FDA工藝驗(yàn)證指南深度解析

FDAGMP標(biāo)準(zhǔn)的根底，而工藝驗(yàn)證又是驗(yàn)證工作中的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。1987，F(xiàn)DA公布了關(guān)于工藝驗(yàn)證的指南文件；FDA關(guān)于工藝驗(yàn)證的要求和理解深深地影響著世界各國(guó)藥政當(dāng)局和制藥行業(yè)。2023年11月，F(xiàn)DA再次公布〔草案改和更。毫無(wú)疑問(wèn)，這個(gè)指南文件將對(duì)GMP實(shí)施產(chǎn)生巨大影響，尤其對(duì)于以國(guó)際市場(chǎng)為主的外向型制藥企業(yè)，影響也必將是深遠(yuǎn)的。FDA南地評(píng)價(jià)意見(jiàn)，對(duì)這個(gè)指南文件進(jìn)展系統(tǒng)的分析和解讀。一、工藝驗(yàn)證指南文件構(gòu)造FDA工藝驗(yàn)證驗(yàn)證指南全名為《工藝驗(yàn)證：一般原則和標(biāo)準(zhǔn)》。指南全文分為7的同步放行、文件和分析方法學(xué)。二、工藝驗(yàn)證指南文件解讀FDA和評(píng)價(jià)，并且承受了表格形式進(jìn)展比較。第一局部：簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介FDA認(rèn)為進(jìn)南原文翻譯及生物制品，包括活性藥物成分(API產(chǎn)企業(yè)都可以將這些原則和方法應(yīng)用于生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 劃線局部后面增加生物技術(shù)產(chǎn)品應(yīng)用范圍和本指南后面描述保持全都。本指南將工藝驗(yàn)證活動(dòng)與產(chǎn)品生命周期概念以及現(xiàn)有FDA相關(guān)指

南〔Q8、Q9Q10〕進(jìn)展了協(xié)調(diào)。生命周期概念工藝改進(jìn)、創(chuàng)并且形成完善的科學(xué)。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)以下類別的藥品在本指南范圍之內(nèi)：工藝驗(yàn)證指?獸藥南原文翻譯?生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品制劑產(chǎn)品與活性藥物成分(API或藥用物質(zhì))3復(fù)合產(chǎn)品(藥物和醫(yī)療設(shè)備)中的藥物成分Q712.4評(píng)價(jià)意見(jiàn) 件由于指南正文和注釋3里面的解釋引用了Q7的完整12款和后面其次階段關(guān)于設(shè)施設(shè)備的驗(yàn)證要求相沖突。

體藥物。對(duì)于已經(jīng)上市的制劑和API而言，假設(shè)要求承受這個(gè)指品年度質(zhì)量回憶和提交生產(chǎn)報(bào)告來(lái)完成。3－這個(gè)指南的應(yīng)用范圍是很任憑的，應(yīng)當(dāng)修訂。例如人藥包括制劑和原料藥，而獸藥也包括制劑和原料藥。4－假設(shè)指南僅僅適用于復(fù)合產(chǎn)品中的藥物成分，而不是適用于復(fù)合產(chǎn)品，那么復(fù)合產(chǎn)品制藥企業(yè)會(huì)面臨困惑。本指南不適用于以下類別的產(chǎn)品：A型含藥產(chǎn)品與含藥飼料醫(yī)療設(shè)備膳食補(bǔ)充劑公共衛(wèi)生效勞法361節(jié)下的移植用人體組織評(píng)價(jià)意見(jiàn) ？在指南正文和注釋里面沒(méi)有覺(jué)察任何有用的信息，應(yīng)當(dāng)給出一個(gè)名詞術(shù)語(yǔ)解釋。

包括在提交中。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)評(píng)價(jià)意見(jiàn)

是與那些在生產(chǎn)中包括自動(dòng)化設(shè)備在內(nèi)的工藝驗(yàn)證相關(guān)的。這里卻說(shuō)不包括。內(nèi)容自相沖突，需要澄清這段描述。2－隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展，自動(dòng)化設(shè)備和系統(tǒng)在生產(chǎn)工藝中所占比FDA證的具體信息，或者增加一個(gè)附錄論述這個(gè)話題。其次局部：背景在1987年5月11日的聯(lián)邦公報(bào)(52FR17638)上，F(xiàn)DA公布(1987的問(wèn)世5。自那以來(lái)，通過(guò)我們的藥政監(jiān)管獲得的額外閱歷，使得我們能夠?yàn)闃I(yè)界更我們關(guān)于這一議題的推舉建議。本修訂指FDA1987原文翻譯引入的根本原則相全都。本指南同樣供給了能反映FDA建議的“21世紀(jì)制藥cGMP－基于風(fēng)險(xiǎn)的方法”中某些目標(biāo)的建議，特別是關(guān)于在藥品生產(chǎn)中使用先進(jìn)技術(shù)，以及實(shí)施現(xiàn)代風(fēng)險(xiǎn)治理和1987年的指南。評(píng)價(jià)意見(jiàn)無(wú)FDA有權(quán)力和責(zé)任來(lái)檢查和評(píng)估生產(chǎn)廠家所實(shí)施的工藝驗(yàn)證。用原文翻譯 于藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的cGMP法規(guī)要求藥品應(yīng)具有高度保證來(lái)生產(chǎn)以符合其預(yù)期擁有的全部屬性(見(jiàn)21CFR211.100(a)與。有效的工藝驗(yàn)證為保證產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)揮了重大作用。質(zhì)量保證的根本原則是藥物生產(chǎn)應(yīng)符合其預(yù)期使用目的；這一原則整合了對(duì)以下?tīng)顩r的理解：產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性系由設(shè)計(jì)而得，或融入產(chǎn)品。對(duì)每一步的生產(chǎn)工藝進(jìn)展把握，以確保成品符合全部設(shè)計(jì)特性與質(zhì)量屬性，包括規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于患者所擔(dān)當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)的足夠把握”。由于這指南大幅度的引入了Q9的風(fēng)險(xiǎn)治理原則，患者利益應(yīng)當(dāng)兼顧。評(píng)價(jià)意見(jiàn)

2－建議刪除符合全部設(shè)計(jì)特性，保存符合全部質(zhì)量屬性就夠了。API，僅僅需要把握關(guān)鍵工藝步驟；而對(duì)于制劑，把握步驟可以適當(dāng)?shù)脑黾?，這樣更好的貫穿Q9風(fēng)險(xiǎn)治理的原則。本指南將工藝驗(yàn)證定義為收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段始終到生產(chǎn)些數(shù)據(jù)來(lái)確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一原文翻譯 出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗(yàn)證涉及到了在產(chǎn)品生命周期及生產(chǎn)中所發(fā)生的一系列活動(dòng)。本指南將工藝驗(yàn)證活動(dòng)描述為三個(gè)階段。1－建議改為“工藝驗(yàn)證定義為收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)階段始終到生產(chǎn)和商業(yè)銷售的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)來(lái)確立科學(xué)證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品?！睘榱撕秃竺嫣岢龉に囼?yàn)例如產(chǎn)品穩(wěn)定性、裂片、包裝完整性這些問(wèn)題都可能發(fā)生在銷售環(huán)節(jié)。2－優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品〔qualityproduct〕應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)確定義，避開(kāi)混淆。3－FDA1987評(píng)價(jià)意見(jiàn)

工藝驗(yàn)證具備3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：制藥界很大的困惑和沖擊。這一條很難處置。工藝的全都性是根本不行能到達(dá)的。界定，避開(kāi)引起行業(yè)的困惑。工藝驗(yàn)證指南第1階段―工藝設(shè)計(jì)在該階段基于從開(kāi)發(fā)和放大試驗(yàn)活動(dòng)中原文翻譯 得到的學(xué)問(wèn)確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。第2階段―工藝確認(rèn)：在這評(píng)價(jià)意見(jiàn)

3階段―持續(xù)工藝核實(shí)：工藝的受控狀態(tài)在日常生產(chǎn)中得到持續(xù)地保證。屬于工藝驗(yàn)證的預(yù)備階段，而不屬于正式的工藝驗(yàn)證階段。2－集中于設(shè)計(jì)階段學(xué)問(wèn)的使用。這是深刻理解研發(fā)的人給出的中肯建議。中試對(duì)于工藝的成敗和完善，是格外重要的。鑒于人類對(duì)于微觀世界和宏觀世界的生疏還是淺薄的，因此即使優(yōu)秀研發(fā)專家，也不能確保在工藝設(shè)計(jì)階段就可以看穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期所面臨的困難和工藝實(shí)施的障礙。因此，中試對(duì)于工藝的完善和工藝驗(yàn)證的成功，至關(guān)重要。每一階段的典型活動(dòng)，但在實(shí)踐中，有些活動(dòng)在不原文翻譯 同的階段可能會(huì)重疊。上，水平再高的研發(fā)隊(duì)伍和藥政法規(guī)隊(duì)伍，也不行能確保工藝驗(yàn)評(píng)價(jià)意見(jiàn)原文翻譯評(píng)價(jià)意見(jiàn)原文翻譯

變更處理，還是再驗(yàn)證范疇，指南應(yīng)當(dāng)清楚界定。從某工藝商業(yè)化銷售給消費(fèi)者使用前的任何一批，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)已經(jīng)獲得對(duì)該生產(chǎn)工藝性能的高度保證，即它將始終如一地生產(chǎn)出能滿足關(guān)于鑒別、含量、質(zhì)量、純度和效價(jià)屬性要求的原料藥/或大生產(chǎn)爭(zhēng)論的客觀信息和數(shù)據(jù)中得到。這些信息和數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能夠證明該商業(yè)化生產(chǎn)工藝有力氣在其商業(yè)生產(chǎn)條件，也包括那些造成工藝失敗的高風(fēng)險(xiǎn)條件下，一貫地生產(chǎn)出可承受的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。然確定造成工藝失敗的高風(fēng)險(xiǎn)條件是工藝驗(yàn)證的前提條件，那么實(shí)施工藝驗(yàn)證的目的是追求成功，而不是查找失敗。穩(wěn)定的，可以生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，那么這些工藝確認(rèn)過(guò)程中生產(chǎn)的產(chǎn)品可以銷售嗎？這個(gè)問(wèn)題必需明確。才能符合藥政法規(guī)的要求。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)：了解變異來(lái)源檢測(cè)變異是否存在以及發(fā)生的程度理解變異對(duì)工藝，以及最終對(duì)產(chǎn)品屬性的影響使用與工藝和產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)的方法來(lái)把握變異評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)產(chǎn)工藝的理解而僅留意于資質(zhì)性的成果，不行能帶原文翻譯 認(rèn)后，生產(chǎn)企業(yè)必需保證生產(chǎn)環(huán)境、人員和生產(chǎn)工藝變更的條件下。1－建議修改為“沒(méi)有對(duì)生產(chǎn)工藝的理解而僅留意于工藝和制造系統(tǒng)的資質(zhì)性的成果，不行能帶來(lái)對(duì)質(zhì)量的充分保證?！毙薷哪吭u(píng)價(jià)意見(jiàn)

的是為了澄清概念。圍。這樣，制藥企業(yè)才能把我自己需要對(duì)生產(chǎn)工藝把握的程度。第三局部：工藝驗(yàn)證的法規(guī)和法規(guī)要求藥品(制劑與其成分)的工藝驗(yàn)證是食品、藥品與扮裝品法之節(jié)規(guī)定的一個(gè)法定的、強(qiáng)制性的要求，其規(guī)定如下：產(chǎn)、加工、包裝或持有中所使用的方法、原文翻譯 設(shè)施或治理把握不符合cGMP要求或未依據(jù)cGMP要求來(lái)操作或符合其聲稱的質(zhì)量與純度特性，該藥品將被視為偽劣藥品。的210與211局部。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)§211.100(a)供給了工藝驗(yàn)證的根底，其指出，“應(yīng)當(dāng)有產(chǎn)品符合這些特質(zhì)的工藝，包括操作與原文翻譯 在工藝驗(yàn)證中產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批之間、單位與單位之間是全都的。很多產(chǎn)品為單一來(lái)源或涉及簡(jiǎn)潔的生產(chǎn)供給問(wèn)題，進(jìn)而影響到公眾安康。1－建議改為“在工藝驗(yàn)證中產(chǎn)品質(zhì)量意味著產(chǎn)品性能在批與批是生產(chǎn)操作單位，還是制劑單位？評(píng)價(jià)意見(jiàn)

澄清的是一樣的要求和原則適用于全部類型的產(chǎn)品，而不僅僅適用于這種類型的產(chǎn)品。3－為了避開(kāi)混淆，產(chǎn)品性能應(yīng)當(dāng)清楚定義。工藝驗(yàn)證指南其它的cGMP法規(guī)界定了驗(yàn)證的不同方面。第211.110(a)節(jié)中控原文翻譯 物料與藥品的取樣和檢測(cè)，要求把握程序“…應(yīng)當(dāng)建立，以便監(jiān)控產(chǎn)品的輸出并對(duì)有可能造成中控物料與藥品特性變異的那些生工藝的性能進(jìn)展驗(yàn)證”(重點(diǎn)強(qiáng)調(diào))該法規(guī)建立了這樣的要求，既使是細(xì)心設(shè)計(jì)的工藝也必需包括中間工藝把握程序，以保證最終成品的質(zhì)量。評(píng)價(jià)意見(jiàn)原文翻譯評(píng)價(jià)意見(jiàn)

思似乎指得是工藝的參數(shù)放行。cGMP法規(guī)要求，批樣品代表的是所分析的批號(hào)(參見(jiàn)§211.160(b)(3))，取樣計(jì)劃可帶來(lái)統(tǒng)計(jì)上的信念(§211.165(c)與(d))，即該批符合其預(yù)定的規(guī)211.110(b)供給了在建立中控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)要遵守的兩個(gè)根本原則，第一項(xiàng)，“中間物料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)與最終產(chǎn)品的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)相全都”，相應(yīng)地，對(duì)中間物料應(yīng)當(dāng)進(jìn)展把握以確保成品能符合其要求的質(zhì)量。本法規(guī)其次項(xiàng)原則進(jìn)一步要求中控標(biāo)準(zhǔn)，“應(yīng)當(dāng)來(lái)自于從前可承受的工藝平均值及可能的工藝變量估量，而且應(yīng)當(dāng)用適宜的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)展確定”。這項(xiàng)要求，局部地確立了生產(chǎn)企業(yè)分析工藝性能并把握批與批之間變異的必要性。必要對(duì)中控參數(shù)和把握手段進(jìn)展調(diào)整，并進(jìn)而把握批與批之間變異的必要性。”推舉的現(xiàn)代化方法。建議增加現(xiàn)代化把握方法內(nèi)容。cGMP要求，產(chǎn)品性能與生產(chǎn)閱歷的資料和數(shù)據(jù)要進(jìn)原文翻譯 行定期審核，以確定是否與已經(jīng)批準(zhǔn)的工藝有任何變更。產(chǎn)品性能的持續(xù)反響是工藝維護(hù)的本質(zhì)特點(diǎn)。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)原文翻譯

(21CFR211.42)計(jì)，足夠的尺寸，并適當(dāng)?shù)夭季忠员憷漕A(yù)定的操作用途校驗(yàn)、檢查或核實(shí)以便保證其適宜的性能。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)原文翻譯 藝中間物料與成品滿足其預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而且應(yīng)當(dāng)一貫如此。1－盡管指南排列了很多法規(guī)內(nèi)容試圖證明法規(guī)原來(lái)就對(duì)工藝驗(yàn)評(píng)價(jià)意見(jiàn)待續(xù)

證有要求。但是實(shí)際上，沒(méi)有任何一段法規(guī)明確提出工藝驗(yàn)證的關(guān)內(nèi)容，解決上位法規(guī)和下位指南的支撐關(guān)系。作者特別說(shuō)明：1－本文引用了其他著名制藥企業(yè)和制藥協(xié)會(huì)的評(píng)價(jià)意見(jiàn)，例如輝瑞、默克、羅氏、ISPE、S&D等。在此特別說(shuō)明，文中不再一一注明評(píng)價(jià)意見(jiàn)來(lái)源。2－FDA文看到相關(guān)內(nèi)容。相關(guān)日志FDAFDA(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(十)之調(diào)試和確認(rèn)(ISPE)制藥工程根本指南——水和蒸汽系統(tǒng)(九)之儀表和把握器第四局部：建議工藝驗(yàn)證指南原文翻譯：A.工藝驗(yàn)證的一般考慮多余信息的收集與分析時(shí)機(jī)，在后面的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。評(píng)價(jià)意見(jiàn)：1－我們建議刪除“削減多余信息的收集與分析時(shí)機(jī)”，盡管這對(duì)于制造商代表一種商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，但是這句話和指南無(wú)關(guān)。工藝驗(yàn)證指南原文翻譯：我們建議以整合團(tuán)隊(duì)的方式來(lái)進(jìn)展工藝驗(yàn)證，其中包括來(lái)自于各不同的特地學(xué)科的專家，包括工藝工程、工業(yè)藥學(xué)、分析化學(xué)、微生是必不行少的成功要素。8Q9風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)有多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)來(lái)負(fù)責(zé)。

工藝驗(yàn)證的一般考慮的產(chǎn)品生命周期里加強(qiáng)利用這些資料。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 我們建議刪除“削減多余信息的收集與分析時(shí)機(jī)盡管這對(duì)于制造商代表一種商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，但是這句話和指南無(wú)關(guān)。層的全力支持，是必不行少的成功要素。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 入Q9指南。當(dāng)分析涉及患者的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)有多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)來(lái)負(fù)責(zé)。建立的書(shū)面程序進(jìn)展審批。評(píng)價(jià)意見(jiàn)無(wú)產(chǎn)品生命周期里工藝驗(yàn)證的階段與活動(dòng)

1階段―工藝設(shè)計(jì)建立和捕獲工藝學(xué)問(wèn)與理解的工藝，能夠始終如一地生產(chǎn)出滿足其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。1－Q8R評(píng)價(jià)意見(jiàn)性是物理、化學(xué)、生物或者微生物性質(zhì)或者特征，這些性質(zhì)或者特征必需〔直接地或者間接地〕被把握來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量。一般來(lái)說(shuō)，早期工藝設(shè)計(jì)試驗(yàn)不需要在cGMP條件下進(jìn)展。固然，應(yīng)當(dāng)依據(jù)合理的科學(xué)方法和原則，包括良好的文件標(biāo)準(zhǔn)來(lái)實(shí)施。該狀況，例如，去除病毒與雜質(zhì)的爭(zhēng)論會(huì)直接影響藥物的安全性，應(yīng)當(dāng)在cGMP條件下進(jìn)展，即便是小規(guī)模地實(shí)施。質(zhì)量部門應(yīng)當(dāng)參與這些爭(zhēng)論，如同在典型的商業(yè)化生產(chǎn)中一樣。使用的產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程是強(qiáng)制性要求。然而，在工藝驗(yàn)證中很多產(chǎn)生GLPGMP評(píng)價(jià)意見(jiàn)

術(shù)產(chǎn)品的病毒去除爭(zhēng)論就是這種狀況。成治理范圍的混淆。期階段，一些工藝設(shè)計(jì)的活動(dòng)也用于去除雜質(zhì)。假設(shè)過(guò)分引入GMP治理，本錢會(huì)增加很多。表商業(yè)化工藝的小試或中試規(guī)模的模型可以用來(lái)評(píng)估這些變異。當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)工藝失敗的組合狀況。評(píng)價(jià)意見(jiàn)1－

操作狀況和工藝的耐受性。2－可以看出，指南中的這句話是沖突的。設(shè)計(jì)一個(gè)有效的工藝和一個(gè)有效的工藝把握方法取決于所獲得的工(DOE)10果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來(lái)進(jìn)展。風(fēng)險(xiǎn)分析工具可用于篩選DOE小化的試驗(yàn)總數(shù)來(lái)獵取最大化的學(xué)問(wèn)。DOE爭(zhēng)論結(jié)果可以作為建立將來(lái)的成分質(zhì)量、設(shè)備參數(shù)以及中間物料質(zhì)量屬性范圍的依據(jù)。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 和多變量分析的期望程度由于實(shí)施本錢很高。假設(shè)強(qiáng)制要求，制藥企業(yè)會(huì)增加很多本錢。

某些單元操作或動(dòng)態(tài)能供給對(duì)工藝的理解并避開(kāi)商業(yè)化規(guī)模的問(wèn)關(guān)性有影響。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 南澄清期望的模式類型，是屬于閱歷模式，還是理論模式？也是有用的，尤其是當(dāng)進(jìn)展設(shè)計(jì)修正或?qū)Π盐辗椒ㄟM(jìn)展優(yōu)化或變更的時(shí)候。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 1－對(duì)于已經(jīng)生產(chǎn)的產(chǎn)品文件應(yīng)當(dāng)包括已經(jīng)發(fā)生的驗(yàn)證記錄而對(duì)產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程的記錄對(duì)于后續(xù)的工藝驗(yàn)證越來(lái)越重要。建立工藝把握方法整輸入變異(并以此削減對(duì)輸出的影響)，或?qū)煞N方法結(jié)合起來(lái)。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)

證操作維持在目標(biāo)方向并受控。特別留意的是，以下?tīng)顩r下，通過(guò)操作限度和中間工藝監(jiān)測(cè)對(duì)工藝的把握是必不行少的(1)由于取樣污染)；或(2)當(dāng)中間體和產(chǎn)品不能夠高度特征化，已經(jīng)定義的質(zhì)量屬性不能夠被識(shí)別，這些把握應(yīng)包括在主生產(chǎn)與把握記錄里(參見(jiàn)21CFR211.186(a)與(b)(9))。評(píng)價(jià)意見(jiàn)無(wú)來(lái)調(diào)整工藝條件，使輸出保持不變。這種類型的生產(chǎn)系統(tǒng)可以供給更高程度的工藝把握。在PATPATFDAPAT工(AFrameworkforInnovativePharmaceuticalDevelopment,Manufacturing,andQualityAssurance“:///cder/guidance/index.htm“:///cder/guidance/index.htm得到)。設(shè)計(jì)的商應(yīng)轉(zhuǎn)到下一階段進(jìn)展確認(rèn)。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)2階段―工藝確認(rèn)在工藝驗(yàn)證的工藝確認(rèn)階段，工藝設(shè)計(jì)被確認(rèn)為能夠進(jìn)展重復(fù)性的(PQ)cGMP的程序，而且在商業(yè)化銷售前成功地完本錢階段也是必要的。本階段所生產(chǎn)的產(chǎn)品假設(shè)是可承受的，則可予以放行。1－建議修訂這局部?jī)?nèi)容，包括對(duì)進(jìn)展的相關(guān)爭(zhēng)論和爭(zhēng)論的定義信評(píng)價(jià)意見(jiàn)

件，例如使用的樹(shù)脂。2－建議性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)被工藝核實(shí)〔ProcessVerification〕代替。由于性能確認(rèn)在廣泛流行的其他指南上面指得是設(shè)備或者系統(tǒng)的性設(shè)施設(shè)計(jì)、公用系統(tǒng)與設(shè)備確實(shí)認(rèn)cGMP法規(guī)21CFR211之C局部適合于其預(yù)期用途而且運(yùn)行正常的活動(dòng)在本指南中被稱為是確認(rèn)。這些活動(dòng)確定是先于產(chǎn)品的商業(yè)化規(guī)模的生產(chǎn)。評(píng)價(jià)意見(jiàn)〔qualification〕實(shí)〔Verification〕。但是就中文看來(lái)，確認(rèn)確實(shí)更普遍使用。公用系統(tǒng)與設(shè)備確實(shí)認(rèn)一般包括以下活動(dòng)：操作原則以及性能特征。使用的力氣。1－ISPE通常，設(shè)施和設(shè)備確實(shí)認(rèn)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)包括如下活動(dòng)：品符合質(zhì)量屬性是必要的。素可以把握風(fēng)險(xiǎn)或者削減風(fēng)險(xiǎn)。GEP評(píng)價(jià)意見(jiàn) 括物料選擇、構(gòu)造選擇、操作原則、性能特征、預(yù)期用途。使用批準(zhǔn)的流程和其他恰當(dāng)?shù)牟襟E來(lái)核實(shí)設(shè)施系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備預(yù)期的性能挑戰(zhàn)。ISPE標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)更多的來(lái)自制藥行業(yè)，而不是設(shè)備系統(tǒng)制造行業(yè)(1)所用的爭(zhēng)論或試驗(yàn)；(2)用來(lái)評(píng)估結(jié)果的適核該確認(rèn)的程序，還應(yīng)包括公司對(duì)變更進(jìn)展評(píng)估的要求。確認(rèn)活動(dòng)量把握部門必需審核并批準(zhǔn)該確認(rèn)的方案與報(bào)告(21CFR211.22)。IQ/OQ/PQ有的工藝標(biāo)準(zhǔn)那樣具體明白。直接使用IQ/OQ/PQ概念可能更好一評(píng)價(jià)意見(jiàn)些。提條件來(lái)完成。性能確認(rèn)方法PQ設(shè)備(每件已確認(rèn)好的)以及訓(xùn)練有素的人員，與商業(yè)生產(chǎn)工藝、控評(píng)價(jià)意見(jiàn)

的PQ將會(huì)確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)并證明商業(yè)化生產(chǎn)工藝已按預(yù)期實(shí)施。得到的數(shù)據(jù)可以供給額外的保證。1－商業(yè)批次獲得數(shù)據(jù)？從字面意思看，這段話是自相沖突的。2－看起來(lái)是意猶未盡，還需要進(jìn)一步補(bǔ)充。PQPQ不總是必需的。足夠相像產(chǎn)品和工藝的從前可信的閱歷也可加以考慮。此外，我們猛烈建議公司承受客觀方法(如統(tǒng)計(jì)圖表分析)，只要是可行和有意義的，來(lái)實(shí)現(xiàn)充分的保證?！步y(tǒng)計(jì)方法〕，評(píng)價(jià)意見(jiàn)

而且這些手段可行和具有意義就可以獲得足夠的保證，但通常可以3嚴(yán)格的審查應(yīng)當(dāng)貫穿于工藝核實(shí)的全過(guò)程。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 驗(yàn)證階段〔階段2－工藝確認(rèn)〕，而不應(yīng)當(dāng)僅僅限于PQ〔性能確認(rèn)〕階段。PQ評(píng)價(jià)意見(jiàn)

PQ方法。這種工藝被設(shè)計(jì)成對(duì)中間物料的屬性進(jìn)展實(shí)時(shí)測(cè)定并準(zhǔn)時(shí)把握回路來(lái)調(diào)整工品。問(wèn)題?；厥杖苊降奶子门卧诠に囋O(shè)計(jì)階段〔階段1〕和工藝確認(rèn)3〕的數(shù)據(jù)來(lái)證明。性能確認(rèn)方案一個(gè)規(guī)定了生產(chǎn)條件、把握、檢測(cè)及預(yù)期結(jié)果的書(shū)面方案在工藝驗(yàn)包括操作參數(shù)、工藝限度以及成分(原材料)的投入。待收集的數(shù)據(jù)，以及何時(shí)、怎樣對(duì)其進(jìn)展評(píng)估。收標(biāo)準(zhǔn)。每一單元操作與產(chǎn)品屬性的取樣打算，包括取樣點(diǎn)、樣本數(shù)量以統(tǒng)計(jì)的保證。所選擇的置信水平可以建立在與考察中的特定屬性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析之上。這個(gè)階段的取樣應(yīng)當(dāng)比典型的日常生產(chǎn)中的取樣更廣泛。包括以下內(nèi)容：內(nèi)及批-批間變異性的統(tǒng)計(jì)圖表分析法)。――解決預(yù)期條件偏差的規(guī)定以及對(duì)不符合數(shù)據(jù)的處理。對(duì)于PQ于進(jìn)一步的考慮之外。(原材料與容器/密閉材料)來(lái)源的核實(shí)，這些假設(shè)從前沒(méi)有完成的話。檢測(cè)工藝、中間體與產(chǎn)品所使用分析方法的驗(yàn)證狀態(tài)。適當(dāng)部門與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)。已經(jīng)習(xí)慣于將性能確認(rèn)方案用于設(shè)備驗(yàn)證概念中，而不是工藝驗(yàn)證評(píng)價(jià)意見(jiàn) 概念中。2－〔〔文件的連接問(wèn)題，避開(kāi)內(nèi)容穿插重復(fù)。方案實(shí)施與報(bào)告方案只有經(jīng)過(guò)全部的適當(dāng)部門包括質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)前方可實(shí)這種偏離實(shí)施前也必需經(jīng)過(guò)全部適當(dāng)?shù)牟块T以及質(zhì)量部門的批準(zhǔn)(§211.100)。必需遵循商業(yè)化生產(chǎn)工藝與常規(guī)程序(§§211.100(b211.110(a)條)。PQ批號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是在正常條件下，由那些預(yù)期的日常實(shí)施每一步單元操作的人員來(lái)生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用系統(tǒng)(例如空氣處理和水凈化)、物料、人員、環(huán)境和生產(chǎn)程序。該報(bào)告應(yīng)：評(píng)價(jià)任何意料不到的觀看結(jié)果以及方案中沒(méi)有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)他的與工藝有效性相關(guān)的資料變更行該驗(yàn)證批次產(chǎn)品所需的。包括全部適當(dāng)?shù)牟块T與質(zhì)量部門的審核與批準(zhǔn)評(píng)價(jià)意見(jiàn) 無(wú)3.3階段―持續(xù)工藝核實(shí)驗(yàn)證中第3階段的目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受評(píng)價(jià)意見(jiàn)

cGMP要因漂移而失去把握(§211.180(e))。少的工藝，統(tǒng)計(jì)工藝把握技術(shù)一般不適用。取而代之，一些工具，例如產(chǎn)品質(zhì)量審核或者生產(chǎn)報(bào)告是可以承受的。生產(chǎn)報(bào)告的名詞解釋和具體要求，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充，便于制藥行業(yè)操作。2－術(shù)語(yǔ)漂移應(yīng)當(dāng)定義。建議定義為“當(dāng)工藝參數(shù)和輸入量固定不變，工藝的輸出量隨著時(shí)間漸漸發(fā)生變化的狀況”。必需建立一個(gè)持續(xù)的程序來(lái)收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品與工藝數(shù)據(jù)(§211.180(e))。所收集的數(shù)據(jù)應(yīng)包括有關(guān)的工藝趨勢(shì)以及引入物料或成分、中間物料及成品的質(zhì)量數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)展趨產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過(guò)程中處于受控狀態(tài)。中應(yīng)說(shuō)明如何進(jìn)展趨勢(shì)分析和計(jì)算。程序還應(yīng)當(dāng)防止對(duì)單一大事以及不能探測(cè)工藝漂移的過(guò)度反響。應(yīng)當(dāng)收集生產(chǎn)數(shù)據(jù)以便評(píng)估工藝這些努力能夠識(shí)別出工藝和/告生產(chǎn)企業(yè)對(duì)該工藝加以完善。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 要的。由于cGMP要求參與藥品生產(chǎn)的全部人員具有相應(yīng)的學(xué)歷教育、培訓(xùn)經(jīng)受和閱歷。好的工藝設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)應(yīng)當(dāng)能預(yù)見(jiàn)重要的變異來(lái)源并建立適當(dāng)?shù)臋z工藝可能會(huì)患病到這樣的變異來(lái)源，即該變異是以前未曾探測(cè)到的或該工藝以前沒(méi)有暴露出來(lái)的。很多工具和技術(shù)，某些統(tǒng)計(jì)的以及其它更多定性的方法，可用于探測(cè)變異，識(shí)別它，并確定其根本原核實(shí)工程的一局部。我們建議在工藝確認(rèn)階段已經(jīng)建立的水平上進(jìn)展持續(xù)監(jiān)測(cè)和/或取取樣和/或監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)調(diào)整至某個(gè)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上適當(dāng)?shù)?、有代表性的水平。工藝變異?yīng)當(dāng)進(jìn)展定期評(píng)估，取樣和/或監(jiān)測(cè)也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。1－建議修改為“工藝變異應(yīng)當(dāng)定期的評(píng)估。假設(shè)觀看到顯著的變?cè)u(píng)價(jià)意見(jiàn) 控水平，直到獲得足夠的數(shù)據(jù)，消退顯著的變異。一旦變異的緣由是的，取樣和監(jiān)控件化程度應(yīng)當(dāng)和工藝?yán)斫獗３秩?。”再次提示指南?yīng)當(dāng)貫穿Q92－我們關(guān)心的是在持續(xù)工藝核實(shí)過(guò)程中要求的高水平的取樣和監(jiān)控活動(dòng)的頻率是怎樣的？制藥企業(yè)需要了解藥政當(dāng)局來(lái)調(diào)整工作力度。變異也可通過(guò)準(zhǔn)時(shí)評(píng)估缺陷投訴、OOS/或工藝改進(jìn)，上的任何訂正或后續(xù)行動(dòng)。操作者的錯(cuò)誤并且評(píng)估培訓(xùn)效果已經(jīng)超出了產(chǎn)品質(zhì)量本身。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 而且對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)展核實(shí)本身就是cGMP的標(biāo)準(zhǔn)要求不應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證方案里面過(guò)分強(qiáng)調(diào)。本階段收集到的數(shù)據(jù)可以為工藝改進(jìn)和/成分或中間物料特性來(lái)改進(jìn)和/或優(yōu)化工藝。對(duì)打算的變更的描述，變更合理的理由，實(shí)施打算以及實(shí)施前質(zhì)量部門的批準(zhǔn)，這些都必

(21CFR211.100)?；谄鋵?duì)產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，修改可能需要實(shí)施額外的工藝設(shè)計(jì)與工藝確認(rèn)活動(dòng)。設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個(gè)工藝保持其受控狀態(tài)的另一個(gè)重要方面。一旦建立，該確認(rèn)狀態(tài)必需通過(guò)例行監(jiān)測(cè)、維護(hù)與校驗(yàn)程序和時(shí)間表來(lái)保持(21CFR211CD維護(hù)和校驗(yàn)的頻率應(yīng)依據(jù)這些活動(dòng)的反響信息進(jìn)展調(diào)整。評(píng)價(jià)意見(jiàn) 段落再驗(yàn)證的問(wèn)題再次被涉及但是指南沒(méi)有對(duì)再驗(yàn)證問(wèn)題進(jìn)展深入爭(zhēng)論。第五局部：性能確認(rèn)批次的同步放行性能確認(rèn)批次的同步放行售。關(guān)于生產(chǎn)工藝的結(jié)論應(yīng)在方案完成并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)展全面評(píng)價(jià)后原文翻譯FDA期望盡量少使用同步放行。同步放行可能適合于那些由于產(chǎn)品的有限性需求(如罕用藥/這些應(yīng)與官方進(jìn)展協(xié)調(diào)。評(píng)價(jià)意見(jiàn)

數(shù)據(jù)準(zhǔn)時(shí)進(jìn)展評(píng)估，以確?？焖偬綔y(cè)和訂正任何問(wèn)題。1－建議修改為“FDA用”。同步放行的盡量少的使用應(yīng)當(dāng)僅僅限于驗(yàn)證的初期階段。對(duì)于微小變更引起的驗(yàn)證，或者沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)供年度質(zhì)量審核而需要進(jìn)展的再驗(yàn)證，同步驗(yàn)證是廣泛使用的工具。2－APIQ712.43要過(guò)分限制同步放行。第六局部：文件原文翻譯評(píng)價(jià)意見(jiàn)原文翻譯評(píng)價(jià)意見(jiàn)

文件持了產(chǎn)品的商業(yè)放行。cGMP所要求的文件程度與類型在其次階段工藝確認(rèn)以及第三階段持續(xù)工藝核實(shí)中是最高的。這些階段的爭(zhēng)論必需符合cGMP，而21CFR211.22211.100)進(jìn)展批準(zhǔn)。病毒與雜質(zhì)的去除爭(zhēng)論，既使是小規(guī)模的實(shí)施，也有必要如同日常商業(yè)生產(chǎn)中一樣由質(zhì)量部門進(jìn)展全面的監(jiān)視。cGMP質(zhì)量部門全面監(jiān)