛、刀刺樣或電擊樣神經(jīng)病理性疼痛有效。加巴噴丁和普瑞巴林療效高副作用低，是治療神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥。3、皮質(zhì)類固醇類4、其它糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中應(yīng)用的專家意見(jiàn)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)麻醉學(xué)會(huì)疼痛治療專業(yè)組，2007年）糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛治療中的適應(yīng)癥：肌肉韌帶勞損無(wú)菌性炎癥及創(chuàng)傷后遺癥癌痛神經(jīng)根病變引起的疼痛風(fēng)濕病引起的疼痛軟組織、骨關(guān)節(jié)無(wú)菌性炎癥引起的疼痛神經(jīng)病理性疼痛復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則 非阿片類藥物±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強(qiáng)阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物疼痛消失輕度疼痛中度重度基本原則：1、按階梯給藥；2、口服或無(wú)創(chuàng)給藥；3、按時(shí)給藥；4、個(gè)體化；5、注意具體細(xì)節(jié)阿片類藥物-控緩釋劑型-即釋劑型+NSAIDs+輔助用藥一線藥物二線藥物或者是疼痛沒(méi)有得到控制難治性疼痛脊柱/硬膜外阿片類藥物±可樂(lè)定±局部麻醉劑選擇性的神經(jīng)阻滯神經(jīng)損毀術(shù)氯胺酮TotalSedation對(duì)乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±輔助用藥WHO癌痛治療三階梯的更新

FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.合理選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥理想的鎮(zhèn)痛藥應(yīng)具備的臨床特點(diǎn)：①μ受體高選擇性，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用；②給藥方式方便，無(wú)創(chuàng)；③起效快，用藥間隔時(shí)間長(zhǎng)；④峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定；⑤代謝完全，代謝產(chǎn)物無(wú)毒副作用；

⑥不良反應(yīng)少，程度輕

選擇一個(gè)阿片類藥物：基本考慮因素Generalpharmaco-medical（藥物醫(yī)學(xué)）Pharmaco-clinical（藥物臨床學(xué)）Pharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)）Pharmaco-economic（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）PerryG.Fine，presentationofIASP,Sydney,2005藥物醫(yī)學(xué)、藥物臨床學(xué)用藥歷史、過(guò)敏史、聯(lián)合用藥的相互作用疾病史、合并癥患者感受、偏愛(ài)、選擇療效和副作用給藥方式和間隔時(shí)間藥物相互作用

在用阿片類藥物治療慢性癌痛的患者中，經(jīng)常會(huì)同時(shí)服用多種藥物進(jìn)行治療合并使用的藥物可以通過(guò)不同機(jī)制增加阿片類藥物不良反應(yīng)據(jù)報(bào)道稱，約有20-30%的藥物副作用是由藥物間的相互作用所致，老年患者可高達(dá)80%[1]此外，一些藥物本身的不良反應(yīng)也可能與阿片類藥物引起的不良反應(yīng)相互協(xié)同或疊加，加重患者的不適Ref:1,胡勝、臧愛(ài)華，中國(guó)腫瘤,2006,15(1):25。藥物遺傳學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)個(gè)體差異阿片輪換獲得最大的效應(yīng)/價(jià)格比例是基本的醫(yī)學(xué)原則

CONTENT一、癌性疼痛藥物治療進(jìn)展二、鎮(zhèn)痛藥物的選擇三、不良反應(yīng)的防治使用阿片類藥物的關(guān)注點(diǎn)一般關(guān)注：惡心嘔吐，便秘，尿潴留，鎮(zhèn)靜特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異阿片類藥的副反應(yīng)是阿片受體激動(dòng)效應(yīng)的表現(xiàn)，與藥物的受體作用強(qiáng)度相關(guān)，又可稱為劑量依賴性副反應(yīng)。副作用的持續(xù)時(shí)間短時(shí)間耐受：鎮(zhèn)靜、意識(shí)模糊、嗜睡、惡心、嘔吐、搔癢、呼吸抑制、尿潴留（幾天或1-2周可以消失）中時(shí)間耐受：瞳孔縮小、心動(dòng)過(guò)緩（數(shù)月至一年）長(zhǎng)時(shí)間耐受：便秘。成功的阿片類藥物治療是:從止痛治療獲得的受益明顯優(yōu)于治療相關(guān)的不良反應(yīng)從事惡性腫瘤治療的醫(yī)師必須了解阿片類藥物的不良反應(yīng)，掌握預(yù)防或控制這些不良反應(yīng)的策略EAPC(歐洲姑息學(xué)會(huì))專家1998年2月在葡萄牙通過(guò)一項(xiàng)建議:目前用于預(yù)防或控制阿片類藥物不良反應(yīng)的對(duì)癥治療藥物在臨床上大部分基于經(jīng)驗(yàn)積累＊幾乎沒(méi)有研究評(píng)估這些治療方法的效果;更沒(méi)有研究長(zhǎng)期使用這些方法的毒性作用;缺乏對(duì)不同解決方法的對(duì)照研究＊如何選擇最好的方法減輕不良反應(yīng)是對(duì)臨床一大挑戰(zhàn)＊需要循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機(jī)制和治療嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)（Areapostrema）化學(xué)觸發(fā)帶和孤束核上方?；瘜W(xué)觸發(fā)帶包括了5-HT3、5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。5-HT3受體位于迷走神經(jīng)傳入纖維終止處的腦干化學(xué)感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。

抗嘔吐藥的作用部位

作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學(xué)感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)：5-HT3拮抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）

抗嘔吐藥的分類

吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊阿扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine)抗嘔吐藥受體親合力藥物分類多巴胺（D2）M-膽堿能受體組胺受體5-HT3受體吩噻嗪類＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—～＋丁酰苯類＋＋＋＋—＋—～＋抗組胺藥＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗膽堿藥＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺類＋＋＋—＋＋＋5-HT3受體拮抗藥———＋＋＋＋三環(huán)抗抑郁藥＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——表示無(wú)作用，＋多少表示作用強(qiáng)度中醫(yī)中藥治療辨證：實(shí)秘（熱秘、氣秘）和虛秘（氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛）中藥瀉劑多含有大黃、蘆薈等刺激性瀉劑成分，故不主張長(zhǎng)時(shí)間的應(yīng)用。復(fù)方蘆薈膠囊:主要成分為蘆薈及青黛，能夠軟化糞便，促進(jìn)糞便排出，表現(xiàn)為糞便濕潤(rùn)，膨松，成型。灌腸治療灌腸是最不愿意采用的一種治療方法，但如果沒(méi)有及時(shí)地預(yù)防及治療便秘，這種方法就不可避免灌腸治療是糞便嵌頓唯一有效的方法松解嵌頓的糞便促進(jìn)糞便的排瀉應(yīng)盡可能通過(guò)及時(shí)預(yù)防及治療便秘，避免灌腸治療成為常規(guī)治療因?yàn)?，灌腸治療的同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致腸壁粘液丟失，這些粘液有潤(rùn)滑腸壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9過(guò)度鎮(zhèn)靜少數(shù)病人在用藥最初幾天內(nèi)，可能會(huì)出現(xiàn)表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因：長(zhǎng)期的疼痛導(dǎo)致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過(guò)量預(yù)防：初次用量不宜過(guò)高，規(guī)范地進(jìn)行劑量調(diào)整治療：減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予興奮劑：咖啡因100-200mg口服，Q6h尿潴留發(fā)生率低于5%可增加尿潴留發(fā)生的因素：

合并使用鎮(zhèn)靜劑，腰麻術(shù)后，合并前列腺增生癥在腰麻術(shù)后，應(yīng)用阿片類藥物，尿潴留的危險(xiǎn)增至30%預(yù)防：小劑量起始，定時(shí)排尿處理方法：

流水誘導(dǎo)、會(huì)陰部沖灌熱水、膀胱區(qū)輕按摩一次性導(dǎo)尿：后囑定時(shí)排尿精神癥狀

個(gè)別患者服用嗎啡可引起精神癥狀，包括：認(rèn)知障礙、幻覺(jué)、譫妄等，但多數(shù)精神癥狀僅表現(xiàn)為認(rèn)知能力的下降出現(xiàn)精神癥狀應(yīng)注意與腦轉(zhuǎn)移瘤等疾病鑒別安定藥尤其是氟哌啶醇在出現(xiàn)譫妄的患者中使用比較普遍。如果出現(xiàn)躁動(dòng)不安，可用苯二氮卓類藥物處理，嚴(yán)重時(shí)需要減量或停藥Ref:1.BrueraE,etal.JPainSymptomManage7:192-195,19922.BattagliaJ,etal.AmJEmergMed15:335-340,1997皮膚搔癢

口服嗎啡的惡性腫瘤患者皮膚搔癢發(fā)生率約為2%-10%嗎啡釋放組織胺的作用使皮膚出現(xiàn)搔癢屬于1型變態(tài)反應(yīng)，可以使用抗