適應(yīng)性免疫應(yīng)答課件

章適應(yīng)性免疫應(yīng)答章適應(yīng)性免疫應(yīng)答1（優(yōu)選）章適應(yīng)性免疫應(yīng)答（優(yōu)選）章適應(yīng)性免疫應(yīng)答2（2）識別特點T細胞識別抗原具有MHC限制性。生發(fā)中心：活化B細胞進入原始淋巴濾泡抗病毒、腫瘤Th、CTL細胞作用抗原激活靜息淋巴細胞又稱抗體產(chǎn)生細胞，是B細胞分化終末細胞。②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟2、促進Th1、Th2、CTL、NK等細胞活化和增殖，從而放大免疫效應(yīng)。第二激活信號協(xié)同刺激信號誘生并募集巨噬細胞，在局部引起單核巨噬細胞浸潤的炎癥。CTL可連續(xù)殺傷靶細胞。CD19CD21CD81T細胞活化信號的傳導(dǎo)及基因表達2、B細胞活化、增殖、分化IFN促進B產(chǎn)生抗體，增強巨噬細胞的吞噬和殺傷能力。第一激活信號雙識別目標(biāo)要求掌握T、B細胞識別抗原的特點，T、B細胞激活的雙信號，效應(yīng)Th1的作用，CTL細胞殺傷靶細胞的機制,抗體產(chǎn)生的規(guī)律、抗體的效應(yīng)。熟悉免疫突觸的概念。了解T、B淋巴細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。（2）識別特點T細胞識別抗原具有MHC限制性。目標(biāo)要3一、概述一、概述4一概述正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答正應(yīng)答

positiveresponse負(fù)應(yīng)答

negativeresponse體液免疫應(yīng)答

humoralimmune~細胞免疫應(yīng)答

cell-mediatedimmune~

自身耐受自身免疫

autoimmunity超敏反應(yīng)

hypersensitivity免疫缺陷

immunodeficiency免疫耐受

immunologicaltolerance1.類型一概述正常免疫應(yīng)答異常免疫應(yīng)答正應(yīng)答

positiv5二、T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答1、識別階段雙識別2、活化、增殖、分化階段3、效應(yīng)階段二、T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答1、識別階段雙識別6適應(yīng)性免疫應(yīng)答課件7（一）識別階段1、APC提呈Ag2、T細胞識別Ag（一）識別階段1、APC提呈Ag2、T細胞識別Ag81、抗原提呈細胞向T細胞提呈抗原外源性抗原專職APCMHCⅡ+抗原CD4+T內(nèi)源性抗原靶細胞MHCⅠ+抗原CD8+T1、抗原提呈細胞向T細胞提呈抗原外源性抗原92、T細胞識別抗原（1）識別方式

雙識別（2）識別特點

T細胞識別抗原具有MHC限制性。

2、T細胞識別抗原10（3）識別過程（3）識別過程11適應(yīng)性免疫應(yīng)答課件12免疫突觸（immunologicalsynapse）在T細胞活化過程中,T細胞與APC之間形成以TCR為中心，圍繞以粘附分子的特殊結(jié)構(gòu)。TCR+p-MHC免疫突觸（immunologicalsynapse）在T細13CD58核心外周中間中間外周免疫突觸CD58核心外周中間中間外周免疫突觸14（優(yōu)選）章適應(yīng)性免疫應(yīng)答生發(fā)中心部分B細胞分化記憶細胞。TI1脂多糖抗病毒、腫瘤Th、CTL細胞作用正應(yīng)答

positiveresponse殺傷受MHC-I類分子限制對第二信號的依賴性降低（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟殺傷受MHC-I類分子限制①B細胞活化在生發(fā)中心CD19CD21CD81信號傳導(dǎo)（signaltransduction）將細胞膜

表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號通過受體蛋白或其它跨膜分子從細胞外轉(zhuǎn)至細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式?？乖谋砦煌暾乖烊粯?gòu)象、降解后抗原表位低表達共刺激分子的靶細胞，激活CD8+T細胞需要CD4+Th細胞的輔助。（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟CDR1CDR2CDR3TCRαα1ββ1P2P1P3P4P6P7P8P9P5α1α2MHCⅠ類分子錨定位：錨定殘基（優(yōu)選）章適應(yīng)性免疫應(yīng)答CDR1CDR2CDR3TCRαα115（二）T細胞活化、增殖、分化第一激活信號雙識別第二激活信號協(xié)同刺激信號1、T細胞活化(雙信號)*缺乏第二信號，T細胞被誘導(dǎo)呈不應(yīng)答細胞內(nèi)酶活化細胞因子/細胞因子受體的表達轉(zhuǎn)錄因子活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄表達增殖、分化（二）T細胞活化、增殖、分化第一激活信號雙識別1、16適應(yīng)性免疫應(yīng)答課件17發(fā)生時間：緩慢（1-3天）抗感染胞內(nèi)感染的病原體IL-4/13生發(fā)中心部分B細胞分化記憶細胞。IL-3、GM-CSF2、活化、增殖、分化階段第二激活信號協(xié)同刺激信號第二激活信號協(xié)同刺激信號（3)自身可作為APC細胞停止分裂，但可高效合成、分泌抗體。專職APCMHCⅡ+抗原CD4+T誘生并募集巨噬細胞，在局部引起單核巨噬細胞浸潤的炎癥。發(fā)生時間：緩慢（1-3天）18T細胞活化信號的傳導(dǎo)及基因表達信號傳導(dǎo)（signaltransduction）將細胞膜

表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號通過受體蛋白或其它跨膜分子從細胞外轉(zhuǎn)至細胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。T細胞活化信號的傳導(dǎo)及基因表達19（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟抗病毒、腫瘤Th、CTL細胞作用第一信號

識別信號①B細胞活化在生發(fā)中心IL-3、GM-CSFIL-2:Tcellgrowth體液免疫應(yīng)答

humoralimmune~②IL1、6、TNFα（3）B細胞的增殖和終末分化誘生并募集巨噬細胞，在局部引起單核巨噬細胞浸潤的炎癥?？乖谋砦煌暾乖烊粯?gòu)象、降解后抗原表位C-terminalsrckinase,Csk（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟20免疫細胞之間的作用MHCCD28TCRCD4/8CD40L(CD154)CD80/86(B7.1/B7.2)CD40(CD11a/CD18)LFA-1(CD54)ICAM-1CD58

(LFA-3)CD2(LFA-2)激活B細胞激活T細胞T細胞APCCTLA-4(CD152)+_IL-4、TNF-β

IFN-γ、CSFIL-1、IL-6、IL-12

IL-15、TNF-α免疫細胞之間的作用MHCCD28TCRCD4/8CD40L(21Zetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族Csk家族p50cskC-terminalsrckinase,CskBtk家族PHPI3-k脯氨酸區(qū)p85p110SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因為類似的結(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。SH1（催化結(jié)構(gòu)域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3結(jié)合磷酸化的酪氨酸Zetachain-associatedprotein,22Zetachain-associatedprotein,ZAP-70Syk家族PI3-k脯氨酸區(qū)p85p110SH指Src同源結(jié)構(gòu)域（Src-homologousdomain),因為類似的結(jié)構(gòu)也在非Src家族的PTK中出現(xiàn)。SH1（催化結(jié)構(gòu)域）SH2使底物磷酸化Src家族p56lckp59fynSH3結(jié)合磷酸化的酪氨酸Zetachain-associatedprotein,232、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PZAP70\SykPPAPCPPPPPPPPCD3PKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+鈣調(diào)磷酸酶NFAT細胞核RasPMAPKAP-1LckCD4PKCPI-3kCD28FynGrb-2m-sosRaf2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)PZAP70\SykPPAPCPPPPPPPPC24信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體交聯(lián)PTK活化P59fynP56lckITAMs活化ZAP70(Syk)磷脂酶Cγ

活化Ras(Rac)PIP2甘油二酯DAG三磷酸肌醇IP3PKC活化NFκB絲裂原激活的蛋白激酶MAPKAP-1活化NFATCa調(diào)磷

酸酶B細胞特異激活蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體交聯(lián)PTK活化P59fynP56lckITAMs25信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化PLCγ活化MAPK級聯(lián)反應(yīng)的活化①信號產(chǎn)生②信號傳遞活化胞內(nèi)信號蛋白和酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程PTK（蛋白酪氨酸激酶）活化①信26③轉(zhuǎn)錄因子活化④T細胞內(nèi)基因活化IL-2R/IL-2基因轉(zhuǎn)錄

細胞表達IL-2R，產(chǎn)生IL-2③轉(zhuǎn)錄因子活化④T細胞內(nèi)基因活化IL-2R/IL-2基273、T增殖、分化TaIL-2TTTTIL-2R增殖Th1分化Th17TregTh2Tm3、T增殖、分化TaIL-2TTTTIL-2R增殖Th1分28第一激活信號雙識別T細胞活化信號的傳導(dǎo)及基因表達專職APCMHCⅡ+抗原CD4+T②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟TI1脂多糖絲裂原激活的蛋白激酶MAPK（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟第一激活信號雙識別對第二信號的依賴性降低殺傷受MHC-I類分子限制第一信號

識別信號（3）B細胞的增殖和終末分化(三）T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)IL-2:TcellgrowthIFN-γ：Macrophageactivation

InductionofMHCclassⅡ

InhibitionofTh2cells

CTLinductionTNF-βCytotoxicity

Macrophageactivation

Neutrophilactivation（1）CD4+Th細胞效應(yīng)第一激活信號雙識別(三）T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)IL-2:29(三）T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)Th1效應(yīng)1、激活巨噬細胞，抗胞內(nèi)病原體感染；誘生并募集巨噬細胞，在局部引起單核巨噬細胞浸潤的炎癥。(三）T細胞介導(dǎo)的效應(yīng)Th1效應(yīng)30表達CD40L與M表面CD40結(jié)合

分泌IFN-等活化M

殺滅胞內(nèi)菌IL-3、GM-CSF刺激骨髓產(chǎn)生M

TNF、MCP-1

趨化M

局部M浸潤Th1表達CD40L與M表面CD40結(jié)合分泌IFN-等活化M31BTTBMφMφTTTTTTTh1

的

效

應(yīng)BTBTTBMφMφTTTTTTTh1

的

效

應(yīng)BT32IFN

IFN

RCD40LCD40Th1細胞活化Mφ通過CD40/CD40L和IFN-γ激活巨噬細胞增強其吞噬殺傷病原微生物作用IL-12IFNIFNRCD40LCD40Th1細胞活化Mφ33Th1效應(yīng)2、促進Th1、Th2、CTL、NK等細胞活化和增殖，從而放大免疫效應(yīng)。IFN促進B產(chǎn)生抗體，增強巨噬細胞的吞噬和殺傷能力。Th1效應(yīng)2、促進Th1、Th2、CTL、NK等細胞活化和增34放大免疫效應(yīng)Th1NKTh1IL-2IFN-γ,IL-2CTLIL-2

IFN-γB放大免疫效應(yīng)Th1NKTh1IL-2IFN-γ,IL-2CT35Th1效應(yīng)3、活化中性粒細胞，殺傷病原體。TNFαβTh1效應(yīng)3、活化中性粒細胞，殺傷病原體。36Th2效應(yīng)1、輔助體液免疫應(yīng)答2、參與超敏反應(yīng)3、抗寄生蟲感染Th2效應(yīng)1、輔助體液免疫應(yīng)答37Th17分泌IL17參與炎癥反應(yīng)、感染性疾病、自身免疫性疾病。刺激上皮、內(nèi)皮、成纖維細胞、巨噬細胞產(chǎn)生①GCSF、GMCSF②IL1、6、TNFα③IL8MCP1Th17分泌IL17參與炎癥反應(yīng)、感染性疾病、自身免疫性疾病38CD8+CTL直接激活機制

APC通過MHCⅠ類途徑提呈抗原，并表達B7，直接激活CD8+T細胞。CD8+CTL直接激活機制APC通過MHCⅠ類途徑提呈39CD8+CTL間接激活機制

低表達共刺激分子的靶細胞，激活CD8+T細胞需要CD4+Th細胞的輔助。缺乏B7CD28IL-2CD8+CTL間接激活機制低表達共刺激分子的靶細40Zetachain-associatedprotein,ZAP-70（3）B細胞的增殖和終末分化抗原的表位完整抗原天然構(gòu)象、降解后抗原表位通過CD40/CD40L和IFN-γ激活巨噬細胞增強其吞噬殺傷病原微生物作用3、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律Zetachain-associatedprotein,ZAP-70IL-2:Tcellgrowth了解T、B淋巴細胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。2、促進Th1、Th2、CTL、NK等細胞活化和增殖，從而放大免疫效應(yīng)。①B細胞活化在生發(fā)中心TI抗原第一信號

識別信號CTL細胞效應(yīng)CTLapoptosis特點：特異性殺傷作用殺傷受MHC-I類分子限制CTL可連續(xù)殺傷靶細胞。Zetachain-associatedprotein,41記憶性T(memoryTcell,Tm)細胞介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答長壽命，更易被激活對第二信號的依賴性降低活化后分泌更多cytokine，并且對其更敏感記憶性T(memoryTcell,Tm)細胞介導(dǎo)再次42（3）T細胞效應(yīng)的生物學(xué)意義抗感染胞內(nèi)感染的病原體抗病毒、腫瘤Th、CTL細胞作用免疫損傷參與DTH、移植排斥反應(yīng)、自身免疫病（3）T細胞效應(yīng)的生物學(xué)意義抗感染胞內(nèi)感染的病原體43（4）細胞免疫局部炎癥的的特點發(fā)生時間：緩慢（1-3天）多局限于：抗原所在部位組織學(xué)變化：

以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥浸潤細胞：

以T淋巴細胞為主，

M、NK細胞起協(xié)同作用（4）細胞免疫局部炎癥的的特點發(fā)生時間：緩慢（1-3天）44三、B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答TI抗原TI1脂多糖（一）B細胞對TI抗原的應(yīng)答三、B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答TI抗原（一）45TI-1抗原是多克隆活化劑絲裂原B1細胞脂多糖BCR絲裂原受體①②TI-1抗原是多克隆活化劑絲裂原B1細胞脂多糖BCR絲裂原受46TI-2抗原，有多個重復(fù)排列的B表位B1細胞使受體交聯(lián)TI-2抗原，有多個重復(fù)排列的B表位B1細胞使受體交聯(lián)47（二）B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答1、識別階段特點:（1）直接識別抗原抗原種類多蛋白質(zhì)、多糖、脂質(zhì)、小分子化合物抗原的表位完整抗原天然構(gòu)象、降解后抗原表位構(gòu)象表位、線性表位（2）識別FDC表面的抗原，尤其在再次應(yīng)答發(fā)揮作用（3)自身可作為APC（二）B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答1、識別階段48TD抗原CD40CD40LTDAgB2BCRMHC-IICD4Th21TD抗原CD40CD40LTDAgB2BCRMHC-II492、B細胞活化、增殖、分化（1）活化(雙信號）第一信號

識別信號B細胞共受體（CD21CD19CD81)第二信號協(xié)同刺激CD40/CD40L等（2）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2、B細胞活化、增殖、分化（1）活化(雙信號）50適應(yīng)性免疫應(yīng)答課件51適應(yīng)性免疫應(yīng)答課件52PPSykIL-2R(2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD79PPPPPPPPPKCDAG←PIP2PLCγIP3NFκBCa2+Ca2+鈣調(diào)磷酸酶NFATLynCD19CD21CD81CD40FynRasMAPKAP-1Grb-2m-sosRafPLC-γPPSykIL-2R(2)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)CD79PPPPPPPPP53（3）B細胞的增殖和終末分化（3）B細胞的增殖和終末分化54（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心形成體細胞高頻突變和親和力成熟Ig類別轉(zhuǎn)換漿細胞的形成（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心形成55①B細胞活化在生發(fā)中心

淋巴濾泡副皮質(zhì)區(qū)（T細胞區(qū)）髓質(zhì)區(qū)髓竇輸入淋巴管輸出淋巴管膜小梁動脈靜脈皮質(zhì)束①B細胞活化在生發(fā)中心

淋巴濾泡副皮質(zhì)區(qū)髓質(zhì)區(qū)髓竇輸入淋巴管56生發(fā)中心的形成生發(fā)中心：活化B細胞進入原始淋巴濾泡暗區(qū)：分裂中的生發(fā)中心母細胞和少量的濾泡樹突狀細胞明區(qū)：分散的生發(fā)中心細胞和眾多濾泡樹突狀細胞漿細胞

B記憶細胞暗區(qū)明區(qū)生發(fā)中心樹突細胞初級淋巴小結(jié)早期生發(fā)中心生發(fā)中心生發(fā)中心的形成生發(fā)中心：活化B細胞進入原始淋巴濾泡漿細胞57細胞因子/細胞因子受體的表達抗病毒、腫瘤Th、CTL細胞作用B細胞共受體（CD21CD19CD81)負(fù)應(yīng)答

negativeresponse（3)自身可作為APC細胞因子/細胞因子受體的表達IL-1、IL-6、IL-12

IL-15、TNF-α第二激活信號協(xié)同刺激信號*缺乏第二信號，T細胞被誘導(dǎo)呈不應(yīng)答C-terminalsrckinase,Csk（4）B細胞在生發(fā)中心的分化成熟生發(fā)中心部分B細胞分化記憶細胞。②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟體細胞高頻突變Ig重鏈和輕鏈V區(qū)基因體細胞點突變比其他體細胞高1000萬倍。每次細胞分裂均有50%BCR基因發(fā)生突變，由此形成極為多樣性的B細胞克隆。細胞因子/細胞因子受體的表達②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟58②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟Ig親和力成熟B細胞中，凡是其BCR不能與抗原高親和力結(jié)合者，均發(fā)生凋亡而被清除。極少數(shù)能與抗原高親和力的B細胞進入下一輪增殖突變。經(jīng)歷如此反復(fù)選擇，最終存活的是表達高親和力BCR的抗原特異性B細胞。存活下的B細胞攝取FDC所攜帶的抗原，并加工提呈給生發(fā)中心的Th細胞，在Th細胞輔助下增殖分化，產(chǎn)生高親和力的抗體，稱Ig親和力成熟。②體細胞高頻突變和Ig親和力成熟Ig親和力成熟59Ig親和力成熟高親和力結(jié)合抗原低親和力結(jié)合抗原凋亡高親合力抗體增殖存活表達高親和力BCRIg親和力成熟高親和力結(jié)合抗原低親和力結(jié)合抗原凋亡高親合力抗60B漿漿漿漿IgGIgEIgMIgAIL-245BBBBThIL-2

IL-4

IL-5記憶

BIL-246

IFN-γIL-5

TGF-βIL-4/13③Ig類別的轉(zhuǎn)換B漿漿漿漿IgGIgEIgMIgAIL-245BBBBT61③Ig類別轉(zhuǎn)換