祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用課件

祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院張孔祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院1

一、傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧

二、祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

一、傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧

二、祛痰藥的2傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧（一）惡心性祛痰藥（口服）：

藥理作用：刺激胃粘膜，引起輕度惡心迷走神經(jīng)迷走中樞反射性興奮氣道的迷走神經(jīng)粘液分泌↑痰液稀釋↑與粘度↓易咳出非那根糖漿、復(fù)方咳必清糖漿、銨遠(yuǎn)合劑傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧（一）惡心性祛痰藥（口服）：3傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧（二）刺激性祛痰藥（口服、霧化吸入）藥理作用：揮發(fā)性物質(zhì)、霧化、蒸汽溫和的呼吸道刺激作用粘膜充血循環(huán)↑粘痰稀釋易咳出愈創(chuàng)木酚、Nacl溶液

傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧（二）刺激性祛痰藥（口服、霧化吸入）4傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧

Nacl溶液：低滲（0.4％）、等滲（0.9％）濕潤(rùn)、刺激氣道高滲（1.8％）水樣層厚度↑痰粘度↓，激活蛋白水解酶糖蛋白分解↑，與粘蛋白分子的鈣離子交換粘蛋白的結(jié)合力↓傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧Nacl溶液：低滲（0.4％）5傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧（三）粘痰溶解藥（口服、霧化吸入，靜脈少見(jiàn)）：

1.表面活性劑：痰表面張力↓↓痰液粘稠度（霧化）

己醇黃酸鈉

2.蛋白分解酶制劑：痰糖蛋白的蛋白質(zhì)裂解痰粘度↓

糜蛋白酶（吸入、肌注）、含雷肽酶、菠蘿酶?jìng)鹘y(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧（三）粘痰溶解藥（口服、霧化吸入，靜6傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧

3.多糖纖維分解劑：分解糖蛋白和多糖纖維

溴己新（必嗽平，有靜脈應(yīng)用）

4.二硫鍵裂解劑分解痰糖蛋白分子間的二硫鍵痰粘度↓

乙酰半胱氨酸

5.氫鍵裂解劑：以上類(lèi)型均有此作用

引申問(wèn)題：多效應(yīng)需復(fù)方傳統(tǒng)意義上的祛痰藥的回顧3.多糖纖維分解劑：7祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用一、藥理作用：（一）促進(jìn)纖毛上皮的修復(fù)、再生以及纖毛正常功能的恢復(fù)：氣道粘膜分泌正常，分泌物的漿液/粘液比例恢復(fù)正常

氨溴索、N－乙酰半胱氨酸（NAC)、吉諾通祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用一、藥理作用：8祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用（二）抗氧化肺保護(hù)作用與抗腫瘤作用：

1.抗氧化作用：氧化物：超氧陰離子（O2ˉ)、單態(tài)氧（.O2)

羥自由基（OH）、過(guò)氧化氫（H2O2)在中性粒細(xì)胞髓過(guò)氧化物酶（MPO)HOCL（極強(qiáng)氧化活性）氧化/抗氧化系統(tǒng)失平衡肺損傷祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用（二）抗氧化肺保護(hù)作用與抗腫瘤作用：9祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用氧化作用在COPD、NRDS、ALI、ARDS的發(fā)生中作用重要

資料1：Fan等報(bào)道：NAC及脂質(zhì)體NAC均可降低ARDS大鼠跨肺清蛋白的流失,減少BALF中性粒細(xì)胞數(shù)，只有脂質(zhì)體包被NAC能提供長(zhǎng)期保護(hù)

資料2：Suter等報(bào)道：NAC治療能顯著改善輕－中度ALI氧合指數(shù)及肺損傷評(píng)分，減少通氣需要祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用氧化作用在COPD、NRDS、10祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

資料3、4：Gllissen報(bào)道：體外培養(yǎng)的多形核細(xì)胞及單核細(xì)胞培養(yǎng)液中加入沐舒坦（10－4m)ROS（活性氧族）↓（1h后減少75％，2h后減少98％）認(rèn)識(shí)：沐舒坦是HOCL、OH有效清除劑，可降低H2O2

祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用資料3、4：Gllissen報(bào)道11祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

Nowak報(bào)道：沐舒坦能有效增強(qiáng)肺組織的自身氧化防御作用，并能作為肺脂質(zhì)的抗氧化劑

資料5：王樂(lè)等報(bào)道：在離體肺再灌注期間應(yīng)用核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB)抑制劑NAC對(duì)大鼠供者肺有明顯的保護(hù)作用

自由基是NF-κB的強(qiáng)烈激活劑祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用Nowak報(bào)道：沐舒坦能有效增12祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用2.抗腫瘤作用（舊識(shí)與新解）：

既往觀點(diǎn)受到質(zhì)疑傳統(tǒng)觀念：抗氧化劑奪取不穩(wěn)定的氧自由基避免DNA損害（致癌劑DNA加和物的形成被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的第一步）阻止腫瘤生長(zhǎng)

祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用2.抗腫瘤作用（舊識(shí)與新解）：13祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用新觀察：PingGao等研究：沒(méi)有喂養(yǎng)抗氧化劑（VitC或NAC）小鼠的癌細(xì)胞沒(méi)有明顯的DNA損害新發(fā)現(xiàn)：特殊蛋白HIF-1（阻止缺氧誘導(dǎo)因子）未被抗氧化劑處理過(guò)的癌細(xì)胞含量:豐富被抗氧化劑處理過(guò)的癌細(xì)胞含量:缺如

祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用新觀察：PingGao等14祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用新解釋?zhuān)篐IF-1生物效應(yīng)：細(xì)胞缺氧時(shí)的補(bǔ)償作用無(wú)氧條件下的糖代謝補(bǔ)充新鮮氧新生血管建造作用條件：有大量氧自由基存在

祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用新解釋?zhuān)篐IF-1生物效應(yīng)：15祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

結(jié)果：腫瘤抑制抑制增加腫瘤生長(zhǎng)（－）

（＋）實(shí)驗(yàn)證實(shí)：遺傳變異型HIF-1癌細(xì)胞抗氧化劑不再具抑制作用。前景：抗癌作用開(kāi)發(fā)的潛在驅(qū)動(dòng)力氧自由基祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用氧自由基16祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

（三）促進(jìn)肺臟合成、釋放和保護(hù)PS：刺激肺泡Ⅱ型細(xì)胞合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)共識(shí)：PS在肺損傷系列疾病的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要

資料1、2：Sun等報(bào)道：懷孕兔沐舒坦干預(yù)后其仔兔肺組織PS中飽和卵磷脂提高22％祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用（三）促進(jìn)肺臟合成、釋放和保護(hù)17祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用Bos報(bào)道:應(yīng)用沐舒坦的兔子99mTc標(biāo)記的DTPA（二乙撐三胺五乙酸）清除率↓。DTPA清除率檢測(cè)中顯示其與體內(nèi)PS含量相關(guān)結(jié)果顯示：體內(nèi)PS含量↑。資料3:NAC能預(yù)防吡咯烷二硫化氨基甲酸鹽對(duì)表面活性物質(zhì)蛋白A（SP-A）、SP－B、mRNA的抑制祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用Bos報(bào)道:應(yīng)用沐舒坦的兔子918祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

（四）抗炎作用（含抗病毒作用）

1.抑制炎性細(xì)胞因子（TNF-α、IL等）和花生四烯酸的代謝物生成，減輕炎癥程度：在肺部炎癥防治起一定的作用

資料1：開(kāi)放性交叉研究觀察：慢支吸煙者與其他非吸煙者其氣道菌落數(shù)及NAC對(duì)之影響結(jié)果：慢支吸煙者菌落數(shù)最多，祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用（四）抗炎作用（含抗病毒作用）19祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

服用NAC者數(shù)量相對(duì)明顯減少資料2：Gbbs等報(bào)道：沐舒坦對(duì)肥大細(xì)胞組胺的釋放有>50％的抑制，對(duì)抗IgE誘導(dǎo)的嗜堿細(xì)胞釋放組胺、LTC4、IL-4等。

抗炎作用與糖皮質(zhì)激素類(lèi)似

祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用20祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

2.對(duì)病毒引起的氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用

氧化應(yīng)激通常都伴有多類(lèi)炎癥介質(zhì)的生成↑

資料：NAC能阻止這些作用的發(fā)生，抑制取決于服用的量及服用時(shí)間祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用21祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

3.與抗生素的協(xié)同作用增加抗生素的肺組織/血漿濃度比

資料：Fraschini等證明：紅霉素、頭孢呋辛、阿莫西林聯(lián)用沐舒坦后其支氣管內(nèi)濃度更高、維持時(shí)間更長(zhǎng)

（五）抗肺纖維化作用

總結(jié)：?jiǎn)嗡幩幚砩暇哂卸喟悬c(diǎn)的積極治療作用解決了上述引申問(wèn)題祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用3.與抗生素的協(xié)同作用22祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用二、

臨床新運(yùn)用:作用決定了運(yùn)用1.COPD的靶點(diǎn)治療:氧化應(yīng)激是引起COPD肺損害的重要致病因素,抗氧化治療可作為治療靶點(diǎn)因此,生物利用度良好的抗氧化劑或具有抗氧化劑酶的活性因子應(yīng)該是COPD良好的治療選擇祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用二、臨床新運(yùn)用:作用決定了運(yùn)用23祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用效果分析:1.避免受到氧化劑的直接損傷效應(yīng).2.從根本上改變COPD的炎癥反應(yīng)或相關(guān)的其它效應(yīng).祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用效果分析:24祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

2.ALI,NRDS,ARDS的防治

相關(guān)研究資料

研究1:Wauer等在”沐舒坦治療RDS的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)”中將179例低體重（<1500g)的RDS新生兒隨機(jī)分為:沐舒坦組:7.5mg/kgq6h生理鹽水空白組祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用2.ALI,NRDS,ARDS25祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用結(jié)果：1.沐舒坦組明顯改善PaO2/FiO2比值,脂酰甘油,平均氣道壓力,肺不張發(fā)生率等指標(biāo).2.加促了肺發(fā)育,減少獲得性肺炎和顱內(nèi)出血點(diǎn)的發(fā)生率3.促進(jìn)表面活性物質(zhì)合成,改善了RDS臨床進(jìn)程.4.無(wú)明顯副反應(yīng)事件發(fā)生.祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用結(jié)果：26祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用研究2:Luerf等在“預(yù)防RDS的激素替代治療”試驗(yàn)中入選早產(chǎn)兒315例,隨機(jī)分為:倍他米松組:倍他米松磷酸鹽6mg和倍他米松醋酸鹽6mg，24h后重復(fù)氨溴索組:長(zhǎng)療程:1g/d×5d

短療程:1g/d,q12h×4次

結(jié)果：RDS發(fā)生率倍他米松組:34.2%氨溴索長(zhǎng)療程組:15.2%氨溴索短療程組:12%祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用研究2:Luerf等在“27祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用

研究3:

張清等”大劑量鹽酸氨溴索對(duì)ARDS患者呼吸功能的影響”中:氨溴索組:20mg/kg.d×7d22例生理鹽水組:20例

結(jié)果分析:氨溴索組的肺損傷評(píng)分,氧合及呼吸力學(xué)指標(biāo)(PG,PIP,Raw)均明顯改善,與對(duì)照組有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用研究3:張清等”大劑量鹽酸氨28祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用3.外科領(lǐng)域的應(yīng)用

(1)預(yù)防術(shù)后肺不張,改善通氣功能(2)對(duì)體外循環(huán)肺功能的保護(hù)祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用3.外科領(lǐng)域的應(yīng)用

29祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用4.肺纖維化相關(guān)疾病的抗纖維化治療問(wèn)題：目前防治應(yīng)用上的地位？預(yù)防性和輔助性用藥預(yù)防用藥更為棋高一著三、應(yīng)用途徑廣泛：口服、霧化、靜脈祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用4.肺纖維化相關(guān)疾病的抗纖維化治療30祛痰藥的臨床新認(rèn)識(shí)與應(yīng)用