藥理學-人工合成抗菌藥課件

人工合成抗菌藥

SynthesizedAntibiotics人工合成抗菌藥

SynthesizedAntibiotic1喹諾酮類,quinolones磺胺類及磺胺增效劑甲氧芐啶,sulfonamidesandtrimethoprim(TMP)硝基呋喃類,nitrofuransSynthesizedAntibiotics喹諾酮類,磺胺類及磺胺增效劑甲氧芐啶,硝基呋喃類,Synth2第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹諾酮類第一節(jié)喹諾酮類含氟的喹諾酮統(tǒng)稱為氟喹諾酮喹諾酮類結(jié)構(gòu)第一代萘啶酸第一節(jié)喹諾酮類含氟的喹諾酮統(tǒng)稱為氟喹3G-1萘啶酸nalidixicacid1962,theUS

G-2吡哌酸pipemidicacid1970s

G-3，G-4氟喹諾酮類fluoroquinolones

1980S具有4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)-喹諾酮類,quinolones對G-有活性，對G+無活性或活性低泌尿道、腸道感染療效差、耐藥性強廣譜殺菌口服有效、副作用小，耐藥性相對較弱G-1G-2G-3，G-4具有4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)-喹諾酮類,4氟喹諾酮類（fluoroquinolones)6-F抗菌作用增強，對金葡菌有活性7-Piperazine（哌嗪）對金葡菌和銅綠假單胞菌作用↑7-Piperazine-CH3脂溶性↑，腸道吸收↑，細胞穿透性↑，

t1/2↑8-F進一步↑腸道吸收和↑t1/2殺菌劑，具有較長PAE?？咕V廣，作用強，組織滲透性好：氟喹諾酮類（fluoroquinolones)6-F抗菌作用5Anti-bacterialSpectrum抗譜菌G-3：G-、G＋球菌、結(jié)核桿菌；G-4：曲伐沙星（肝毒，停生產(chǎn)），莫西沙星，克林沙星。對G＋球菌、厭氧菌顯著強于G-3，對軍團菌、支原體、衣原體也有效。Anti-bacterialSpectrum抗譜菌G-3：6G-：Inhibitinggyrase(DNA回旋酶)G+：Inhibitingtopoisomerase(拓撲異構(gòu)酶)MainMechanismG-：InhibitinggyraseG+：Inhibit7G-：抑制DNA回旋酶（拓撲異構(gòu)酶II）G+：抑制拓撲異構(gòu)酶IVDNA解鏈酶使正超螺旋DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨摮菪鼶NA哺乳動物真核細胞中不含DNA回旋酶，故喹諾酮類對細菌選擇性高，不良反應少。喹諾酮類的作用靶酶G-：抑制DNA回旋酶DNA解鏈酶使正超螺旋DNA轉(zhuǎn)變?yōu)樨?藥物抑制DNA回旋酶（gyrase），影響DNA復制導致細菌死亡。G-菌quinolones在高濃度時對拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（topoisomerase）有抑制作用。G+菌Mechanism真核細胞不含DNA回旋酶，但含有拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，藥物對人類拓撲異構(gòu)酶Ⅱ影響小。藥物抑制DNA回旋酶（gyrase），影響DNA復制導致細菌9喹諾酮類作用于細菌DNA回旋酶之一的拓撲異構(gòu)酶的A亞基，使其DNA的合成受到干擾，導致細菌死亡而呈殺菌作用。喹諾酮類作用于細菌DNA回旋酶之一的拓撲異構(gòu)酶的A亞基，使其10Resistancemechanisms細菌DNA螺旋酶改變細菌細胞膜孔蛋白通道改變通過菌體內(nèi)泵出系統(tǒng)將藥物排出保護作用靶位或產(chǎn)生滅活酶喹諾酮類藥物交叉耐藥性，與其它藥物間無交叉耐藥性耐藥性迅速增長Resistancemechanisms細菌DNA螺旋酶改11Absorption大部分品種口服吸收迅速而完全。可絡合Ca2+、Mg2+、Zn2+等。Distribution血漿蛋白結(jié)合率低，分布廣泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通過正常或炎癥腦膜進入腦脊液并達到有效治療濃度。levofloxacin具有較強組織穿透性，可在細胞內(nèi)達到有效濃度。Metabolismandexcretion大多數(shù)主要以原形經(jīng)腎排出。ofloxacin和ciprofloxacin在膽汁中的濃度可遠遠超過血濃。rufloxacin的t1/2最長，可達30h，而nofloxacin和ciprofloxacin則較短。Absorption大部分品種口服吸收迅速而完全?？山j合Ca12Clinicalapplications,臨床應用泌尿生殖道：尿路感染、細菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎;腸道:腹瀉、胃腸炎和細菌性痢疾;傷寒呼吸道:可替代Macrolide用于嗜肺軍團菌等軍團菌感染以及細胞內(nèi)分支桿菌感染;骨骼系統(tǒng):G-桿菌引起骨髓炎和骨關節(jié)感染；皮膚軟組織：G-桿菌引起五官科感染和傷口感染其他：pefloxacin可治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。Clinicalapplications,臨床應用泌尿生13ADRGastrointestinal消化道Centralnervoussystem中樞Allergicreaction變態(tài)反應Cartilagedamage軟骨組織損傷Others其他ADRGastrointestinalCentralner14Gastrointestinalreaction,消化道反應最常見。惡心、嘔吐、上腹不適、腹痛、腹瀉、便秘、食欲減退……ADR-1Gastrointestinalreaction,消化道反15Centralnervoussystemreaction頭暈、頭痛、情緒不安、煩躁、失眠、眩暈多見。嚴重時可發(fā)生復視、色視、抽搐、神志改變、幻覺等精神反應?；糜X和抽搐等主要見于合用theophylline或NSAIDs時，因可加強本類藥物抑制GABA與受體結(jié)合的作用。有癲癇或其他CNS疾病史者慎用。ADR-2Centralnervoussystemreactio16Allergicreaction，變態(tài)反應皮疹、皮膚瘙癢、血管神經(jīng)性水腫；偶見過敏性休克；個別患者出現(xiàn)光敏性皮炎，服用sparfloxacin(司帕沙星),lomefloxacin(洛美沙星)多見。ADR-3Allergicreaction，變態(tài)反應皮疹、皮膚瘙癢、17Notsuitableforchildren,pregnantandlactatingwomen不宜用于兒童、孕婦和哺乳婦女。Ciprofloxacinandnorfloxacin較少發(fā)生且可逆。幼年動物發(fā)現(xiàn)。Cartilagedamage，軟骨組織損傷ADR-4Notsuitableforchildren,pre18Others,其他心臟毒性：使得心臟病患者Q-T間期延長偶可出現(xiàn)肌無力、肌肉疼痛嚴重的關節(jié)疼痛和炎癥等，偶見血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌酐值升高等。ADR-5Others,其他心臟毒性：使得心臟病患者Q-T間期延長AD19光毒性氟喹諾酮類藥物最為關注的不良反應之一在無害的日光照射強度下產(chǎn)生異常的皮膚反應，表現(xiàn)為：在日照部位出現(xiàn)紅斑、丘疹、水腫、脫屑和小水泡，嚴重者可形成大皰或濕疹樣皮疹，甚至發(fā)展至非照射部位?？稍谒幬锸状问褂脮r發(fā)生，停藥幾周內(nèi)能夠恢復。發(fā)生率和嚴重性與光照劑量和體內(nèi)光敏性物質(zhì)的量有關，而與免疫系統(tǒng)無關。氟喹諾酮類藥物光毒性的產(chǎn)生與日光中UVA過度照射有關。光毒性氟喹諾酮類藥物最為關注的不良反應之一在無害的日光照射20Howtoreducetheincidenceofadversereactions

如何減少不良反應的發(fā)生利用PAE治療，減少毒副作用。Howtoreducetheincidenceof21Commonlyuseddrugs

常用藥物諾氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）環(huán)丙沙星,Ciprofloxacin氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星,Levofloxacin洛美沙星,LomefloxacinCommonlyuseddrugs

常用藥物諾氟沙星（N22第一個氟喹諾酮類藥物-諾氟沙星（Norfloxacin,氟哌酸）廣譜高效，在低濃度對G+和G-均呈殺菌作用；大多數(shù)厭氧菌對其耐藥；主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌的感染，也可用于呼吸道、皮膚及軟組織和眼部感染等。第一個氟喹諾酮類藥物-廣譜高效，在低濃度對G+和G-均呈殺菌23口服易吸收，血藥濃度高而持久，不良反應少而輕微體內(nèi)分布廣，痰液中濃度較高，膽汁中濃度高，經(jīng)腎排泄高效廣譜，對G+(包括MRSA)、G-(包括銅綠假單胞菌)均有較強作用。用于呼吸道、尿路、腸道、骨和關節(jié)、耳鼻喉和眼、皮膚和軟組織感染。氧氟沙星(氟嗪酸),Ofloxaxin左氧沙星,levofloxacin(來立信、可樂必妥)口服易吸收，血藥濃度高而持久，不良反應少而輕微氧氟沙星(氟嗪24口服吸收快而完全痰中、膽汁中濃度高，可用于膽道感染抗菌作用強不良反應少而輕微氧氟沙星ofloxacin（氟嗪酸）口服吸收快而完全氧氟沙星ofloxacin（氟嗪酸）25體外抗菌活性為目前在臨床上應用的喹諾酮類中最強抗菌譜廣用于對其他抗菌藥物耐藥的G-桿菌所致的感染環(huán)丙沙星ciprofloxacin體外抗菌活性為目前在臨床上應用的喹諾酮類中最強環(huán)丙沙星ci26環(huán)丙沙星,Ciprofloxacin

希普辛、希復歡目前應用最廣泛的喹諾酮類。體外抗菌活性最強。廣譜高效：耐藥金葡菌和銅綠假單胞菌、產(chǎn)青霉素酶淋球菌、產(chǎn)酶流感桿菌均有良效，對氨基苷類、第三代頭孢類耐藥的菌依然敏感。用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮膚軟組織、前列腺炎；流腦、化膿性胸膜炎。血藥濃度低，宜靜滴。環(huán)丙沙星,Ciprofloxacin

希普辛、希復27Bayer公司研制，1999年首次在德國上市，2002年在我國上市。限用于耐青霉素的肺炎鏈球菌所致呼吸道感染。莫西沙星moxifloxacin（拜復樂）百時美施貴寶公司開發(fā)的藥物，于1999年獲得美國FDA批準上市。2003年在中國上市。顯著特點：幾乎沒有潛在的光毒性。對慢性復雜性呼吸道感染的有效率高。加替沙星gatifloxacin（萊美清）Bayer公司研制，1999年首次在德國上市，2002年在28洛美沙星,Lomefloxacin體內(nèi)抗菌活性強于諾氟沙星（Norfloxacin）和氧氟沙星（ofloxacin）?？诜蘸?，生物利用度高，血藥濃度高而持久，體內(nèi)分布廣，但幾乎不進腦脊液。用于下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎光敏反應常見，甚至無陽光照射也可發(fā)生。洛美沙星,Lomefloxacin體內(nèi)抗菌活性強于諾氟沙星（29氟羅沙星,Fleroxacin體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星，體內(nèi)抗菌活性最強口服吸收好，生物利用度高達90％體內(nèi)分布廣不良反應發(fā)生率高氟羅沙星,Fleroxacin體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星，體30司帕沙星,Sparfloxacin體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），體內(nèi)抗菌活性則強于其。半衰期達17h。對耐藥結(jié)核菌有效。光毒性。司帕沙星,Sparfloxacin體外抗菌活性略小于環(huán)丙沙星31抗酸藥可減少其吸收依諾沙星、環(huán)丙沙星抑制茶堿代謝非甾體類抗炎藥增加其中樞毒性藥物相互作用抗酸藥可減少其吸收藥物相互作用32商品名通用名對照商品名通用名產(chǎn)地拜復樂莫西沙星片德國拜耳（拜耳醫(yī)藥保健分裝）左克針左氧氟沙星注射液揚子江藥業(yè)集團有限公司可樂必妥片左氧氟沙星片第一制藥（北京）有限公司來立信左氧氟沙星片浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠萊美清加替沙星注射液重慶萊美藥業(yè)樂來加替沙星氯化注射液浙江京新藥業(yè)股份有限公司樂派加替沙星氯化注射液江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司利歐加替沙星氯化注射液浙江尖峰藥業(yè)有限公司商品名通用名對照商品名通用名產(chǎn)地拜復樂莫西沙星片德國拜331932，G.DoMark→prontosil（百浪多息）

1936，Trefouel→sulfonamide

1940s，penicillin等出現(xiàn)，應用下降

1960s，甲氧芐氨嘧啶（TMP）磺胺類及磺胺增效劑甲氧芐啶,sulfonamidesandtrimethoprim基本結(jié)構(gòu)：對氨基苯磺酰胺活性基團：游離氨基1932，G.DoMark→prontosil（百浪34磺胺類磺胺類藥物發(fā)現(xiàn)歷史20世紀初：治愈原蟲病和螺旋體的化學藥物，但對細菌性疾病則束手無策；1932年：現(xiàn)代醫(yī)學進入化學醫(yī)療的新時代；格哈德·多馬克(德國藥物學家，病理學家，細菌學家)百浪多息(桔紅色化合物)對氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌

第一類人工合成的防治全身細菌感染的有效化療藥物；

1939年，多馬克獲得了諾貝爾生理學和醫(yī)學獎?；前奉惢前奉愃幬锇l(fā)現(xiàn)歷史20世紀初：治愈原蟲病和螺旋體的化35Antibacterialspectrum，抗菌譜TMP抗菌譜與sulfonamides相似而較強。廣譜抑菌,敏感菌有:多數(shù)G+、G-球菌，大部分G-桿菌。較敏感的菌株有化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌。少數(shù)真菌、衣原體（沙眼衣原體、性病性淋巴肉芽腫衣原體）、放線菌、肺囊蟲、原蟲（瘧原蟲、弓形體）等。Antibacterialspectrum，抗菌譜多數(shù)G+36抗菌譜廣：對廣泛的G+、G-細菌有作用；但近年耐藥株（如多數(shù)腦膜炎奈瑟球菌、志賀菌、大腸埃希菌）普遍，這類感染已不選用；僅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、諾卡菌病、對青霉素過敏者預防鏈球菌感染及風濕熱復發(fā)Antibacterialspectrum，抗菌譜TMP抗菌譜與sulfonamides相似而較強抗菌譜廣：對廣泛的G+、G-細菌有作用；Antibacte37磺酰胺基上的R1被雜環(huán)取代，抗菌作用增強，口服易吸收，如磺胺嘧啶、長效磺胺、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰等。磺酰胺基上的R2被游離氨基取代，得到口服難吸收而用于腸道感染的磺胺米隆、柳氮磺胺吡啶等。第二節(jié)磺胺類結(jié)構(gòu)特點共同的母核：對氨基苯磺酰胺對位氨基為抗菌活性必需基團磺酰胺基上的R1被雜環(huán)取代，抗菌作用增強，口服易吸收，如磺胺38PABA,對氨苯甲酸SMZ,磺胺甲噁唑?qū)Π被交酋０稴D,磺胺嘧啶PABA,對氨苯甲酸SMZ,磺胺甲噁唑?qū)Π被交酋０稴D,磺39Pteridine:蝶啶PABA,para-aminobenzoicacid:對氨基苯甲酸dihydropteroicacid:二氫蝶啶Glutamate:谷氨酸鹽dihydrofolicacid:二氫葉酸t(yī)etrahydrofolicacid:四氫葉酸。MechanismPteridine:蝶啶Mechanism40作用機制對磺胺類藥物敏感的細菌生長繁殖需要利用環(huán)境中的對氨基苯甲酸PABA+蝶啶自身合成葉酸，而不能利用現(xiàn)成的葉酸。PABA二氫蝶酸四氫葉酸二氫葉酸二氫蝶酸合成酶㈠二氫葉酸還原酶㈠TMP磺胺一碳基團轉(zhuǎn)移酶輔酶核酸合成作用機制對磺胺類藥物敏感的細菌生長繁殖需要利用環(huán)境中的對氨基41酶酶42Antibacterialcharacteristicsofsulfonamides磺胺類抗菌特點慢效抑菌必須足量足程,首次加倍。（磺胺藥與二氫蝶酸合成酶的親和力較PABA與酶的親和力小得多）藥效易受膿液壞死組織或Procaine代謝產(chǎn)物PABA的影響，故局部感染應先清創(chuàng)排膿，且不應與Procaine合用。哺乳動物可利用外原性葉酸,故對人毒性小Antibacterialcharacteristics43Resistanceofsulfonamides磺胺類耐藥性藥量不足、用法不規(guī)則、療程長易產(chǎn)生原因：細菌改變代謝途徑：產(chǎn)生較多PABA或二氫葉酸合成酶；利用外源葉酸。本類藥之間有交叉耐藥性(Cross-resistance)，葡萄球菌、鏈球菌等易產(chǎn)生。Resistanceofsulfonamides原因：細44ResistanceofTMP甲氧芐啶耐藥性單用易產(chǎn)生原因：細菌改變二氫葉酸還原酶結(jié)構(gòu)。ResistanceofTMP原因：細菌改變二氫葉酸還原45ADRofsulfonamidesUrinarysystem泌尿系統(tǒng)Allergicreactions過敏反應hematopoieticsystem造血系統(tǒng)Nervoussystem，神經(jīng)系統(tǒng)Digestivesystem，消化系統(tǒng)ADRofsulfonamidesUrinarysys46預防措施:

1.堿化尿液(加等量NaHCO3)、多飲水增加藥物在尿中的溶解度和排泄；

2.聯(lián)合用藥;

3.避免長期用藥，定期查尿，如有結(jié)晶尿則停藥；

4.老年、腎功能不良、脫水、少尿及休克病人慎用。本類藥物或其乙酰化物溶解度低，在腎小管內(nèi)易析出結(jié)晶(在尿液呈酸性時尤易發(fā)生),引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀.SD、SMZ>SIZADRofsulfonamides-1Urinarysystemdamage泌尿系統(tǒng)損害預防措施:

1.堿化尿液(加等量NaHCO3)、多飲水增加藥47輕者停藥或用抗組胺藥,重者宜用糖皮質(zhì)激素。

長效制劑更易發(fā)生，故現(xiàn)已極少應用。

多為皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫等，多發(fā)于藥后5～10d和7～9d。還可見哮喘、剝脫性皮炎、光敏性皮炎等，嚴重者可致死。ADRofsulfonamides-2Allergicreactions過敏反應輕者停藥或用抗組胺藥,重者宜用糖皮質(zhì)激素。

長效制劑更易發(fā)生48G-6-PD缺乏者、臨產(chǎn)孕婦、哺乳婦女、新生兒、2歲以下幼兒不宜用。ADRofsulfonamides-3Effectonhematopoieticsystem造血系統(tǒng)影響1.可致粒細胞減少，血小板減少，

G-6-PD缺乏者易引起溶血性貧血，罕見再障；2.新生兒黃疸(幼兒肝功能不全,處理血中游離膽紅素差，磺胺與膽紅素競爭與血漿蛋白結(jié)合，使血中游離膽紅素增多而進入CNS)。G-6-PD缺乏者、臨產(chǎn)孕婦、哺乳婦女、新生兒、2歲以下幼兒49Jaundice,liverdysfunction,severecasescancauseacutehepaticnecrosis；黃疸、肝功能減退，嚴重者可致急性肝壞死；Nausea,vomiting,Upperabdominaldiscomfortandlossofappetite惡心、嘔吐、上腹部不適和食欲不振，餐后服或同服碳酸氫鈉可減輕反應。ADRofsulfonamides-4Digestivesystem，消化系統(tǒng)Jaundice,liverdysfunction,s50dizziness,headache，Malaiseandinsomnia少數(shù)病人眩暈、頭痛、萎靡和失眠等。用藥期間避免高空作業(yè)和駕駛。ADRofsulfonamides-5Nervoussystem，神經(jīng)系統(tǒng)

dizziness,headache，Malaisean51動物實驗可致畸（鼠）、孕婦禁用大劑量長期應用可導致葉酸缺乏癥（Folicaciddeficiency），引起粒細胞減少、血小板減少和巨幼細胞性貧血。必要時以甲酰四氫葉酸糾正。毒性較?。簮盒模∟ausea）；皮疹（rash）；ADRofTMP動物實驗可致畸（鼠）、孕婦禁用大劑量長期應用可導致葉酸缺乏癥52ClassificationofsulfonamidesSystemicadministration，全身應用短效(t1/22-4h):磺胺異惡唑(Sulfisoxazole,SIZ)中效(t1/26-12h):磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD)，磺胺甲惡唑(Sulfamethoxazole,SMZ)長效(t1/2>24h):磺胺多辛(Sulfadoxine,SDM)LocalApplication，局部應用腸道術(shù)前感染預防：柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）大面積創(chuàng)傷：磺胺米隆(sulfamylon,SML)，磺胺嘧啶銀(sulfadiazinesilver,SD-Ag)眼科：磺胺醋酰(sulfacetamide,SA)瘧疾預防（防瘧片2號：SDM+乙胺嘧啶）Classificationofsulfonamides53Applicationofsulfonamides流腦泌尿道感染呼吸道感染菌痢、腸炎鼠疫局部軟組織或創(chuàng)面感染沙眼、結(jié)膜炎等Applicationofsulfonamides流腦泌54Applicationofsulfonamides-1首選SD(抗菌效力強，血清蛋結(jié)合率低，腦脊液濃度高)重者加penicillin或氯霉素(chloromycetin)靜滴。MeningococcalMeningitis流腦SIZ,SMZ(抗菌作用強，口服吸收快，排泄快，尿中濃度中，溶解度大，乙?；实?Urinarytractinfection泌尿道感染SD，SMZ，抗菌作用強，體內(nèi)乙酰化率低游離型多。Respiratoryinfections呼吸道感染Applicationofsulfonamides-155Applicationofsulfonamides-2SASP（口服難吸收，腸道濃度高）Bacillarydysentery,enteritis,菌痢、腸炎SD+鏈霉素（Streptomycin）Plague,鼠疫SD-Ag作用強，具有收斂作用，刺激小；SML不受PABA