精神藥理及精神科藥物治療課件

精神藥理及精神科藥物治療蘇州市廣濟醫(yī)院楊小男2023/8/91醫(yī)學ppt精神藥理及精神科藥物治療蘇州市廣濟醫(yī)院2023/8/21醫(yī)學精神藥理學的基礎知識精神藥理學（psychopharmacology）或稱神經精神藥理學（neuro-psychopharmacology）是研究藥物與機體，特別是中樞神經系統(tǒng)及其高級部位相互作用的科學。是藥理學發(fā)展的一個新的重要分支，它來源于臨床實踐，又直接為臨床服務。2023/8/92醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識精神藥理學（psychopharmaco精神藥理學的基礎知識

凡對中樞神經系統(tǒng)具有較高親和力，并能直接影響機體知覺、記憶、思維、行為和情緒等心理過程的藥物稱為精神藥物（psychotropics）。主要分為兩部分：1擬精神藥物，也稱致幻藥。2抗精神異常藥物（包括抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥和抗焦慮藥等）。2023/8/93醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識凡對中樞神經系統(tǒng)具有較高親和力精神藥理學的基礎知識精神藥理學的任務1探討精神藥物的作用原理和規(guī)律，以指導臨床合理用藥，并對精神病人進行有效防治。2通過藥物作用機理的研究，探討精神病的病理生理和可能的發(fā)病原理，為新藥研制和精神病病因學的研究提供線索。2023/8/94醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識精神藥理學的任務2023/8/24醫(yī)學p精神藥理學的基礎知識目前常用分類法：a擬精神病藥。b治療用精神藥-----抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥和抗焦慮藥等2023/8/95醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識目前常用分類法：2023/8/25醫(yī)學p精神藥理學的基礎知識精神藥理學興起和發(fā)展史精神藥理學成為一門獨立學科是在20世紀50年代。50年代前精神病的軀體療法，包括1917年瘧疾療法30年代胰島素休克療法，電休克療法和精神外科療法（moniz）。50年代以后出現(xiàn)精神藥物療法2023/8/96醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識精神藥理學興起和發(fā)展史2023/8/26精神藥理學的基礎知識1上世紀1951年氯丙嗪的合成。2抗抑郁藥的發(fā)現(xiàn)第一個是異丙煙肼（原是抗結核病藥，因有失眠、興奮而用于抑郁病人并取得一定療效），以后又陸續(xù)MAIO類。繼續(xù)尋找化學結構與氯丙嗪、異丙嗪類似的抗組胺藥，結果發(fā)現(xiàn)了丙咪嗪，1957年kuhn首先報導了該藥的抗抑郁效應。3抗焦慮藥的發(fā)現(xiàn)最早的有乙醇美芬辛----第一個抗焦慮藥，1946年合成，作用時間短。利眠寧----1957年合成。1954年NE、E、5-HT的發(fā)現(xiàn)，1957年DA的發(fā)現(xiàn)，1962年證實DA、5-HT、NE存在于CNS神經元中，推動了精神藥理學的發(fā)展和藥物作用部位及機理的深入研究，70年代又發(fā)現(xiàn)苯二氮卓受體，這對焦慮的產生和病因學研究有重要意義。2023/8/97醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識1上世紀1951年氯丙嗪的合成。20精神藥理學的基礎知識精神藥理學的研究方法1實驗精神藥理學的研究方法1.1一般藥理研究（藥效動力學研究，藥物代謝動力學研究，毒理學研究，特殊毒理研究）1.2親精神作用的藥理研究2實驗精神藥物治療學方法3臨床精神藥理學研究方法3.1研究計劃的制定3.2資料的收集3.3統(tǒng)計學處理4新精神藥物的臨床試用5體液內藥物濃度與臨床反應間關系的研究2023/8/98醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識精神藥理學的研究方法2023/8/28醫(yī)精神藥理學的基礎知識精神藥物的藥物代謝動力學1藥物的體內過程和藥物代謝動力學1.1藥物的轉運（被動、主動）1.2藥物的體內過程（吸收、結合、分布、轉化或代謝、排泄）1.3藥物代謝動力學的基本概念（時-量曲線、藥物轉運速率、藥物自血漿的清除及清除率、半衰期、穩(wěn)態(tài)血濃度等）2血/尿液中藥物及代謝產物濃度測定2023/8/99醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識精神藥物的藥物代謝動力學2023/8/2精神藥理學的基礎知識精神藥物藥效學1藥物的基本作用和作用的基本規(guī)律1.1藥物作用的基本類型（興奮、抑制作用）1.2藥物作用的選擇性1.3藥物作用的個體差異1.4治療作用和不良反應1.5量-效關系（量-效曲線、藥物的劑量與效能、藥物治療指數(shù)和安全范圍）2藥物作用的機制3藥物作用的受體學說4精神藥物的作用機制2023/8/910醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識精神藥物藥效學2023/8/210醫(yī)學p精神藥理學的基礎知識4精神藥物的作用機制4.1乙酰膽堿及其受體（乙酰膽堿的生物合成、貯存、釋放和滅活，乙酰膽堿受體，中樞乙酰膽堿功能）4.2去甲腎上腺及腎上腺受體4.3多巴胺及其受體其受體4.5GABA及其受體4.6抗精神失常藥物的作用與中樞神經介質及受體的關系（抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥）2023/8/911醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識4精神藥物的作用機制2023/8/21精神藥理學的基礎知識影響藥物作用的因素和臨床用藥原則1影響藥物作用因素：年齡、性別、遺傳、種族、精神因素、病理狀態(tài)、生物節(jié)律、環(huán)境、藥物的相互作用2臨床用藥原則：選藥、選劑量、選給藥途徑、給藥方案與療程2023/8/912醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識影響藥物作用的因素和臨床用藥原則2023精神藥理學的基礎知識臨床藥效評價1病例選擇2研究計劃制定3藥效評價工具4療效標準5資料分析2023/8/913醫(yī)學ppt精神藥理學的基礎知識臨床藥效評價2023/8/213醫(yī)學pp精神科藥物治療抗精神病藥抗抑郁藥抗躁狂藥抗焦慮藥益智藥其他（抗癲癇藥與抗驚厥藥、抗震顫麻痹藥、精神興奮藥）兒童精神藥理學（用藥特點）老年精神藥理學（用藥特點）2023/8/914醫(yī)學ppt精神科藥物治療抗精神病藥2023/8/214醫(yī)學ppt精神科藥物治療抗精神病藥（傳統(tǒng)、非典型）傳統(tǒng)抗精神病藥物氯丙嗪：半衰期8-35小時，肝臟代謝，誘導肝臟酶氟哌啶醇：半衰期15-25小時，肝臟代謝，哌迷嗪：（用在抽動癥患者）6-20mg每日舒必利：半衰期8小時，D2、D3拮抗，D增加更新（苯海索）：誘導肝臟酶，降低抗精神病藥物血濃度2023/8/915醫(yī)學ppt精神科藥物治療抗精神病藥（傳統(tǒng)、非典型）2023/8/215精神科藥物治療非典型抗精神病藥5HT、DA平衡拮抗：利培酮、齊拉西酮多受體拮抗：氯氮平、奧氮平、喹硫平D2、D3拮抗：（舒必利）、氨磺必利、瑞莫比利DA部分激動5HT2A拮抗5HT1A激動劑：阿立哌唑2023/8/916醫(yī)學ppt精神科藥物治療非典型抗精神病藥2023/8/216醫(yī)學精神科藥物治療

抗精神病藥（非典型）利培酮：半衰期3小時，2D6代謝齊拉西酮：半衰期6-7小時，1/3通過3A4代謝氯氮平：半衰期6-33小時，平均12小時，1A2、2D6、3A4代謝奧氮平：半衰期33小時，1A2、2D6代謝喹硫平：半衰期6小時，3A4代謝氨磺必利：半衰期17小時，代謝少，直接腎臟排泄阿立哌唑：半衰期75小時，2D6、3A4代謝2023/8/917醫(yī)學ppt精神科藥物治療抗精神病藥（非典型）2023/8/21精神科藥物治療2023/8/918醫(yī)學ppt精神科藥物治療2023/8/218醫(yī)學ppt精神科藥物治療抗抑郁藥MAOIs（嗎氯貝胺等）TCAs（阿米替林、氯米帕明等）SSRIs（氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭、帕羅西?。┪睦ㄐ炼嚷逦魍aSSAs（米氮平）SARIs（曲唑酮）褪黑激素受體激動、5HT拮抗劑噻柰普汀圣約翰草2023/8/919醫(yī)學ppt精神科藥物治療抗抑郁藥2023/8/219醫(yī)學pptSSRI五朵金花的分子結構模擬圖SRICYP1A2CYP2C193激動Sigma-1受體抑制褪黑素降解與其他受體親和力低2SRINRIm-AChNOSCYP2D6SRINRI5HT2CCYP2D6CYP3A4SRIDRISRI舍曲林西酞普蘭氟西汀帕羅西汀氟伏沙明StahlSM.EssentialPsychopharmacology[M].2000:235-237.WestenbergHG.IntJClinPract.2006;60(4):482-91.vonBahrC.EurJClinPharmacol.2000;56(2):123-7.抑制5-HT再攝取20SSRI五朵金花的分子結構模擬圖SRICYP1A2CYP抗躁狂藥（心境穩(wěn)定劑moodstabilizer,MS）的定義APA：心境穩(wěn)定劑是具有抗躁狂和抗抑郁雙重作用的藥物(1994)，但在2002年第二版中，因未對心境穩(wěn)定劑的概念形成共識，沒有給出確切定義《規(guī)范》：心境穩(wěn)定劑是指一類具有緩解雙相障礙躁狂和（或）抑郁的急性發(fā)作的作用，并可預防其復發(fā)，但不會促使轉相或發(fā)作頻率增加的藥物。2023/8/921醫(yī)學ppt抗躁狂藥（心境穩(wěn)定劑moodstabilizer,MS）的心境穩(wěn)定劑（MS）的定義

嚴格意義上心境穩(wěn)定劑符合下列四項標準有效控制躁狂發(fā)作有效控制抑郁發(fā)作有效預防躁狂復發(fā)有效預防抑郁復發(fā)BauerMS.etal.AmJPsychiatry.2004;161:3-18.2023/8/922醫(yī)學ppt心境穩(wěn)定劑（MS）的定義嚴格意義上心境穩(wěn)定劑符合下列四項標心境穩(wěn)定劑的種類傳統(tǒng)（公認）的MS：鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平候選的MS：拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯、第二代抗精神病藥物（奧氮平、利培酮、奎硫平、齊拉西酮、阿立哌唑）美國FDA批準用于雙相障礙的藥物：碳酸鋰、丙戊酸鹽、奧氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑和拉莫三嗪托吡酯和加巴噴丁的療效有待于進一步研究證實2023/8/923醫(yī)學ppt心境穩(wěn)定劑的種類傳統(tǒng)（公認）的MS：鋰鹽、丙戊酸鹽、卡馬西平鋰鹽（Lithium）2023/8/924醫(yī)學ppt鋰鹽（Lithium）2023/8/224醫(yī)學ppt有關資料Cade于1949年首次發(fā)現(xiàn)鋰鹽能減輕躁狂癥狀對躁狂的治療作用急性躁狂的療效為60-80%預防抗抑郁劑轉躁效果較好（轉躁率10-12%），優(yōu)于單用抗抽搐劑或不用MS者（轉躁率約45%）對抑郁的治療作用對雙相抑郁有效，被APA推薦為一線藥物對單相抑郁也有一定療效（56%-96%）對難治抑郁有增效作用預防雙相障礙的復發(fā)，尤以雙相I型首選預防自殺作用用鋰時，自殺行為下降85.7%停用鋰，自殺危險增加7.5倍2023/8/925醫(yī)學ppt有關資料Cade于1949年首次發(fā)現(xiàn)鋰鹽能減輕躁狂癥狀202有關資料維持治療期間血鋰應在0.6mmol/L以上不足之處

起效慢（10－14天）對混合狀態(tài)及快速循環(huán)型效果不佳（分別為35%、25%）對嚴重躁狂、控制興奮及嚴重行為障礙效果差對過去躁狂發(fā)作4次以上者效果不好與酚噻嗪類合用增加后者的血藥濃度，與SSRI合用增加發(fā)生5-羥色胺綜合征的危險維持治療患者認知損害和體重增加是最煩人的不良反應安全性差：治療量與中毒量接近，可引起甲狀腺及腎功損害，對孕婦和兒童的影響較大2023/8/926醫(yī)學ppt有關資料維持治療期間血鋰應在0.6mmol/L以上2023/適應證（規(guī)范）躁狂或輕躁狂的急性發(fā)作及其維持治療預防雙相抑郁的復發(fā)及自殺作為抗抑郁藥的增效劑，治療難治性抑郁及雙相抑郁發(fā)作控制激越、沖動行為2023/8/927醫(yī)學ppt適應證（規(guī)范）躁狂或輕躁狂的急性發(fā)作及其維持治療2023/8禁忌證（規(guī)范）甲狀腺功能低下、心腎功能不全、12歲以下兒童、哺乳婦女及孕婦禁用腦器質疾病、嚴重軀體疾病及低鈉血癥慎用老年及體弱者酌情減量2023/8/928醫(yī)學ppt禁忌證（規(guī)范）甲狀腺功能低下、心腎功能不全、12歲以下兒童、臨床應用（規(guī)范）劑量：成人1000~2000mg/d血濃度：急性治療期0.6~1.2mmol/L維持治療期0.4~0.8mmol/L老年人不超過1.0mmol/L2023/8/929醫(yī)學ppt臨床應用（規(guī)范）劑量：成人1000~2000mg/d2023注意事項（規(guī)范）中毒早期表現(xiàn)：雙手細微震顫變?yōu)殡p手或四肢粗大震顫、共濟失調、定向障礙（血鋰超過1.4mmol/L）低鹽飲食及失水可增高血鋰濃度，增加中毒可能。相反則可影響療效。長期服用應定期檢查甲狀腺功能和腎功能藥物相互作用氨茶堿、咖啡因可促進鋰排泄吡羅昔康可使鋰濃度增加鋰可降低氯丙嗪的血濃度2023/8/930醫(yī)學ppt注意事項（規(guī)范）中毒早期表現(xiàn)：雙手細微震顫變?yōu)殡p手或四肢粗大丙戊酸鹽（Valproate）2023/8/931醫(yī)學ppt丙戊酸鹽（Valproate）2023/8/231醫(yī)學ppt有關資料1966年丙戊酸鈉用于治療雙相障礙對各型的治療作用雙相躁狂的療效41-71%（Bowden等，1994；Pope等，1991）抑郁急性期的療效42%，預防45%（Calabrase等，1993）混合狀態(tài)急性期的療效80%，預防80%快速循環(huán)躁狂相的療效70%，預防80%對嚴重躁狂的效果優(yōu)于鋰鹽預防雙相障礙復發(fā)的效果與鋰鹽相似，但耐受性較好起效較鋰鹽快，5天后達到有效劑量（Bowden等，1996）有效血濃度應達到有效抗癲癇血藥濃度（50～125g/ml）2023/8/932醫(yī)學ppt有關資料1966年丙戊酸鈉用于治療雙相障礙2023/8/23有關資料不足之處對雙相抑郁效果微弱，不如鋰長期服用增加體重藥物相互作用：與卡馬西平合用時，兩者血濃度均降低，與第一代抗精神病藥、TCAs及MAOs合用時，本藥效果降低丙戊酸鹽與鋰鹽均是美國目前使用最為普遍的心境穩(wěn)定劑。丙戊酸鹽的療效與碳酸鋰相當，是碳酸鋰療效不佳或不能耐受患者較為理想的替換藥物2023/8/933醫(yī)學ppt有關資料不足之處2023/8/233醫(yī)學ppt適應證（規(guī)范）躁狂或輕躁狂的急性發(fā)作及維持治療混合發(fā)作及快速循環(huán)發(fā)作及維持治療2023/8/934醫(yī)學ppt適應證（規(guī)范）躁狂或輕躁狂的急性發(fā)作及維持治療2023/8/禁忌證（規(guī)范）造血系統(tǒng)疾病，如血小板減少、白細胞減少禁用肝功能不全、孕婦、哺乳期禁用腎功能不全減量慎用6歲以下不宜使用2023/8/935醫(yī)學ppt禁忌證（規(guī)范）造血系統(tǒng)疾病，如血小板減少、白細胞減少臨床應用（規(guī)范）劑量治療量：600~1200mg/d最大量：1800mg/d維持量：視病情適當減量聯(lián)用其他心境穩(wěn)定劑、老年人應適當減量有效血濃度50~100g/ml2023/8/936醫(yī)學ppt臨床應用（規(guī)范）劑量2023/8/236醫(yī)學ppt注意事項（規(guī)范）治療前查血常規(guī)、肝功能、腎功能，治療中每月查血常規(guī)一次、每兩月查肝腎功能一次出現(xiàn)過敏皮疹、血小板減少或出血、白細胞減少及谷丙轉氨酶增高，應停藥給予對癥處理中毒癥狀：明顯的嘔吐、腹瀉、肌無力、四肢震顫、共濟失調、嗜睡或昏迷藥物相互作用與氯硝西泮合用可引起癲癇失神發(fā)作與阿司匹林合用使本藥血濃度增加與抗凝血藥合用增加出血危險與卡馬西平合用兩藥血濃度均降低與多種第一代抗精神病藥合用可降低本藥療效與三環(huán)抗抑郁劑及單胺氧化酶抑制劑合用可降低本藥療效2023/8/937醫(yī)學ppt注意事項（規(guī)范）治療前查血常規(guī)、肝功能、腎功能，治療中每月查藥品說明書（賽若菲-圣德拉堡，2008）劑量（抗躁狂）維持量：1000~2000mg/d（德巴金，500mg/片）最大量：3000mg/d血濃度：50~125g/ml禁忌對丙戊酸鹽、雙丙戊酸鹽、丙戊酰胺或本品過敏者急性肝炎患者慢性肝炎患者有嚴重肝炎病史或家族史者，特別是與用藥相關的肝卟啉癥患者患有尿素循環(huán)障礙疾病的患者2023/8/938醫(yī)學ppt藥品說明書（賽若菲-圣德拉堡，2008）劑量（抗躁狂）202藥品說明書（賽若菲-圣德拉堡，2008）注意事項肝損多發(fā)生在治療的前6個月，通常在第二至第12周及多藥聯(lián)合抗癲癇治療期間治療前及治療后的前6個月內應定期測定肝功能反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關系最密切。如存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合并其它異常（纖維蛋白原和凝血因子顯著降低；膽紅素增加及轉氨酶升高）時需停藥注意產生嗜睡的危險，駕駛員或機械操作者服用時應注意藥物相互作用禁止與圣約翰草合用可抑制拉莫三嗪的代謝，聯(lián)用可使嚴重皮膚反應的風險增加可使卡馬西平活性代謝產物的血濃度增加2023/8/939醫(yī)學ppt藥品說明書（賽若菲-圣德拉堡，2008）注意事項2023/8卡馬西平（Carbamazepine）2023/8/940醫(yī)學ppt卡馬西平（Carbamazepine）2023/8/240醫(yī)有關資料1971年卡馬西平用于治療雙相障礙可用于治療急性躁狂發(fā)作適用于碳酸鋰治療無效、或快速循環(huán)發(fā)作、或混合性發(fā)作患者可與碳酸鋰合用，但劑量適當減小沒有證據(jù)表明卡馬西平對雙相抑郁有治療作用不足之處常見眩暈感、頭痛、思睡、共濟失調少見皮疹，但嚴重抑制造血系統(tǒng)：白細胞、血小板減少、再障貧血肝酶的誘導劑，與其他藥合用時會降低后者的血藥濃度2023/8/941醫(yī)學ppt有關資料1971年卡馬西平用于治療雙相障礙2023/8/24適應證（規(guī)范）同丙戊酸鹽2023/8/942醫(yī)學ppt適應證（規(guī)范）同丙戊酸鹽2023/8/242醫(yī)學ppt禁忌證（規(guī)范）造血系統(tǒng)疾病禁用心、肝、腎功能損害禁用小腦病變禁用孕婦及哺乳婦禁用青光眼及老年患者慎用2023/8/943醫(yī)學ppt禁忌證（規(guī)范）造血系統(tǒng)疾病禁用2023/8/臨床應用（規(guī)范）劑量治療量：600~1200mg/d維持量：300~600mg/d與鋰鹽合用應減量有效血濃度6~12g/ml2023/8/944醫(yī)學ppt臨床應用（規(guī)范）劑量2023/8/244醫(yī)學ppt注意事項（規(guī)范）定期檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖嚴重不良反應：白細胞減少、再生障礙性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、剝脫性皮炎、心臟傳動阻滯或充血性心力衰竭藥物相互作用氟西汀可升高本血藥濃度苯巴比妥、苯妥英、氯硝西泮、丙戊酸鹽可降低本藥血濃度與鋰鹽、氟哌啶醇、硫利達嗪合用可增加神經毒性與氯氮平合用可增加白細胞減少的發(fā)生2023/8/945醫(yī)學ppt注意事項（規(guī)范）定期檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖2023/8藥品說明書（偌華，2007）劑量（抗癲癇）范圍：400~1600mg/d常用：400~600mg/d禁忌過敏房室傳導阻滯血清鐵嚴重異常有骨髓抑制史或急性間歇性卟啉癥嚴重肝功能不全2023/8/946醫(yī)學ppt藥品說明書（偌華，2007）劑量（抗癲癇）2023/8/24藥品說明書（偌華，2007）注意事項建議血液學檢測在服藥后第一個月每周一次、后5月每月一次、以后每年2~4次服藥期間應定期檢查肝功能服藥期間應定期進行完整的尿液分析和BUN檢查駕駛車輛或操縱機器時應小心藥物相互作用具有肝臟單胺氧化酶系統(tǒng)的誘導作用具有肝藥酶的誘導作用可升高本藥血濃度的藥有：紅霉素、竹桃霉素、交沙霉素、異煙肼、維拉帕米、地爾硫卓、右丙氧芬、維洛沙秦、氟西汀、西咪替丁、乙酰唑胺、達那唑、地昔帕明、煙酰胺2023/8/947醫(yī)學ppt藥品說明書（偌華，2007）注意事項2023/8/247醫(yī)學MS作用機制的研究進展鋰鹽、丙戊酸、卡馬西平三者都可增加邊緣系統(tǒng)GABA-B受體，減少GABA和DA的周轉，抑制肌醇轉運肌醇耗竭鋰鹽是肌醇單磷酸酶的非競爭性抑制劑，用藥5天內即可耗盡游離的肌醇肌醇耗竭可影響與肌醇循環(huán)相關的神經遞質和第二信使系統(tǒng)的功能水平鋰鹽僅影響已激活的肌醇循環(huán)系統(tǒng)，而對此系統(tǒng)的基本功能并無影響，故對健康人的心境影響較小2023/8/948醫(yī)學pptMS作用機制的研究進展鋰鹽、丙戊酸、卡馬西平三者都可增加邊緣MS作用機制的研究進展糖原合成酶激酶的抑制鋰鹽和丙戊酸均可抑制糖原合成酶激酶-3（GSK-3），后者是Wnt蛋白信號通路的抑制劑，該通路影響神經元的信號傳導Wnt信號和肌醇循環(huán)的作用均可導致蛋白激酶C的激活，說明以上兩種機制存在共同效應鋰鹽和丙戊酸鹽一個新的作用靶位點，即“神經保護蛋白”Bcl-2，長期使用鋰鹽和丙戊酸鹽可使大鼠前額葉Bcl-2水平顯著升高。提示心境穩(wěn)定劑的長期效應可能與其神經營養(yǎng)和保護作用有關。2023/8/949醫(yī)學pptMS作用機制的研究進展糖原合成酶激酶的抑制2023/8/24MS作用機制的研究進展神經營養(yǎng)因子可通過細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）通路來影響神經發(fā)育、神經末梢生長、神經元存活和突觸適應性鋰鹽可激活前額葉神經元ERK通路，使齒狀回新生細胞增加25％左右，且大部分新生細胞表達神經元皮層特異性的核蛋白丙戊酸鹽也可激活前額葉神經元ERK通路，并使皮層神經元的神經末梢生長、神經元發(fā)育和存活明顯改善2023/8/950醫(yī)學pptMS作用機制的研究進展神經營養(yǎng)因子可通過細胞外信號調節(jié)激酶（拉莫三嗪（Lamotrigine）目前已在30多個國家批準用于雙相障礙治療2002年被APA推薦為雙相抑郁的一線用藥對各型的治療作用雙相抑郁療效為51%（200mg/天），優(yōu)于鋰鹽，轉躁率低雙相躁狂療效與鋰鹽相似（Calabrese等，1991）預防雙相Ⅱ型復發(fā)的效果與鋰鹽相似，耐受性優(yōu)于鋰鹽，長期用藥脫落率低于鋰鹽快速循環(huán)型的維持治療效果為51%（Calabrese等，2000）難治性抑郁有增效作用2023/8/951醫(yī)學ppt拉莫三嗪（Lamotrigine）目前已在30多個國家批準用拉莫三嗪（Lamotrigine）口服易吸收，2.5h血藥濃度達峰值，半衰期約24h。主要代謝物為N-葡萄糖醛酸結合物主要不良反應有皮疹（9%）、頭痛頭昏、共濟失調、復視、困倦、無力、惡心及眼球震顫嚴重不良反應是Stevens-Johnson綜合癥：一種過敏性紅斑?。ㄆつw、粘膜、心肌），發(fā)生率1‰，有致命危險對藥酶沒有影響。但卡馬西平、苯妥英鈉等可加速其代謝，使半衰期縮短至14h；而丙戊酸鹽可減緩其代謝，使半衰期延長至59h，增加皮疹發(fā)生率治療劑量50mg～200mg/d，常小劑量開始（12.5mg/天），緩慢加量減少藥物不良反應的出現(xiàn)，單次或多次服用2023/8/952醫(yī)學ppt拉莫三嗪（Lamotrigine）口服易吸收，2.5h血藥濃拉莫三嗪說明書（葛蘭素史克，2005）用量用法（抗癲癇）：1~2周25mg/d，3~4周50mg/d，維持量100~200mg/d不良反應皮疹的發(fā)生率高達10%，一般發(fā)生在前8周嚴重的、潛在威脅生命的皮疹：Stevens-Johnson綜合征、Lyell綜合征（中毒性表皮壞死溶解），發(fā)生率為1‰，危險因素為12歲以下兒童、初始劑量太高和加量過快、聯(lián)用丙戊酸鈉禁忌：過敏者藥物相互作用丙戊酸鹽可使本藥血濃度升高卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、撲米酮、利福平可降低本藥血濃度2023/8/953醫(yī)學ppt拉莫三嗪說明書（葛蘭素史克，2005）用量用法（抗癲癇）：1精神科藥物治療2023/8/954醫(yī)學ppt精神科藥物治療2023/8/254醫(yī)學ppt精神科藥物治療2023/8/955醫(yī)學ppt精神科藥物治療2023/8/255醫(yī)學ppt益智藥谷氨酸受體拮抗劑（美金剛）膽堿酯酶抑制劑（安理申、詩樂普）促腦代謝（茴拉西坦、吡拉西坦、二氫麥角堿）2023/8/956醫(yī)學ppt益智藥谷氨酸受體拮抗劑（美金剛）2023/8/256醫(yī)學pp精神科藥物治療兒童精神藥理學（用藥特點）藥物治療的一般原則：診斷要正確藥物適應癥選擇合適的藥劑量個別化劑量的調節(jié)維持用藥爭取患者與父母或老師的配合2023/8/957醫(yī)學ppt精神科藥物治療兒童精神藥理學（用藥特點）2023/8/2572023/8/958現(xiàn)代抗焦慮藥物的神經生物學進展

隨著分子生物學和影像學技術的發(fā)展，極大地提高了對焦慮的神經生物學機制及治療藥物的認識，促進了焦慮障礙臨床藥物治療學的進步，

與此相關的神經生化學、神經內分泌學、神經電生理和神經影像學等技術已經成為當前藥物治療作用機制研究的重要手段。醫(yī)學ppt2023/8/258現(xiàn)代抗焦慮藥物的神經生物學進展2023/8/959現(xiàn)代抗焦慮藥物神經生物學進展1.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)能2.5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能3.5-HT和NE再攝取抑制劑4.多巴胺(dopamine，DA)能5.膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗劑6.促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑7.N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑8.其他作用途徑的抗焦慮藥物

醫(yī)學ppt2023/8/259現(xiàn)代抗焦慮藥物神經生物學進展1.γ-氨基2023/8/9601.γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)能GABA由谷氨酸合成，是中樞神經系統(tǒng)中含量最多、最重要的抑制性神經遞質，GABA神經受體是腦內分布最廣泛的神經受體，目前根據(jù)其受體結構和介導方式的差異可分為GABA-A、GABA-B、GABA-C三種類型。醫(yī)學ppt2023/8/2601.γ-氨基丁酸(gamma-amin2023/8/961GABA-A受體與苯二氮卓類配體75%的GABA-A受體具有苯二氮卓(benzodiazepines，BZD)結合位點，由α亞基與β亞基和γ亞基以1：2：2的化學計量比結合組成，形成“GABA-BDZ-Cl復合體”。BZD結合位點分布以皮質為最密，其次為邊緣系統(tǒng)和中腦，再次為腦干和脊髓。醫(yī)學ppt2023/8/261GABA-A受體與苯二氮卓類配體752023/8/962GABA-A受體與苯二氮卓類配體電生理實驗證明，它能增強GABA能神經傳遞功能和突觸抑制效應。苯二氮卓類藥物與之結合時，引起受體蛋白發(fā)生構象變化，促使氯離子通道開放氯離子內流，引起突觸后膜超極化和神經元的抑制效應，從而產生抗焦慮的作用。根據(jù)與BZD結合位點的作用表現(xiàn)，相應的配體分為完全激動劑、部分激動劑、反向激動劑和拮抗劑四種。醫(yī)學ppt2023/8/262GABA-A受體與苯二氮卓類配體電生2023/8/963GABA-A受體與苯二氮卓類配體

由于BZD結合位點分布廣，影響機體多種生理功能，其完全激動劑的作用也較為廣泛，如安定、氟硝西泮不但有明顯的抗焦慮作用，也有較強的鎮(zhèn)靜、肌松、運動不協(xié)調等副作用。近年來開發(fā)的具有選擇性作用于BZD結合位點的一些藥物屬于部分激動劑，如Ren等發(fā)現(xiàn)6-羥基黃酮與含有α2、α3亞基所形成“GABA-BDZ-Cl復合體”在抗焦慮中具有更多優(yōu)勢。醫(yī)學ppt2023/8/263GABA-A受體與苯二氮卓類配體由于2023/8/964GABA-A受體與苯二氮卓類配體

外周組織也存在GABA-BZD結合位點,稱為外周型BDZ受體，不同的苯二氮卓類藥在中樞和外周的親和力有一定差異。目前發(fā)現(xiàn)的在線粒體細胞膜外側存在BZD結合位點，此類BDZ結合受體已命名為線粒體-地西泮結合抑制劑(DBI)復合受體(mDRC)。mDRC和相應的配體結合通過調節(jié)神經類固醇的合成，間接調節(jié)GABA和谷氨酸遞質的傳導，發(fā)揮抗焦慮作用。醫(yī)學ppt2023/8/264GABA-A受體與苯二氮卓類配體外周2023/8/965GABA-A受體與神經類固醇神經類固醇主要包括孕烯諾龍、脫氫表雄酮（DHEA）及其硫酸酯衍生物、孕酮、雌激素、糖皮質激素和睪酮等。神經類固醇參與焦慮、抑郁等應激情緒反應的調控，也參與學習記憶、驚厥、睡眠、進食、神經再生和生物晝夜節(jié)律等的調節(jié)。醫(yī)學ppt2023/8/265GABA-A受體與神經類固醇神經類固醇主2023/8/966GABA-A受體與神經類固醇

神經類固醇在中樞系統(tǒng)的作用不同于經典的類固醇激素，它主要通過細胞膜受體其作用。這些膜受體有：GABA受體、NMDA受體、5-HT3受體、σ受體和甘氨酸受體。在抗應激作用中，神經類固醇主要通過以下途徑發(fā)揮作用：①激活GABA-A受體；②抑制HPG軸和HPA軸；③拮抗內源性皮質酮。醫(yī)學ppt2023/8/266GABA-A受體與神經類固醇神經類固醇2023/8/967GABA-A受體與神經類固醇有人用功能核磁共振對經期婦女進行觀察，發(fā)現(xiàn)杏仁核的神經活動增加，并與焦慮癥時的神經活動變化相同，給予孕酮能夠抑制該部位的興奮性，這提示孕酮可能通過調節(jié)GABA-A受體作用治療經前期情緒障礙。醫(yī)學ppt2023/8/267GABA-A受體與神經類固醇有人用功能核2023/8/968GABA-A受體與神經類固醇進一步研究發(fā)現(xiàn)，懷孕大鼠類固醇激素濃度會影響海馬區(qū)突觸外GABA-A受體的不同亞基的表達發(fā)生改變，即δ亞基升高、γ2亞基降低，產后α4亞基表達升高。這說明在齒狀回顆粒細胞層，由于腦中神經類固醇激素水平的變化導致GABA-A受體不同亞基表達變化，從而表現(xiàn)出焦慮作用。醫(yī)學ppt2023/8/268GABA-A受體與神經類固醇進一步研究發(fā)2023/8/969GABA-A受體與神經類固醇天然神經類固醇由于它們在體內迅速代謝，沒有臨床應用價值，因此神經類固醇經結構修飾后的類似物已成為尋找新型抗焦慮藥物的新途徑。醫(yī)學ppt2023/8/269GABA-A受體與神經類固醇天然神經類固2023/8/970GABA-B受體及配體GABA-B受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，它是由7個亞單位組成的跨膜受體，能選擇性地被氯苯氨丁酸激活，不受苯二氮卓類影響。醫(yī)學ppt2023/8/270GABA-B受體及配體GABA-B受體是2023/8/971GABA-B受體及配體大鼠十字高架迷宮實驗結果顯示，給予GABA-B受體激動劑巴氯芬(BACL)后，開臂時間增加，表現(xiàn)出抗焦慮作用，而給予GABA-A受體激動劑異鵝羔胺（MUSC）后，則表現(xiàn)出焦慮樣行為。醫(yī)學ppt2023/8/271GABA-B受體及配體大鼠十字高架迷宮實2023/8/972GABA-B受體及配體通過食物抑制試驗，兩種激動劑都降低了進食潛伏期，表現(xiàn)出抗焦慮的作用，提示二種受體激動劑的抗焦慮作用不同，且BACL更具量效依賴關系。醫(yī)學ppt2023/8/272GABA-B受體及配體通過食物抑制試驗，2023/8/973GABA-B受體及配體近來有研究者開始關注GABA-B受體變構增強劑，CGP7930是一種變構增強劑，具有雙向調節(jié)海馬區(qū)CAI突觸傳導的作用。通過微電極記錄分析發(fā)現(xiàn)，它能增強對BACL誘導的突觸抑制調制作用，同時沒有明顯的突觸興奮作用，這說明與GABA-B受體的激動劑相比，GABA-B受體的增強劑可能更值得探討.提示其變構增強劑可能為新型抗焦慮藥的研發(fā)提供了新思路。醫(yī)學ppt2023/8/273GABA-B受體及配體近來有研究者開始關2023/8/974GABA-B受體及配體最新研究發(fā)現(xiàn)GABA-B受體拮抗劑也有抗焦慮的作用。這有可能與GABA-B受體分布于神經末梢有關，突觸后GABA-B受體表現(xiàn)出抑制，突觸前GABA-B受體表現(xiàn)出興奮，作為異受體或者自身受體發(fā)揮著激動或者拮抗的作用。醫(yī)學ppt2023/8/274GABA-B受體及配體最新研究發(fā)現(xiàn)GAB2023/8/9752.5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能5-HT在焦慮障礙的神經生物學機制中占有重要的地位。不同類型的應激導致5-HT在前額葉皮層、伏隔核、杏仁核和外側下丘腦的代謝更新加快。5-HT能的釋放可能誘發(fā)焦慮同時也具有抗焦慮作用，這取決于作用部位以及受體亞型。就目前的研究來看，與抗焦慮作用密切相關的主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3等受體。醫(yī)學ppt2023/8/2752.5-羥色胺(5-hydroxytr2023/8/976

5-HT1A受體激動劑5-HT1A受體在突觸前膜和突觸后膜均有分布，突觸前膜5-HT1A受體屬自身受體,主要位于中縫核5-HT能神經元胞體和樹突處，對5-HT系統(tǒng)起負反饋調節(jié)作用，其激活能抑制5-HT神經元電活動，減少突觸前膜5-HT的釋放。醫(yī)學ppt2023/8/2765-HT1A受體激動劑5-HT1A2023/8/977

5-HT1A受體激動劑動物實驗證明,突觸前膜5-HT1A選擇性拮抗劑WAY100635能緩解NMDA受體拮抗劑地佐環(huán)平造成的猴認知功能的損害。5-HT1A受體是5-HT系統(tǒng)神經傳遞的重要調節(jié)因素，其功能失調與焦慮密切相關。動物實驗證實：5-HT1A基因缺陷的小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為增多。正電子發(fā)射斷層攝影術(PET)研究發(fā)現(xiàn)驚恐障礙（PD）和社交焦慮障礙(SAD)患者的5-HT1A受體結合率降低，創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)患者中5-HT1A受體的結合率不受影響。醫(yī)學ppt2023/8/2775-HT1A受體激動劑動物實驗證明,2023/8/978

5-HT1A受體激動劑5-HT1A受體部分激動劑丁螺環(huán)酮和坦度羅酮，與5-HT1A受體具有較強的親和力，能夠激活突觸前5-HT1A受體，抑制神經元放電，減少5-HT的合成與釋放，同時對突觸后5-HT1A受體具有部分激動作用而發(fā)揮抗焦慮作用。相對而言坦度羅酮無明顯的DA拮抗作用，比丁螺環(huán)酮顯示出更強的抗焦慮作用，因這類藥物無耐受性和依賴性，停藥后無戒斷反應，與其他苯二氮卓類藥物無交叉耐受,臨床的應用逐漸增多。醫(yī)學ppt2023/8/2785-HT1A受體激動劑5-HT1A2023/8/979

5-HT2A和5-HT2c受體拮抗劑

5-HT2A和5-HT2c受體均是一種典型的G蛋白偶聯(lián)受體。動物實驗證實均與焦慮和行為異常有關。動物實驗研究發(fā)現(xiàn)基底外側核的5-HT2A受體的激活可發(fā)生焦慮。醫(yī)學ppt2023/8/2795-HT2A和5-HT2c受體拮2023/8/980

5-HT2A和5-HT2c受體拮抗劑

用微點陣分析單個延長應激（SPS）大鼠和對照組大鼠的杏仁核受體基因表達，在SPS的7天后用實時PCR（IT-PCR）檢測發(fā)現(xiàn)5-HT2c受體在SPS大鼠杏仁核的表達過度，給予選擇性的5-HT2c受體拮抗劑FR260010可以顯著抑制SPS大鼠的增強反應。因此，杏仁核的5-HT2c受體與焦慮及行為異常的發(fā)展密切相關。醫(yī)學ppt2023/8/2805-HT2A和5-HT2c受體拮2023/8/981

5-HT2A和5-HT2c受體拮抗劑

近年正在研制的5-HT2受體拮抗劑富馬酸德倫環(huán)烷（deramciclanefumarate）被認為是新一類的抗焦慮藥，這類拮抗劑也為治療創(chuàng)傷后精神障礙提供了新的途徑。醫(yī)學ppt2023/8/2815-HT2A和5-HT2c受體拮2023/8/982

5-HT3受體拮抗劑

5-HT3受體由4～5個亞基圍成的離子通道，是5-HT受體家族唯一的配體門控離子通道受體。醫(yī)學ppt2023/8/2825-HT3受體拮抗劑5-HT32023/8/9835-HT3受體拮抗劑大鼠和人腦的放射自顯影研究證實在杏仁外側核的5-HT3受體密度很高，在大多數(shù)焦慮實驗將5-HT3受體拮抗劑注射到大鼠的基底外側核可以產生抗焦慮樣的效應。醫(yī)學ppt2023/8/2835-HT3受體拮抗劑大鼠和人腦的放射自2023/8/9845-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑L365260、奧丹西隆等在試驗中已顯示出與地西泮有相同的抗焦慮作用，因而這類藥物正在成為抗焦慮藥研究的一個重要方向。醫(yī)學ppt2023/8/2845-HT3受體拮抗劑5-HT3受體拮抗2023/8/9853.5-HT和NE再攝取抑制劑

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIS）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIS）、去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSAS）、三環(huán)類抗抑郁藥（TCAS）等在治療各種焦慮障礙時均顯示出相當程度的抗焦慮作用。醫(yī)學ppt2023/8/2853.5-HT和NE再攝取抑制劑選擇性2023/8/986

5-HT和NE再攝取抑制劑這些藥物的抗焦慮作用目前認為主要是通過增強5-HT功能抑制杏仁核的過度興奮作用有關，或者是通過激活α1受體，上調5-HT功能抑制杏仁核的興奮性促使焦慮緩解。醫(yī)學ppt2023/8/2865-HT和NE再攝取抑制劑這些藥物的抗2023/8/9874.多巴胺(dopamine，DA)能DA向前額葉皮層中部的投射路徑似乎對應激最為敏感。應激的強度和時間上的增加可以引起其他接受DA投射神經核DA的釋放和代謝的增強。醫(yī)學ppt2023/8/2874.多巴胺(dopamine，DA)能2023/8/988多巴胺(dopamine，DA)能腦毀損實驗提示在焦慮-恐懼神經回路中，前額葉皮層中部DA神經的毀損或DA遞質釋放減少會延遲條件化恐懼反應的消除。增強前額葉皮層中部DA的釋放有利于消除恐懼反應。有研究發(fā)現(xiàn)，驚恐障礙患者表現(xiàn)出對DA激動劑阿片嗎啡的反應更明顯。SPECT研究顯示，社交焦慮障礙患者的DA受體結合減少。醫(yī)學ppt2023/8/288多巴胺(dopamine，DA)能腦毀損2023/8/989多巴胺(dopamine，DA)能研究提示，前額葉皮層中部的DA釋放在一定范圍內能夠促進調節(jié)性反應,促進條件化記憶的消除，而過度的釋放則可以產生習得性無助行為，而釋放的減少可延遲條件化恐懼反應的消除，因而認為選擇性DA激動似乎具有特定的抑制焦慮反應作用。醫(yī)學ppt2023/8/289多巴胺(dopamine，DA)能研究提2023/8/9905.膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗劑CCK受體有A、B兩種亞型，在中樞主要CCK-B受體，介導神經元放電、疼痛和焦慮。另有大量研究證實，CCK-8s(硫酸化的8肽縮膽囊素)和CCK-4同時調節(jié)焦慮，但二者之間相互拮抗。CCK-B受體拮抗劑具有阻斷由CCK-4誘發(fā)的焦慮反應。醫(yī)學ppt2023/8/2905.膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗2023/8/991膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗劑有研究發(fā)現(xiàn)，給人注射CCK-4會產生類似焦慮和驚恐等特殊感覺。Bradwejn等通過給驚恐障礙患者和健康人分別注射CCK-4，結果一定劑量的CCK-4誘發(fā)驚恐發(fā)生率病例組100%，對照組僅47%，提示CCK是人類正常焦慮反應的調節(jié)劑和中介者。醫(yī)學ppt2023/8/291膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗劑有2023/8/992膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗劑在動物及人體內使用CCK-B受體激動劑能夠促進腎上腺皮質激素和皮質醇的分泌升高。應該說CCK-B受體拮抗劑具有長效抗焦慮作用，該類化合物作用選擇性高、療效好，是很有研究前景的新型抗焦慮藥。醫(yī)學ppt2023/8/292膽囊收縮素-B(CCK-B)受體拮抗劑在2023/8/9936.促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑

CRF在下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸在焦慮相關的行為和應激反應中具有重要作用，應激增加了下丘腦的CRF水平，從而激活了HPA軸、增加了可的松和DHEA的釋放。醫(yī)學ppt2023/8/2936.促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮2023/8/994促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑

含有CRF的神經元遍布整個大腦，包括前額葉、扣帶回、杏仁核的中心核、伏隔核、中腦導水管周圍灰質、腦干含有NE神經的藍斑核以及含有5-HT細胞體的背側中縫核。這些不同區(qū)域的CRF分泌直接激活了靶器官。醫(yī)學ppt2023/8/294促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑2023/8/995促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑

急慢性應激均可增加藍斑和腦室周圍下丘腦區(qū)域的CRF水平，受CRF影響的行為，如增加聲音驚嚇反應、活動增加（不安）等在動物模型上均可能被觀察到，和慢性焦慮患者癥狀類同。CRF在杏仁核的中央神經元和鄰近的紋狀體末端神經元“匯合處”起著重要的調節(jié)作用，這些區(qū)域和前腦、腦干結構直接相聯(lián)。醫(yī)學ppt2023/8/295促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑2023/8/996促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）拮抗劑

CRF通過已激動的杏仁核中央神經元加強雙向的傳輸