藥物化學(xué)第六章鎮(zhèn)痛藥物

藥物化學(xué)第六章鎮(zhèn)痛藥物第1頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月疼痛作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。第2頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥：對(duì)痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。不影響意識(shí)、觸覺、聽覺不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。第3頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥－聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”（成癮性）大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）第4頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月按作用機(jī)制分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用*阿片受體激動(dòng)劑嗎啡美沙酮*阿片受體拮抗劑納洛酮*阿片受體部分激動(dòng)劑納洛啡*阿片受體部分拮抗劑第5頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月激動(dòng)劑、拮抗劑、部分激動(dòng)劑的概念實(shí)驗(yàn)：將一片平滑肌放入能暫時(shí)存活的溶液中加入藥物1(乙酰膽堿)，平滑肌收縮。藥物1——激動(dòng)劑加入藥物２，平滑肌不收縮，再加入藥物1，平滑肌仍完全收縮。藥物２——無活性物加入藥物３，平滑肌不收縮，再加入藥物1，平滑肌仍不收縮。藥物３——拮抗劑加入藥物４，平滑肌不完全收縮，再加入藥物1，平滑肌收縮不增強(qiáng)。藥物４——部分激動(dòng)劑第6頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥按來源分類嗎啡生物堿及其衍生物合成鎮(zhèn)痛藥內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)第7頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月一.嗎啡生物堿及其衍生物阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實(shí)的漿汁,具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。第8頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含量最高(20%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。嗎啡在1804年提前得到純品，1847年確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成，1968年完成絕對(duì)構(gòu)型的研究，1970年后，逐漸揭示出作用機(jī)制。第9頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸嗎啡

(MorphineHydrochloride)化學(xué)名：17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物第10頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第11頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月Morphine的結(jié)構(gòu)特點(diǎn):五環(huán)并合,含部分氫化的菲環(huán)（A、B、C環(huán)）,哌啶環(huán)（D），呋喃環(huán)（E），有固定的編號(hào).有5個(gè)手性碳:5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。天然Morphine為左旋體，Morphine右旋體無鎮(zhèn)痛作用。5,6,14位的H與9,13位的乙胺鏈呈順式,4,5位的氧橋與乙胺鏈呈反式第12頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)1、性狀:

MorphineHydrocloride為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。第13頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月2、酸堿性Morphine為兩性化合物:

酚羥基(酸性)叔胺基(堿性)

藥用鹽酸鹽第14頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月3、還原性:MorphineHydrochloride的水溶液在中性和堿性下易被氧化.含酚及氮雜環(huán)光照下在空氣中被氧化,應(yīng)避光密閉保存配制注射劑應(yīng)注意:最適pH3~5,充入N2,加抗氧劑嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡第15頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月4、脫水重排：Morphine在酸性中加熱，脫水重排→阿撲嗎啡(Apomorphine):阿撲嗎啡鄰醌化合物（紅色）第16頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月阿撲嗎啡（Apomorphine)多巴胺受體激動(dòng)劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。第17頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月5、顏色鑒別反應(yīng)MorphineHydrochloride的顏色鑒別反應(yīng):

①與中性FeCl3試液反應(yīng)→藍(lán)色②與甲醛硫酸試液反應(yīng)→藍(lán)紫色

(Marquis反應(yīng))③與鉬硫酸試液反應(yīng)→紫色→藍(lán)色→綠色

(Frohde反應(yīng))第18頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月6、限量檢查:原料中產(chǎn)生:可待因蒂巴因罌粟酸儲(chǔ)存中產(chǎn)生:偽嗎啡N-氧化嗎啡可待因蒂巴因罌粟酸第19頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)代謝口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。肝臟代謝:葡萄糖醛酸結(jié)合排出游離體排出去甲基嗎啡，活性低，毒性大第20頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月Morphine的作用機(jī)制阿片受體分為μ、δ、κ和σ四種Morphine是μ、δ、κ三種受體的激動(dòng)劑作用強(qiáng)度μ>κ>δ第21頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月阿片受體的興奮效應(yīng)第22頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物3-OH，6-OH，△7,8，17-N甲基第23頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月可待因(Codeine)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥臨床上用其磷酸鹽，常含有一個(gè)半分子的水。適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。第24頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月氫嗎啡酮(Hydromorphone)嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。7、8位雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3~5倍。更易成癮被定為禁用的毒品。第25頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月埃托啡(Etorphine)6位甲基化，7,8位雙鍵還原，6,14位引入雙鍵，7位引入烷基側(cè)鏈。高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動(dòng)物的捕捉。第26頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鹽酸納洛酮（NaloxoneHydrochloride)6位氧化成酮，14位羥基，7,8還原，17位引入烯丙基。嗎啡受體的純的拮抗劑（17位引入烯丙基或小環(huán)甲基）。研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。第27頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡的構(gòu)效關(guān)系第28頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月二.合成鎮(zhèn)痛藥:結(jié)構(gòu)類型:*開鏈氨基酮類:美沙酮*苯基哌啶類:哌替啶芬太尼安那度爾*苯嗎喃類:噴他佐辛*嗎啡喃類:左啡諾*其他類:奈福泮第29頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月合成鎮(zhèn)痛藥的分類開鏈氨基酮類苯基哌啶類嗎啡烴類苯嗎喃類4,5-氧橋除去“保留”A,D環(huán)保留A,D環(huán)除去E,C環(huán)第30頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月開鏈氨基酮類:美沙酮

(MethadoneHydrochloride)化學(xué)名：4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanonehydrochloride)藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體)第31頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)1.無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末;無臭,味苦.易溶于醇和氯仿,溶于水,不溶于醚和甘油.2.藥用外消旋體(左旋體活性>右旋體).3.MethadoneHydrochloride水溶液光照易氧化:溶液變成棕色,pH改變,旋光率降低.第32頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月4.鑒別反應(yīng):羰基位阻大,但叔胺可與生物堿沉淀反應(yīng):水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀第33頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)代謝主要代謝途徑:N-氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥化、羰基氧化、羰基還原。第34頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床用途Methadone為開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對(duì)有親核性，可形成與Morphine的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。為阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛>嗎啡、哌替啶，可用于各種疼痛，鎮(zhèn)咳。成癮性小，但毒性較大，有效、中毒劑量接近，安全度小，很少用于疼痛。臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。第36頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月合成第37頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月苯基哌啶類:鹽酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，水解傾向相對(duì)不易第39頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定容易吸潮，應(yīng)密閉保存,制成的片劑吸潮后易變黃(1)酸性水溶液的pH4.5～5.5

與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿油狀物干燥后成黃色或淡黃色固體，mp.30～31℃第40頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)(2)水解性水解性（酯）在酸催化下容易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞第41頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床用途μ阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10。成癮性<嗎啡常用于分娩痛(起效快，作用時(shí)間短，對(duì)新生兒的呼吸抑制?。┑?2頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月芬太尼(Fentanyl)本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。第43頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月苯嗎喃類:噴他佐辛(Pentazocine)又名：鎮(zhèn)痛新(±)-1,2,3,4,5,6-六氫-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-甲撐-3-苯并吖辛因-8-醇

第44頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月理化性質(zhì)1.硫酸溶液遇三氯化鐵顯色2.鹽酸溶液使高錳酸鉀褪色第45頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月體內(nèi)代謝CH2OHCOOH第46頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床用途苯嗎喃類三環(huán)化合物第一個(gè)用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥κ阿片受體部分激動(dòng)劑，大劑量時(shí)輕度拮抗嗎啡作用主要用于鎮(zhèn)痛,為嗎啡的1/3第47頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個(gè)堿性中心能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方第48頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征第49頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月三點(diǎn)結(jié)合受體圖象平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)有一個(gè)堿性中心含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)陰離子結(jié)合部位相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴第50頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象:

三點(diǎn)結(jié)合陰離子結(jié)合部位X與芳香環(huán)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴電荷中心第51頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月三點(diǎn)結(jié)合受體圖象→四點(diǎn)結(jié)合、五點(diǎn)結(jié)合….激動(dòng)劑→拮抗劑:第52頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月納洛啡納洛酮第53頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月三、內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì):第54頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月腦啡肽在腦內(nèi)分布與阿片受體分布相似與阿片受體結(jié)合后產(chǎn)生嗎啡樣作用現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與嗎啡相似的肽類物質(zhì)有20多種，統(tǒng)稱為內(nèi)啡肽。第55頁，課件共61頁，創(chuàng)作于2023年2月X-衍射法證實(shí)腦啡肽分子中2,3位甘氨酸之間有β-折疊形