重癥患者與抗生素pk、pd的使用-課件

重癥患者與抗生素PK/PD的使用1ppt課件內容我們面臨的抗生素環(huán)境PK/PD的基本概念重癥患者PK/PD應用的意義2ppt課件我們面臨的抗生素環(huán)境3ppt課件過去100年經(jīng)歷細菌耐藥的三個階段1940－1960：青霉素時代鏈球菌和葡萄球菌的耐藥性

70年代：頭孢菌素時代革蘭陰性菌，包括銅綠假單胞菌的耐藥

90年代：糖肽類時代革蘭陽性菌耐藥問題的再次出現(xiàn)MRSA、腸球菌20世紀初：碳青霉烯時代碳青霉烯耐藥的革蘭氏陰性菌不斷出現(xiàn)、CRAB\CRE(KPC)\SM\PAE2008年產(chǎn)NDM-1的細菌4ppt課件5ppt課件超級細菌ESCAPE

E：腸球菌VRES：金黃色葡萄球菌（MRSAVISAhVISA）C：梭狀芽孢桿菌（CDAD）A：鮑曼不動桿菌CRABPDRABP：銅綠假單胞菌CRPAPDRPAE：腸桿菌CRE克雷伯菌屬CRK6ppt課件PK/PD

的基本概念7ppt課件1940s-1950s:抗菌藥物PK/PD理念的建立1940s-1950s，

美國醫(yī)生、病理學家HarryEagle博士為探討抗菌藥物體內療效與體外抗菌活性的關系，進行了一系列動物實驗，首次建立了抗菌藥物PK/PD與體內療效間的內在聯(lián)系EagleH,etal.JBacteriol.1950;59(5):625-643.EagleH,etal.AmJMed.1950;9(3):280-299.EagleH,etal.NEnglJMed.1953;248(12):481-488.8ppt課件抗菌藥物血藥濃度與抗菌療效相關在小鼠注射青霉素G后不同時間內接種相同量III型肺炎球菌結果發(fā)現(xiàn)，隨著青霉素注射后時間延長，血藥濃度逐漸降低隨注射青霉素G時間的延長，接種相同量細菌感染后的小鼠死亡率逐漸升高EagleH,etal.JBacteriol.1950;59(5):625-643.注射200mg/kg青霉素G后血清藥物濃度注射青霉素G后不同時間點接種肺炎球菌小鼠死亡率時間（小時）百分比（%）9ppt課件1970s-1990s:抗菌藥物PK/PD理念的發(fā)展和鞏固1970s-1990s，WilliamCraig博士及其同事們進行了大量動物和人體實驗研究，使抗菌藥物PK/PD理念得到進一步發(fā)展和鞏固劑量方案血藥濃度/時間其它組織或體液藥物濃度/時間感染部位藥物濃度/時間藥理學或毒性作用抗菌作用/時間藥代動力學藥效學吸收分布清除抗菌藥物PK/PD研究的體系CraigWA.ClinInfectDis.Jan1998;26(1):1-10;quiz11-12.10ppt課件Log10NumberoforganismsTime(hours)8

6424812248

642481224Log10NumberoforganismsLog10NumberoforganismsLog10NumberoforganismsLog10NumberoforganismsTime(hours)Time(hours)Time(hours)Time(hours)A.對照(無抗生素)D.緩慢殺菌作用–(利耐唑胺)C.快速殺菌作用(ie,青霉素,氨基糖苷類,氟奎諾酮)B.抑菌作用(ie,磺胺)E.殺菌作用再生長抗生素的時間殺菌曲線11ppt課件制定抗菌治療方案

由單純依靠MIC到綜合考慮PK/PD藥代動力學(PK)：反應體內藥物濃度變化及其與時間的關系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期)V(分布容積)CL(清除率)藥效學(PD)：反應抗菌藥物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應)MPC(防耐藥突變濃度)PK/PDPK/PD研究有利于更真實反映藥物在體內抗菌過程，指導臨床用藥只有將藥代動力學和藥效學(PK/PD)兩者結合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細菌學療效1.陳佰義.中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-702.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版12ppt課件PK/PD：是抗感染藥理國際學會（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術語?PK：機體對藥物產(chǎn)生的處置作用包括藥物在體內吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程?PD：藥物對機體產(chǎn)生的生物效應包括藥物在機體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應13ppt課件PK的參數(shù)生物利用度(F)峰濃度(Cmax，Cpeak)達峰時間(TmaxTpeak)表觀分布容積(Vd)半衰期(T1/2)清除率(CL)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)14ppt課件PD的參數(shù)最低抑菌濃度(MIC)最低殺菌濃度(MBC)指抑制(或殺滅)細菌的抗菌藥物最低濃度體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強度15ppt課件PD的參數(shù)?抗生素后效應(postantibioticeffect，PAE)–是指細菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)–反映抗生素作用后細菌再生長延遲相的長短?PAE已作為一個重要指標評價抗生素給藥方案指導臨床合理用藥16ppt課件抗生素后效應(postantibioticeffect,PAE)：革蘭陽性球菌:萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類（替加環(huán)素）PAE明顯β-內酰胺類只有中度PAE革蘭陰性桿菌:氨基糖苷類、氟喹諾酮類、替加環(huán)素PAE明顯β-內酰胺類PAE甚微碳青霉烯類對綠膿假單胞菌有PAE17ppt課件其他概念防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力18ppt課件抗菌藥物的PK/PD參數(shù)0AUC:MICT>MICCmax:MIC藥物濃度時間(h)MIC濃度依賴性AUC：藥時曲線下面積；Cmax

：峰值血藥濃度時間依賴性19ppt課件抗菌藥物PK/PD評估參數(shù)PK/PD參數(shù)T>MICCmax/MICAUC24/MIC殺菌作用特性時間依賴性濃度依耐性時間依賴性且

具有明顯的抗生素后效應(PAE)抗菌藥物β-內酰胺類碳青霉烯類利奈唑胺紅霉素克拉霉素林可霉素類氨基糖苷類甲硝唑氟喹諾酮類泰利霉素達托霉素奎奴普丁/達福普汀替加環(huán)素氟喹諾酮類氨基糖苷類阿奇霉素四環(huán)素類糖肽類替加環(huán)素奎奴普丁/達福普汀RobertsJA,LipmanJ.CritCareMed.Mar2009;37(3):840-851.20ppt課件PK/PD對時間依賴性藥物的評價參數(shù)T>MIC

要求其大于給藥間隔的40-50%當MIC升高時間依賴性抗生素：T>MIC明顯縮短TimeaboveMICCmaxMIC時間血藥濃度MICMIC21ppt課件時間依賴性的抗生素通過增加給藥次數(shù)來提高療效22ppt課件23ppt課件24ppt課件在增加給藥頻率的時候我們也發(fā)現(xiàn)MIC過高的時候往往也解決不了問題

當MIC值>16ug/ml的時候增加給藥頻率也無法保證T>MIC大于40%25ppt課件PK/PD對濃度依賴性藥物的評價參數(shù)Cmax/MICCmax/MIC（%）臨床療效26ppt課件氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次

使用之間的比較每日一次給藥每日三次給藥濃度（mg/l)時間（小時)27ppt課件抗菌藥物PK/PD評估參數(shù)PK/PD參數(shù)T>MICCmax/MICAUC24/MIC殺菌作用特性時間依賴性濃度依耐性時間依賴性且

具有明顯的抗生素后效應(PAE)抗菌藥物β-內酰胺類碳青霉烯類利奈唑胺紅霉素克拉霉素林可霉素類氨基糖苷類甲硝唑氟喹諾酮類泰利霉素達托霉素奎奴普丁/達福普汀替加環(huán)素氟喹諾酮類氨基糖苷類阿奇霉素四環(huán)素類糖肽類替加環(huán)素奎奴普丁/達福普汀RobertsJA,LipmanJ.CritCareMed.Mar2009;37(3):840-851.28ppt課件ICU患者的抗菌藥物PK/PD的應用29ppt課件ICU患者特點高齡腎功能不全低蛋白水平基礎疾病聯(lián)合用藥支持治療，CRRT30ppt課件Lunaetal020406080100IbrahimetalAlvarez-LermaRelloetalMortality(%)Garnacho-MonteroetalVallésetalRelloetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196–200;Alvarez-Lerma.IntensiveCareMed1996;22:387–394Ibrahimetal.Chest2000;118:146–155;Lunaetal.Chest1997;111:676–685Garnacho-Monteroetal.CritCareMed2003;31:2742–2751;Vallésetal.Chest2003;123:1615–1624MortalityAssociatedwithAppropriateTherapyinPatientswithSeriousInfectionsWhydoweseecontinuedMortality?

ContinuationofterminalprocessDelayintheinitiationoftherapy

Inadequatedose/exposure31ppt課件不充分的抗感染治療和高死亡率相關血流感染NP/VAPIbrahimEHetal.Chest.2000;118:146-155.Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed.1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed.1997;156:196-200.12332ppt課件病理生理學或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎水腫術后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動力學的藥物燒傷孟憲民綜合征白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細胞外液改變腎臟清除率33ppt課件抗菌藥物代謝的影響因素：其物理特性FedericoPetal.ClinPharmacokinet2007;46(12):997-1038親水性β-內酰胺酶類青霉素頭孢菌素卡巴培南內糖肽類，萬古霉素氨基糖甙類分布容積有限無法主動轉運以通過從血漿透析膜對細胞內致病菌無活性通過腎臟代謝親脂性大環(huán)內酯類氟喹諾酮類四環(huán)素類氯霉素利福平替加環(huán)素分布容積大可自由擴散以通過從血漿透析膜對細胞內致病菌有活性通常通過肝臟代謝34ppt課件藥物的分子大小

·分子量大導致穿透率低表觀分布容積(Vd)·受到藥物的脂溶性、蛋白結合率影響。藥物的脂溶性越低，蛋白結合率愈高，易保留于血漿，Vd相對較小影響藥物分布和組織濃度的主要因素王睿。臨床抗感染藥物治療學。2006版血漿蛋白藥物的脂溶性越低，越不易穿過各種質膜+藥物與血漿蛋白結合其藥理活性暫時消失藥物脂溶性高藥物脂溶性低藥物小分子藥物大分子藥物35ppt課件重癥患者藥物組織濃度的影響因素藥物特點分子量/脂溶性/蛋白結合率/藥物相互作用患者情況肝臟/腎臟功能/蛋白水平/透析/表觀分布容積36ppt課件Insufficientβ-lactamconcentrationsintheearlyphaseofseveresepsisandsepticshockN=80,APACHEII22,71%onMVTacconeetal.Insufficientβ-lactamconcentrations.CriticalCare2010;14(4):126-135ThebloodconcentrationofMeropenem1ginitialdosageforsepsisandsepticshockappearadequate27%ofthepatientshadAKI,anddespitehavingbeenprescribedwithstandardnon-AKIinitialdoses,mostofthemhadsuboptimalconcentrationsafterthefirstdose.37ppt課件PathophysiologyofMODS:

EffectsonDrugVdandCLSepsis-mediatedalteredbloodflowmayhaveimportanteffectsondrugdeliverytotissuesHighfrequencyofRenalDysfunctionandHepaticDysfunctionInitialphaseofsepsis,increasedVdandCLarecommon,anddosingmustbeadjusted“front-loaded”dosingandespeciallyappliestohydrophilicdrugswhoseVddramaticallyincreasesinthisscenarioVdofhydrophilicantibioticsisincreasedinobesepatientsduetotheincreasedinterstitialfluid,connectivetissue,andmusclemassalsopresentinobesity.Therefore,obesitymustbeafactortoconsiderforinitialdosingUlldemolinsM,RobertsJ,LipmanJ,RelloJ.CHEST2011

38ppt課件ICUsepsis患者的表觀分布容積較普通患者增大DisJoaoGoncalves-Pereira,etal.CriticalCare2011,15:R206ICUsepsis患者普通患者39ppt課件SIRS對Vd表觀分布容積的影響Ulldemolins&Rello.ClinPharmBiotechnol201140ppt課件提高藥物在組織的有效濃度是非常關鍵的41ppt課件替加環(huán)素與亞胺培南/西司他丁治療HAP對照研究42ppt課件311注冊研究設計方案(N=945)研究目的：比較替加環(huán)素與亞胺培南治療HAP的療效與安全性研究設計：多中心，雙盲，隨機對照，Ⅲ期臨床研究（2004.3-2006.12）替加環(huán)素首劑100mg；維持50mgq12h若懷疑銅綠：加用頭孢他定2gQ8h1:1隨機分組亞胺培南-西司他丁500mg～1gIVq6h*若懷疑MRSA：加用萬古霉素1gQ12h或5-14天療效判定人群CE人：臨床可評估人群mITT：修正意向治療人群FreireATetal.DMicrobioloInfectDis.2010;68(2):14031個國家138個研究機構參與43ppt課件TOC臨床療效：替加環(huán)素VS亞胺培南呼吸機肺炎治愈率：劣于亞胺培南組非呼吸機肺炎治愈率：與亞胺培南組相當44ppt課件VAP未獲得預期療效的原因分析：PK/PD因素45ppt課件替加環(huán)素AUC隨劑量呈線性增加

MuralidharanG,etal.AntimicrobAgentsChemother.2005;49:220-229.46ppt課件VAP中替加環(huán)素清除較快，AUC明顯降低，導致AUC/MIC下降，無法獲得理想療效1.PKPD2.病原學3.進一步研究方向該研究中的銅綠占替加環(huán)素組的39.6%，導致該研究成為頭孢他啶與泰能的比較，顯而易見泰能在銅綠方面優(yōu)于頭孢他啶替加環(huán)素為時間依賴且有PAE的抗菌藥物，具備線性藥代動力學特性，增加劑量可以改變VAP的療效泰閣適應癥上市研究結果的啟示：VAP治療中增加TGC劑量的必要性2000HAPSTUDY

ECCMIDAbstract:2757ClinicalEfficacyofTwoHighTigecyclineDosageRegimensVersusImipenem-CilastatininHospital-AcquiredPneumonia:ResultsofaRandomizedPh