仿制藥研發(fā)項目質量過程控制-課件

仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件1主要內容1、仿制藥研發(fā)流程簡介2、產(chǎn)品信息調研3、前期準備4、工藝摸索及參數(shù)確定5、質量研究6、穩(wěn)定性研究7、藥理毒理及資料撰寫主要內容1、仿制藥研發(fā)流程簡介21、仿制藥研發(fā)流程簡介產(chǎn)品信息調研工藝摸索、參數(shù)確定穩(wěn)定性研究質量研究藥理毒理研究申報資料撰寫整理臨床研究申報現(xiàn)場核查前期準備申報生產(chǎn)1、仿制藥研發(fā)流程簡介產(chǎn)品信息調研工藝摸索、參數(shù)確定穩(wěn)定性研3PQA：ProcessQualityAssurance藥物開發(fā)PQA：確保藥品開發(fā)按照既定的流程進行，全流程統(tǒng)籌協(xié)調各功能領域的質量保證活動。臨床研究工藝開發(fā)與控制質量研究及穩(wěn)定性藥理毒理立項調研申報與核查PQAPQA：ProcessQualityAssurance藥42、產(chǎn)品信息調研文獻資料查詢原料、制劑相關專利RLD基本信息及說明書臨床研究資料非臨床研究資料API及雜質研究綜述質量標準（各國藥典）生產(chǎn)注冊情況2、產(chǎn)品信息調研文獻資料查詢原料、制劑相關專利RLD基本信息5常見問題專利是否侵權？國內外醫(yī)藥市場動態(tài)是否變化？立題是否合理？劑型是否合理？規(guī)格是否合理？參比制劑選擇是否合理？來源是否合法？注冊分類是否準確？常見問題專利是否侵權？6仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件7

目標藥品的質量概況(QTPP)是“從理論上達到對藥品質量特性的前瞻性總結，確保預期的質量，同時兼顧藥品的安全性和有效性”

關鍵質量屬性(CQAs)是“物理，化學，生物學，或微生物學性質或特點，應在適宜的限度內，范圍內，或分布內以保證預期的藥品質量”。QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms目標藥品的質量概況(QTPP)是“從理論上達83、前期準備前期準備參比制劑購買原輔料采購色譜柱/對照品采購包材采購制劑小試模具采購3、前期準備前期準備參比制劑購買原輔料采購色譜柱/對照品采購9《藥品注冊管理辦法》申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準證明文件、藥品標準、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復印件。直接接觸藥品的包裝材料和容器的《藥品包裝材料和容器注冊證》或者《進口包裝材料和容器注冊證》復印件。《藥品注冊管理辦法》申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文104、工藝摸索及參數(shù)確定中試生產(chǎn)及工藝驗證中試批量中試生產(chǎn)工藝驗證中試生產(chǎn)及工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數(shù)確定中試批量中試生產(chǎn)工藝驗證三批小試樣品檢驗確定工藝工藝參數(shù)確定原輔料及RLD檢驗輔料相容性試驗關鍵工藝及參數(shù)確認初步驗證工藝工藝摸索、參數(shù)確定原料及RLD檢驗小試工藝及參數(shù)摸索初步驗證工藝處方篩選及工藝摸索4、工藝摸索及參數(shù)確定中試生產(chǎn)及工藝驗證中試批量中試生產(chǎn)工藝114.1原料小試階段工藝確定及參數(shù)優(yōu)化小試放大設備原料采購雜質分析及歸屬特定雜質合成及鑒別晶形研究中試可行性分析原料的關鍵屬性確定起始物料檢驗專利分析及合成路線設計走通工藝小試放大中試設備原料采購中間體檢驗及建立質量標準4.1原料小試階段工藝確定及參數(shù)優(yōu)化小試放大設備原料采購雜12主要問題是否有效規(guī)避專利？優(yōu)選小試工藝路線是否合理？起始物料進廠質量標準是否適合成品質量要求？如何確定關鍵工藝點？如何確定工藝參數(shù)范圍？如何建立中間體質量標準？雜質譜是否與原研藥進行過對比分析？可否確定雜質來源？晶形研究是否充分？晶形及粒度是否適合制劑要求？放大效應是否經(jīng)過充分研究？中試風險是否可控？工藝開發(fā)過程是否詳細合理？質控體系建立描述是否詳細合理？主要問題是否有效規(guī)避專利？13例：工藝路線篩選例：工藝路線篩選14仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件15例：關鍵步驟確定例：關鍵步驟確定16仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件17仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件184.1原料中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結中試起始物料、包材送檢中試前軟件準備清潔驗證取樣及送檢設備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓4.1原料中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結19主要問題：實際生產(chǎn)線設備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？據(jù)成品三步內的起始物料是否經(jīng)詳細質量研究？指控標準可否保障成品質量？關鍵起始物料是否經(jīng)過供應商審計？工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質控要求？中間體質量標準能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質量？放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質？無菌原料藥無菌驗證是否詳細？其他原料藥的驗證方案是否與實際生產(chǎn)的SOP一致？不同批次間質量是否一致？主要問題：實際生產(chǎn)線設備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？20例：工藝描述以目前生產(chǎn)的最大批量為例，簡述各步反應的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱、投料量（重量、摩爾比）、反應條件（溫度、時間等）、各中間體的重量與收率，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等。例：工藝描述以目前生產(chǎn)的最大批量為例，簡述各步反應的原料、試21仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件22例：生產(chǎn)設備（3）生產(chǎn)設備：列表提供本品的實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設備的相關信息，如型號、材質、操作原理、正常的批量范圍、生產(chǎn)廠、用于的反應步驟等，并說明與現(xiàn)有最大批量的匹配性。如不匹配，應提供充分的依據(jù)。例：生產(chǎn)設備（3）生產(chǎn)設備：列表提供本品的實際生產(chǎn)線的主要生23例：擬定大生產(chǎn)批量（4）大生產(chǎn)的擬定批量（××kg/批）：說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)。如擬定的批量超出了目前生產(chǎn)的最大批量所用生產(chǎn)設備的正常批量范圍，應提供放大研究的依據(jù)。例：擬定大生產(chǎn)批量（4）大生產(chǎn)的擬定批量（××kg/批）：說24例：物料控制對于外購的、離終產(chǎn)品僅三步化學反應以內的起始物料，為避免對原料藥的質量引入不可控因素，應提供生產(chǎn)商出具的制備工藝、內控質量標準、質檢報告，并根據(jù)其對后續(xù)工藝的影響制訂原料藥廠的內控標準，說明內控標準（尤其是雜質限度與含量）的制定依據(jù)。簡述關鍵的起始物料的供應商審計要求。例：物料控制對于外購的、離終產(chǎn)品僅三步化學反應以內的起始物料25例：關鍵步驟列出所有關鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)的控制范圍，明確關鍵工藝步驟及關鍵參數(shù)的確定依據(jù)。提供各中間體的控制標準，若涉及異構體的反應，應明確異構體控制的標準，并說明確定的依據(jù)。

例：關鍵步驟列出所有關鍵工藝步驟及其工藝參數(shù)的控制范圍，明確26無菌原料藥：簡述工藝驗證報告的主要內容：驗證的時間、地點、批次、批量、驗證的主要內容（關鍵工藝參數(shù)的驗證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設備，驗證的結論。其他原料藥：簡述工藝驗證方案的主要內容：擬驗證的時間、地點、批次、批量、擬驗證的主要內容（關鍵工藝參數(shù)的驗證情況），具體的生產(chǎn)線及主要設備，驗證的可接受標準。以附件形式提供驗證承諾書及空白的批生產(chǎn)記錄樣稿（應與今后正常生產(chǎn)本品的SOP保持一致）。

無菌原料藥：簡述工藝驗證報告的主要內容：驗證的時間、地點、批274.2制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購小試放大處方及工藝參數(shù)摸索小試放大關鍵工藝及參數(shù)確定中試原輔料、包材及模具采購清潔驗證方案小試及小試放大總結中試可行性分析制劑的關鍵屬性原料藥屬性風險評估原輔料相容性研究處方工藝變量的風險評估處方篩選及工藝摸索小試關鍵工藝及參數(shù)確定4.2制劑小試階段小試放大原輔料及模具采購小試放大處方及工28主要問題：目標藥品的質量概況（QTPP）是否涵蓋全部制劑關鍵屬性？原料藥關鍵理化性質是否清晰？是否存在影響制劑質量的風險？原輔料相容性數(shù)據(jù)如何？輔料性質是否影響制劑質量？處方及工藝與原研藥是否不同？變更的理由是什么？如何控制質量風險？關鍵工藝參數(shù)確定是否合理？放大效應是否經(jīng)過充分研究？中試風險是否可控？工藝開發(fā)過程是否詳細合理？質控體系建立描述是否詳細合理？主要問題：目標藥品的質量概況（QTPP）是否涵蓋全部制劑關鍵29例：QTPP的建立QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms例：QTPP的建立QualitybyDesignfor302.3.P.2.1產(chǎn)品開發(fā)目標結合原研藥或者被仿制藥的概況，簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。

2.3.P.2.1產(chǎn)品開發(fā)目標31仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件32仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件33例：溶出方法開發(fā)Acetriptan在整個生理pH值范圍內顯示出水溶性差(低于0.015mg/mL)，為BCSII類化合物。目標為速釋產(chǎn)品，因此預期在胃內的溶出和在小腸上部內的吸收，建議使用具有低pH值的溶出介質。該產(chǎn)品的開發(fā)以FDA推薦的質量控制溶出方法開始：900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS的溶出介質，用USP裝置2，75rpm轉速。初始開發(fā)的處方(批次1～11)顯示出快速溶出(30分鐘(min)內溶出度不低于NLT90%)，與RLD類似。產(chǎn)品開發(fā)選擇的溶出方法使用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS的裝備槳(轉速75rpm)的溶出裝置，溫度維持在37°C，然后是波長為282nm的UV分光光度儀。在1.0%w/vSLS中的溶出對介質pH值不敏感。此外，該方法能檢測出通過故意改變藥物(DS)粒度分布(PSD)而引起的藥品的溶出變化。例：溶出方法開發(fā)Acetriptan在整個生理pH值范圍內顯34例：原料藥屬性風險評估原料藥的哪些性質或物理化學特性會影響制劑的研發(fā)、生產(chǎn)或性能？例：原料藥屬性風險評估原料藥的哪些性質或物理化學特性會影響制35仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件36例：處方開發(fā)MCC：微晶纖維素CCS：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉簡述處方研究的主要內容。包括處方開發(fā)的基本思路，試驗設計，考察指標和方法，試驗結果，與原研藥的比較研究情況，處方的放大和調整等。例：處方開發(fā)MCC：微晶纖維素簡述處方研究的主要內容。包括處374.2制劑中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結中試原輔料、包材送檢中試前軟件準備清潔驗證取樣及送檢設備驗證取樣及送檢工藝規(guī)程工藝驗證方案設備驗證方案中試批記錄樣張SOP及培訓4.2制劑中試階段中試生產(chǎn)中試成品送檢中試成品入庫中試總結38主要問題：最終產(chǎn)品的成分及組成是什么？每一種輔料的作用是什么？處方與原研藥之間的差異是什么？是否影響制劑質量？放大后制劑質量屬性是否符合設定的QTPP？不同批次間質量是否一致？實際生產(chǎn)線設備與現(xiàn)有最大批量是否匹配？擬定生產(chǎn)批量與現(xiàn)有最大批量是否一致？如不一致，放大依據(jù)是什么？工藝參數(shù)范圍是否適合擬定生產(chǎn)質控要求？中間體質量標準能否保障擬定生產(chǎn)批量產(chǎn)品質量？放大后是否產(chǎn)生新的超鑒定限雜質？是否對包材相容性進行研究？主要問題：最終產(chǎn)品的成分及組成是什么？每一種輔料的作用是什么39例：生產(chǎn)工藝變化例：生產(chǎn)工藝變化405、質量研究小試階段配合供應商審計配合小試工藝研究雜質分析起始物料中間體質量研究配合雜質合成檢測包材篩選標定API及雜質對照品起始物料、試劑、試藥質量標準，SOP中間體質量標準、SOP雜質對照品質量標準、結構確證成品質量標準、SOPRLD質量對比中試前人員培訓中試階段批檢記錄及COA影響因素及引濕性長期加速留樣微檢、無菌送樣跟蹤中試工藝驗證配合完成工藝驗證方案及報告中試檢測清潔驗證檢測5、質量研究小試階段配合供應商審計配合小試工藝研究雜質分析起41重點問題主成分及雜質對照品結構確證結果是否準確？雜質譜歸屬是否準確？質控策略可否保證成品質量？是否開展多國藥典對比？分析方法的選擇與優(yōu)化是否合理？雜質分析方法是否采用雜質對照品進行驗證？是否提供與原研藥的對比數(shù)據(jù)？質量標準確定依據(jù)是否充分合理？分析方法是否經(jīng)過合理驗證？數(shù)據(jù)是否真實可溯源？對照品來源是否合法？鑒別、標化是否符合規(guī)定？重點問題主成分及雜質對照品結構確證結果是否準確？42例：雜質分析結合起始原料可能引入的雜質、原料藥的制備工藝（中間體、副產(chǎn)物）、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質進行全面的分析和研究，包括有機雜質，無機雜質，殘留溶劑和金屬雜質等，分析雜質的來源（合成原料引入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物，貯藏、使用過程降解產(chǎn)生的，或者其他途徑引入的，如，水、空氣、設備等）和類別（有機雜質，無機雜質，殘留溶劑和金屬雜質等），明確雜質的性質（一般毒性雜質或者是特殊毒性雜質），說明雜質的去向，如何控制。例：雜質分析結合起始原料可能引入的雜質、原料藥的制備工藝（中43仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件44例：質量標準按下表方式提供質量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應分別進行說明。并與其他藥典標準（如，CP、BP、USP、EP等）進行比較。例：質量標準按下表方式提供質量標準，如放行標準和貨架期標準的45仿制藥研發(fā)項目質量過程控制--課件46例：質量研究例：質量研究47可參考文獻可參考文獻486、穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究影響因素試驗包材相容性試驗加速、長期試驗穩(wěn)定性結果評價6、穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究影響因素試驗包材相容性試驗