高泌乳素血癥治療課件

高泌乳素血癥

的診治

高泌乳素血癥

的診治

高泌乳素血癥（HPRL）一般指正常育齡婦女二次血清PRL值均大于25ng/ml，常伴有閉經(jīng)、溢乳、無排卵和不孕。患病率：一般人群中占0.4%，婦科生殖內(nèi)分泌失調(diào)中9-17%。有報道：15%無排卵女性有高PRL血癥；43%無排卵伴有溢乳者存在HPRL；約3%~10%PCOS有HPRL。概述高泌乳素血癥（HPRL）一般指正常育齡婦女二次血清PRL值均提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用提綱泌乳素生理1928年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970年從人垂體腺中分離出人泌乳素，1971年Friesen采用放射免疫法檢測出人血中的泌乳素；人泌乳素（PRL）基因位于第6號染色體，PRL、GH和絨毛膜HCG的氨基酸序列及其基因的堿基序列高度同源；人類PRL蛋白由199個氨基酸，相對分子量23-24KD。泌乳素生理1928年在牛垂體前葉中發(fā)現(xiàn)泌乳素，1970年從人垂體腺種類分子量親和性生物活性體內(nèi)分布小PRL22000-23000高/非糖基化高60-90%大PRL50000低低15-30%大大PRL100000低低10%異型PRL25000糖基化中PRL分子結(jié)構種類分子量親和性生物活性體內(nèi)分布小PRL22000-2300

對乳腺的作用促進乳腺發(fā)育促進乳汁生成促進泌乳的啟動和維持

PRL生理作用PRL生理作用對下丘腦－垂體－性腺軸的作用中樞作用（短路負反饋調(diào)節(jié)）PRL↑→下丘腦→DA↑PRL↑→GnRH↓→FSH、LH↓直接抑制LH的釋放的頻率和振幅性腺作用生理劑量PRL有營養(yǎng)黃體的作用，高水平PRL產(chǎn)生抑制作用。參與應激反應在應激狀態(tài)下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現(xiàn)，PRL可能是應激反應中腺垂體分泌的三大激素之一PRL生理作用對下丘腦－垂體－性腺軸的作用PRL生理作用多巴胺γ-胺基丁酸+TRH組織胺

5－羥色胺去甲腎上腺素雌激素前列腺素血管活性腸多肽血管緊張素II-釋放因子PRF抑制因子PIF下丘腦多巴胺+TRH-釋放因子抑制因子下丘腦PRL的調(diào)節(jié)－雌激素雌激素促進垂體分泌和釋放PRL通過下丘腦抑制PIF的作用直接刺激垂體PRL細胞分泌PRL大量雌激素防止PRL充分發(fā)揮作用，可能是通過影響PRL與其受體結(jié)合PRL的調(diào)節(jié)－雌激素雌激素促進垂體分泌和釋放PRLPRL的調(diào)節(jié)－其他激素甲狀腺素：甲狀腺素能降低TRH所引起的PRL釋放反應，可能是直接作用于垂體前葉腎上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素可抑制PRL的分泌，并降低TRH所引起的PRL釋放反應PRL的調(diào)節(jié)－其他激素甲狀腺素：甲狀腺素能降低TRH所引起的泌乳素的調(diào)節(jié)-藥物作用使PRL的藥物蘿芙類（如利血平）噻嗪類（如氯丙嗪）甲基多巴使PRL的藥物：溴隱亭（bromocryptine）阿樸嗎啡（apomorphine）多巴胺泌乳素的調(diào)節(jié)-藥物作用使PRL的藥物PIF－多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺的神經(jīng)元位于弓狀核內(nèi)，其軸突終未于中央突起部外層垂體前葉催乳細胞上發(fā)現(xiàn)有多巴胺受體實驗動物給予多巴胺類似物可顯示PRL釋放被抑制的現(xiàn)象。門脈系統(tǒng)中多巴胺水平下降20％，血漿中PRL的含量即上升20倍PIF－多巴胺（Dopamine）分泌多巴胺的神經(jīng)元位于弓狀PIF－

-氨基丁酸(GABA)非多巴胺類的PRL抑制素，也可從下丘腦組織中提取出來垂體前葉泌乳細胞上有GABA受體高水平GABA可抑制PRL的分泌，其有效量比多巴胺大10倍PIF－-氨基丁酸(GABA)非多巴胺類的PRL抑制素PRL隨年齡的變化PRL隨年齡的變化PRL24小時節(jié)律PRL24小時節(jié)律PRL重妊娠至產(chǎn)后變化足月孕8周PRL重妊娠至產(chǎn)后變化足月孕8周提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用提綱泌乳素生理泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放抑制臨近GnRH神經(jīng)元GnRH的分泌下丘腦泌乳素升高可能激發(fā)下丘腦多巴胺釋放下丘腦促性腺激素的排卵峰及基礎分泌受抑制由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎分泌PRL的旁分泌作用抑制LH分泌黃體功能不足，反復流產(chǎn)無排卵垂體促性腺激素的排卵峰及基礎分泌受抑制垂體卵巢泌乳素可抑制卵泡細胞對促性腺激素的敏感性在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對外源性促性腺激素反應性降低或不反應血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細胞合成孕酮卵巢泌乳素可抑制卵泡細胞對促性腺激素的敏感性腎上腺PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高腎上腺PRL參與調(diào)節(jié)腎上腺雄激素的產(chǎn)生，使循環(huán)中雄激素升高使LH分泌的頻率的下降顆粒細胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產(chǎn)形成卵泡黃素化不破裂（luteinizingunrupturedfollicles，LUF）可能引起卵泡發(fā)育延遲HPRL對自然排卵的影響使LH分泌的頻率的下降HPRL對自然排卵的影響HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：如果泌乳素水平高，應首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長及排卵情況若PRL恢復正常后仍無排卵，再考慮促排卵HPRL對促排卵的影響HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能HPRL對促排卵的影響提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用提綱泌乳素生理在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％在一個家族為單位的流行病學調(diào)查中HPRL發(fā)生率為5％在育齡婦女中為9-17％閉經(jīng)患者中發(fā)病率9％泌乳患者中發(fā)病率25％閉經(jīng)＋泌乳患者中為70％有性功能減退和不育的男性患者中為5％流行病學在非選擇的正常成人中發(fā)病率為0.4％流行病學藥物性：任何影響DA代謝的藥物，<100ng/mL病理性下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻原發(fā)性和/或繼發(fā)性甲狀腺功能減退獲得自主性高功能的PRL分泌細胞單克隆株傳入神經(jīng)通過增強的刺激可加強PIF作用PRL腎臟降解受損肝性腦病時，假神經(jīng)遞質(zhì)形成，從而PIF作用減弱特發(fā)性除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質(zhì)性病變所導致的PRL升高大多數(shù)表現(xiàn)為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復正常病因藥物性：任何影響DA代謝的藥物，<100ng/mL病因診斷－病史、體格檢查臨床表現(xiàn)：月經(jīng)改變或不孕、溢乳、體重增加等詢問有無服用有關藥物，如氯丙嗪、利血平或口服避孕藥體格檢查注意乳腺病理情況，胸壁病變，有無肢端肥大癥或柯興癥候群表現(xiàn)。婦科檢查注意有無盆腔腫塊或生殖器萎縮表現(xiàn)。診斷－病史、體格檢查臨床表現(xiàn)：月經(jīng)改變或不孕、溢乳、體重增加診斷－實驗室檢查PRLHCGFSH、LHTRH、TSH腎上腺功能的檢查腎功能、肝功能診斷－實驗室檢查PRL診斷－興奮或抑制試驗TRH試驗

靜脈注射TRH500ug，15分鐘后測血PRL水平，可增至49ng／ml以上。比基礎值高1～2倍，但垂體瘤患者TRH的PRL釋放效應低于正常氯丙嗪興奮試驗

肌注氯丙嗪25～50毫克后，一般在60～90分鐘內(nèi)PRL增加一倍，且持續(xù)3小時。試驗結(jié)果陽性表示高泌乳素血癥可能系功能失調(diào)所致，因腫瘤分泌激素有一定自主性，較少受刺激影響左旋多巴試驗

口服左旋多巴500mg，2～3小時內(nèi)使血PRL水平明顯下降<4ng/ml。如無明顯下降，表明其分泌具自主性而抑制控制已失效，則垂體腫瘤的可能大診斷－興奮或抑制試驗TRH試驗診斷－影像學檢查血清PRL水輕升高而未發(fā)現(xiàn)其他明確病因或血清PRL>100ng/ml時，均應行鞍區(qū)影像學檢查(MRI或CT)，以排除或確定是否存在壓迫垂體柄或分泌催乳素的顱內(nèi)腫瘤及空蝶鞍綜合征等。診斷－影像學檢查血清PRL水輕升高而未發(fā)現(xiàn)其他明確病因或血清復查最好在同一實驗室測定警惕大“大”PRL的存在PRL過高超過實驗室測定范圍重復測定除外原發(fā)甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測定要求患者早晨進食糖水化合物10點前來醫(yī)院靜坐40分鐘到1小時，避免入睡11點前后取血實驗室檢查復查最好在同一實驗室測定實驗室檢查是否確實存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn)復查是否確實存在PRL升高病史是否找到生理性、藥物性或病理性因素其他實驗室檢查以確定是否存在妊娠、甲減、腎功能低下等原因MRI/CT是是否否，或PRL＞100ng/ml重新考量臨床表現(xiàn)，考慮其他診斷隨訪監(jiān)控癥狀，定期復查PRL水平停藥(不可輕易停用神經(jīng)精神科用藥）48－72小時后PRL↓生理因素不存在時PRL↓存在明確原因，進行相應處理特發(fā)性高PRL血癥，隨訪觀察不明確不明確是，反證確定是陽性可疑患者陰性PRL腺瘤其他鞍區(qū)病變診治流程是否確實存在提示高泌乳血癥的臨床表現(xiàn)復查是否確實存在PRL升提綱泌乳素生理高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥的治療妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用提綱泌乳素生理藥物高泌乳素血癥手術（泌乳素腺瘤）放療*:Gillametal.August2006,27(5):485–534治療方案藥物高泌乳素血癥手術放療*:Gillamet垂體腫瘤的分級分級特點0級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍正常1級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，蝶鞍區(qū)可發(fā)現(xiàn)局灶突起或其他微小的改變2級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑>1cm，蝶鞍擴大，無侵蝕3級彌漫性腫瘤，直徑>1cm，蝶鞍擴大，局灶侵蝕/破壞4級侵蝕性腺瘤，直徑>1cm，廣泛骨結(jié)構破壞，“幻影”蝶鞍鞍上延伸只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到整個第三腦室前部垂體腫瘤的分級分級特點0級腫瘤位于垂體內(nèi)，直徑<1cm，治療－藥物引起因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳即漸自行消失口服避孕藥后的泌乳－閉經(jīng)綜合征者在停藥后常不能自愈，而需調(diào)經(jīng)：如能恢復正常排卵月經(jīng)，泌乳亦常漸消失治療－藥物引起因利血平或氯丙嗪所引起的泌乳，一般在停藥后泌乳微腺瘤（腫瘤直徑≤10mm）在生長（7％可生長為大腺瘤）大腺瘤（腫瘤直徑＞10mm）局部或向周圍的侵蝕，或?qū)ο噜徑M織的壓迫HPRL引起的性欲減低、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、不孕、多毛、和過早的骨質(zhì)疏松藥物治療的適應癥微腺瘤（腫瘤直徑≤10mm）在生長（7％可生長為大腺瘤為多巴胺受體激動劑：對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵、月經(jīng)恢復副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘）缺點為停藥后或妊娠結(jié)束后又出現(xiàn)復發(fā)現(xiàn)象，再用藥仍然有效溴隱亭為多巴胺受體激動劑：溴隱亭從1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5mg/日已顯效）常用劑量為每天2.5mg~15mg，分2~3次服用達到療效后可分次減量到維持量（通常每天1.25mg~2.5mg）在初始治療血PRL水平正常、月經(jīng)恢復后，原劑量可維持3~6個月不變微腺瘤患者即可開始減量大腺瘤患者此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮?。ㄍǔＤ[瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量減量應緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常溴隱亭的用法從1.25mg/日開始，遞增到需要的治療劑量（大多數(shù)7.5m大量的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥溴隱亭用法大量的文獻報道都認為難以避免終生用藥，是否能夠停藥的問題文獻常見有惡心、嘔吐、頭暈直立性低血壓通常只發(fā)生于治療初期當劑量大于每日7.5mg時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁溴隱亭副作用常見有惡心、嘔吐、頭暈溴隱亭副作用卡麥角林和喹高利特（多巴胺D2受體激動劑）新藥——克瑞帕克羅米酚（clomiphene）用于經(jīng)溴隱停治療后，雖PRL已經(jīng)下降，雌激素正常，但仍無排卵希望的生育患者促性腺激素用于手術或放療所致垂體功能低減其他藥物卡麥角林和喹高利特（多巴胺D2受體激動劑）其他藥物藥物治療無效或效果欠佳者藥物治療反應較大不能耐受者巨大垂體腺瘤伴有明顯視力、視野障礙，藥物治療一段時間后無明顯改善者侵襲性垂體腺瘤伴有腦脊液鼻漏者拒絕長期服用藥物治療者手術治療藥物治療無效或效果欠佳者手術治療放療——藥物和手術治療無反應的有較大病變的患者的輔助治療基因治療——動物研究階段放療放療——藥物和手術治療無反應的有較大病變的患者的輔助治療放療提綱泌乳素生理高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響高泌乳素血癥的治療妊娠期溴隱亭的應用提綱泌乳素生理基本原則：

將胎兒對藥物的暴露限制在盡可能少的時間內(nèi)建議在開始DA激動劑治療到月經(jīng)周期建立采用工具避孕溴隱亭的孕期用藥基本原則：溴隱亭的孕期用藥雌激素對PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠刺激PRL細胞增生MRI掃描發(fā)現(xiàn)在妊娠過程中垂體的體積逐漸上升溴隱亭的孕期用藥雌激素對PRL合成和分泌有明顯的刺激作用，妊娠的激素環(huán)境能夠?qū)τ谙肴焉锏呐曰旧线x用溴隱亭有微腺瘤或小