兒科合理用藥講義

兒童合理用藥郝國祥兒童用藥除了不同年齡或體重用藥劑量不同之外還因臟器功能發(fā)育未成熟物的。期：①（ld滿8出后7，8。②（infanc）：出生至1周歲，包含新生兒期。③幼兒期toddlesage）：自1周歲至3周歲。④學(xué)齡前期preschoolag）：自3周歲至6~7周歲入小學(xué)前。⑤學(xué)齡期cholae）：自6~7周歲至青春（女11~12周歲，男13~14周歲）。⑥（dolscnce女從2到8從4歲0。點(diǎn)收物表。.藥（1吐新生兒食管下端賁門括約肌發(fā)育不成熟，控制能力差，常發(fā)生胃食管反流，一般9個(gè)月時(shí)消失。嬰兒胃幽門括約肌發(fā)育良好，因自主神經(jīng)調(diào)節(jié)差，易引起幽門痙攣而出現(xiàn)嘔吐。（2）胃排空時(shí)間新生兒胃排空時(shí)間較長可達(dá)6~8此主在胃內(nèi)收的藥預(yù)計(jì)吸收更完。6~8月嬰兒的胃排時(shí)間縮至接成年人。（3）腸道度腸道長度/身長新兒約8為6為5度/長兒6人4。（4泌，p>64小內(nèi)度增，pH為1后0天又1逐漸增加2~達(dá)到成人水平生兒兒口服對酸穩(wěn)定的藥物破壞減少生物利用度較高，如青霉素G、氨芐西林；弱酸性藥物（苯妥英鈉、苯巴比妥、對乙酰水楊酸）吸收減少。（5）膽汁分泌膽道功能具有年齡依賴性嬰兒時(shí)期膽汁分泌較少嬰幼兒膽鹽向腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)脂。.藥。膚；局潛在危險(xiǎn)性增大可出現(xiàn)全身性毒性反應(yīng)嬰幼兒皮膚上敷貼磺胺類藥物吸收后可引起高鐵血紅蛋白血癥等毒性反應(yīng)阿托品滴眼液等藥物在透皮吸收過多時(shí)可能引起嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)。3.肌內(nèi)注射給藥新生兒骨骼肌血流量小肌肉收縮無力影響藥物擴(kuò)散肌內(nèi)給藥的藥物吸收率較低。此外，由于可致局部感染和硬結(jié)，所以新生兒應(yīng)避免肌內(nèi)給藥。4.直腸給藥常用于嘔吐及不愿意口服藥物的嬰兒和兒童可部分避免首過消除直腸靜脈血流量的個(gè)體差異使直腸給藥的吸收不穩(wěn)定導(dǎo)致血藥濃度低于治療水平或高達(dá)毒性水平，故治療指數(shù)小的藥物不宜采用直腸給藥。知識(shí)擴(kuò)展>直腸與肛門部位的血管分布有特殊情況*一條通過直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈而入肝臟，在肝臟代謝后再轉(zhuǎn)運(yùn)至全身；*另一條是通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈進(jìn)入下腔靜脈，繞過肝臟而直接進(jìn)入血液循環(huán)。*栓劑進(jìn)入直腸的深度越小，栓劑中藥物不經(jīng)肝臟的量越多，首過消除的影響越小。5.皮下注射新生兒皮下脂肪含量少，皮下注射容量有限，注射后吸收較差。（二）藥物的分布1.身體成分（1）水分和脂肪含量不同年齡段人體結(jié)構(gòu)的差異改變了藥物可能分布到的生理空間體內(nèi)脂肪含量多少影響脂溶性藥物的分布與再分布嬰幼兒脂肪含量較成人低地西泮等脂溶性藥物不能充分與之結(jié)合血漿中游離藥物濃度較成人高容易發(fā)生過量中藥2物易分布入腦故而可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)隨著年齡的增長脂溶性藥物的分布容積逐漸增大，水溶性藥物的分布容積逐漸減小。表1人體的水分和脂肪含量變化水分 脂肪早產(chǎn)兒 —— 1~%新生兒 80% 12~5%12月 65% 30%成年 60（年男性） 18%與成相比童有對較的胞外和體空間體量大且齡越小液總占體百比越其果水溶藥物漿峰度低同時(shí)阿，胞。（2平和α1蛋織之中，如果達(dá)到與成人相當(dāng)?shù)难獫舛?，則進(jìn)入組織的藥物更多，極易引起中毒。兒童期血腦屏障不完善，多種藥物均能通過，有可能引發(fā)不良反應(yīng)。（3）生物屏障的影響藥物通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有年齡依賴性主要是新生兒和嬰兒啶。展>藥物代謝的類型*。*性。謝的特。3知識(shí)擴(kuò)>細(xì)胞色素P450酶系介紹*細(xì)胞色素P450（cytohomeP450，簡稱CYP450）是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上混合功能氧化酶系統(tǒng)的末端氧化酶，主要催化機(jī)體內(nèi)源和外源性物質(zhì)在體內(nèi)的氧化反應(yīng)。其還原態(tài)與一氧化碳作用后，在450nm處有一個(gè)吸收高峰，因而被命名為細(xì)胞色素P450。*CYP450酶系統(tǒng)廣泛分布于動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)，是自然界中含量最豐富、分布最廣泛、底物譜最廣的Ⅰ相代謝酶系。微粒體CYP450分布各酸內(nèi)0、有0。0酶系在自然界可能是最具有催化多樣性的酶系，是人體內(nèi)藥物代謝中最重要的一個(gè)系統(tǒng)CYP450具多種式，且種CYP40酶能謝不同結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)，一種物質(zhì)有可能被多種CYP450酶代謝。研究藥物經(jīng)CYP450介導(dǎo)的生物化，確其謝徑，制定理的床用方劑型設(shè)計(jì)新藥發(fā)工都具重的指意義。*CY450酶系底物特異性較寬是藥物相互作用高頻發(fā)生的根本原因之一。當(dāng)同時(shí)服用的兩種藥物都被同一種CYP450酶代謝時(shí)它們可以競爭結(jié)合酶的活性位點(diǎn)，導(dǎo)致一種或同時(shí)兩種藥物的代謝被抑制。*由于遺傳多樣性和基因調(diào)控方面的差異，CYP50酶活性在個(gè)體間存在很大差異。*人體5個(gè)CYP功能基因和58個(gè)假基因這些基因被分成家族和亞家族CYP的命名是以CYP為詞根緊加一個(gè)數(shù)字代表家族第一個(gè)字母表示亞家族第二個(gè)數(shù)字代表CYP亞型。如CYP3A是3家族，A亞家族4號(hào)基因。人類CYP1-3家族中有12種（CYP1A1，1A2，11，26，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4，3A5）主要負(fù)責(zé)外源性物質(zhì)代謝。藥物代謝最重要的是CYP2C、CYD和CY3A中4約%藥。分：第1微（7圖1。第2：5酶(SUL)11。第3類酶胎兒內(nèi)不達(dá)或達(dá)平較，出后１２則明升高，如CYPA4、黃素加氧酶(O)3圖2。4圖1CYP3A的發(fā)育概況數(shù)來源于LuH,oenamS.Devlpetlphrackntcsinpdarcpouain.JPditrhamclThe.2041(4:6-6.圖2部細(xì)素P450的發(fā)育概況數(shù)來源于LuH,oebumS.Dvlpetlphraoiecsinpdticppltn.JPditrhamclThe.2041(4:6-6.到幼童物主系已之相對重為的2倍，嬰和物謝于，意，會(huì)劑。（藥泄兒功到1~2歲時(shí)成。生周濾為成人的14，3~6個(gè)月人1/2，612月成的3/4，故水溶有效出。新及由袢尿成及尿泌濃5縮功能受到很大影響應(yīng)激狀態(tài)下保留水分的能力低于年長兒和成人嬰兒每由尿中排1mmol/溶質(zhì)需要水分1.4~2.4ml，而成人僅需0.7ml，脫水時(shí)嬰幼兒血漿滲透壓最高不超700mmol/而成人可達(dá)1400mmol/故嬰幼兒入量不足時(shí)易發(fā)生脫水甚至誘發(fā)急性腎功能不全新生兒及嬰幼兒稀釋功能接近成人可將尿稀釋40mmol/，但利尿速度慢，大量水負(fù)荷或輸液過快時(shí)易出現(xiàn)水腫。新生兒及嬰幼兒易發(fā)生酸中毒。新生兒的腎小球?yàn)V過率及腎小管排泄分泌功能均低于成人而嬰幼兒的腎小球?yàn)V過率、腎小管排泌能力和腎血流量迅速增加，6～12個(gè)月時(shí)就接近成人水平，在隨后的兒童期，腎功能超過成年人，若不注意，會(huì)導(dǎo)致劑量偏低。案例解析哌拉西林他唑巴坦是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，對兒童醫(yī)院內(nèi)感染腸桿菌科細(xì)菌具有較好的抗菌活性哌拉西林和他唑巴坦在不同年齡兒童體內(nèi)的t1/2見下表。年齡2~5個(gè)月6~23個(gè)月2~12歲成年人

哌拉林t1/2（h）1.40.90.70.7~1.2

他唑坦t1/2（h）1.610.8~0.90.7~0.9兒童的腎功能較成年人低下但發(fā)育迅速在1~2歲時(shí)接近成年人的水平。案例中，哌拉西林和他唑巴坦t1/2隨兒童年齡增大速縮。臨床上低齡童使哌拉林和唑巴時(shí)應(yīng)減用藥量延長用藥間隔時(shí)間，以防止藥物蓄積中毒。三、兒童用藥原則（一）兒童用藥存在的問題1適合不同年齡階段需要的專用藥物制劑品種與規(guī)格太少兒童被迫用成人藥。2專屬的兒科藥學(xué)資料不,新藥上市往往缺乏必要的兒科臨床試驗(yàn)資料。3品說。則.。.應(yīng)。63.嚴(yán)密觀察藥物的療效與不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥方案，對不良反應(yīng)較大的。物表2物號(hào)1234567890123456789

稱品酯林松敏特素侖濱汀芬喹）瓊銀因啶啉膠）

制＞3個(gè)月＞2歲＞1個(gè)月＞41周折算胎齡＞1歲體重＞25kg＞8歲（除非嚴(yán)重感染、如霍亂）＞3歲或體重＞10kg＞3個(gè)月＞8歲＞3）＞3＞g兒＞1月＞2月兒＞6月＞3月1。0 片 及2用1 ）及2。7222324252627282930313233

聯(lián)磺甲氧芐啶增效聯(lián)磺)復(fù)方新諾明片小兒氨酚烷胺顆粒氨金黃敏顆粒復(fù)方樟腦乳膏史克腸蟲清鹽酸羥甲唑啉噴霧（達(dá)芬霖）美沙拉嗪腸溶片復(fù)方水楊酸甲酯巴布膏（冷巴）鹽酸雷尼替丁膠囊土霉素片鹽酸多西環(huán)素膠德克薩)

2個(gè)月以下嬰兒禁用2個(gè)月以下嬰兒禁用1歲以下兒童禁用5歲以下兒童慎用1歲以下兒童禁用5歲以下兒童慎用2歲以下兒童禁用2歲以下兒童禁用2歲以下兒童、孕婦禁用。2歲以下兒童禁用。30月齡以下嬰兒禁用。8歲以下兒童禁用8歲以下兒童禁用8歲以下兒童禁用34

鹽酸米諾環(huán)素膠囊美滿霉)

8歲以下兒童禁用35 鹽酸美他環(huán)素片36 尼美舒利分散片37 替硝唑38 吲哚美辛巴布膏39 佐匹克隆片40 復(fù)方氨酚烷胺片41 強(qiáng)力枇杷露42 克咳片43 消炎止咳片

8歲以下兒童禁用12歲以下兒童禁用12歲以下患者禁用。15歲以下兒童禁用15歲以下兒童不宜使用本.本品含鹽酸金剛烷胺，僅用于成人兒童禁用兒童禁用兒童禁用844 加替沙星片45 諾氟沙星膠囊46 鹽酸左氧氟沙星片47 氧氟沙星片48 鹽酸莫西沙星片49 司帕沙星片50 甲磺酸培氟沙星膠囊51 鹽酸環(huán)丙沙星片52 依諾沙星膠囊

18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用18歲以下兒童禁用（四）根據(jù)兒童的生理特點(diǎn)選擇給藥方法根據(jù)兒童不同年齡階段的生理特點(diǎn)采取適當(dāng)?shù)慕o藥方法新生兒和嬰兒最好囊止。毒.理須，出。.點(diǎn)的，呈，t1/2為36小時(shí)，tmx（峰時(shí)）為1小時(shí)；當(dāng)用過量，t1/2為5~30小時(shí)，max為6小時(shí)。（六藥物哺乳1.安全問題大多藥物能從親血轉(zhuǎn)到乳中雖然乳的物濃不高新生兒兒的腎功相不健有能生藥蓄積新兒血蛋白濃度較，游藥物度相較。2.用藥法一般以直給嬰應(yīng)用藥可以母親用給親應(yīng)的藥應(yīng)找此藥乳汁嬰兒液中濃資料為用依據(jù)考采取下措：9（1）避免在血藥濃度高峰期間喂乳。（2）用單劑療法代替多劑療法。（3）選用短效藥物或其他較安全的藥物，如母親泌尿道感染時(shí)不用磺胺，而改用氨芐西林等。四、新生兒對藥物反應(yīng)的特殊性迅速變化的生理過程是新生兒期（出生后28天內(nèi)）的顯著生理特點(diǎn)，藥物L(fēng)k化圖3后0Lk70g/m

60504030201610 100 2 4

604519 21 23 24 25 271天2天3天4天5天6天7天8天9天10天1歲成年齡圖3 化，日劑。（1癥早產(chǎn)兒和新生兒腎小球（排出游離氯霉素，腎小管（排出結(jié)合型氯霉素）功能均低下肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶對氯霉素解毒能力差藥物劑量過大為的t1/2在新生兒為24~36小為4、。（2癥的況。素K泮10安鈉咖等競爭力較弱的有紅霉素、卡那霉素、氯丙嗪、腎上腺素等。以上藥物在新生兒有黃疸時(shí)應(yīng)慎用或禁用。（3）高鐵血紅蛋白血癥新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性低某些有氧化作用的藥物可能引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥如磺胺類氯丙嗪類氨基水酸及其他基化合等。高鐵血紅白血紅蛋白子的輔血紅素的亞鐵氧化成價(jià)鐵成為高鐵血蛋白（MHb，時(shí)失去氧功能。（4）溶血先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的新生兒可在某些有氧化作用的藥物存在時(shí)引起溶血，包括水溶性維生素K、抗瘧藥、磺胺類、呋喃類、對氨基水楊酸、阿司匹林、氯霉素、新生霉素等。五、兒童給藥劑量選擇（一）已知兒童體重劑量或體表面積劑量1已知兒童體重劑量如果已知兒童體重劑量，則兒童用量=兒童劑量×體重。但是，要注意有些藥物用藥目的給藥途徑不同體重劑量可能不同有一定劑量范圍的藥物劑量一般選中間值年長兒童特別是學(xué)齡兒童可采用體重劑量的偏下或下限值年幼兒童，可采用體重劑量偏上或上限值；但總劑量不得超出成人劑量。稱量體重有困難時(shí)，體重估算方法為：≤1歲：1-6m71m

體重(g出時(shí)重齡×0.6體重(g出時(shí)重齡×0.51重(kg)實(shí)足年齡2＋8。I度營養(yǎng)不良，減15%~25；II度營養(yǎng)不良，減25%~40；肥胖患兒應(yīng)酌情增加劑量。2.已知兒童體表面積劑量由于很多生理過（如基礎(chǔ)代謝腎小球?yàn)V過率等與體表面積的關(guān)系比與體重、年齡更為密切，因此按體表面積計(jì)算劑量更為合理，適用于各個(gè)年齡段，包括新生兒至成年人即不論任何年齡其每平方米體表面積的用藥劑量是相同的根據(jù)體表面積計(jì)算的方法適用于安全范圍窄毒性較大的藥物腫、激。（bodysufaceareaBSA童量=（m2）×量/m2童BA的計(jì)算方法如下：（1）根據(jù)體重計(jì)算BSA：體重≤0g的兒童：BSA（m2）=0.035體重（k）+.1。體重＞30g的兒：BSA（m2）=（體重k-30）×0.02+1.5。11（2）根據(jù)兒童年齡-體重折算BSA表3。表3兒齡體重體表面積換算表年齡 體重kg）出生.01月齡.02月齡.53月齡.04月齡.55月齡.06月齡.57月齡.08月齡.59月齡.010齡51齡02齡02歲03歲 0

體表面積（m2）0104060708010305060802429

年齡體重（g）4歲65歲86歲07歲28歲49歲610歲811歲012歲313歲64歲05歲56歲07歲58歲 0

體表面積（m2）0603000904101815191633050算。換以，用。.算藥。12表3按年齡換算藥物劑量表月齡或年齡成人劑量分?jǐn)?shù)月齡或年齡新生兒 1/24 4～7y1～6m 1/2～1/12 7～ym～1y 1/1～1/8 1～14y1～2y 1/～1/6 1～18y

成人劑量分?jǐn)?shù)1/～1/33～21/～2/32/～全量2～4y 1/～1/4備注：劑量偏小，個(gè)體差異大，不同藥物－根據(jù)說明書而定用藥劑量簡易計(jì)算式：嬰兒劑量[0.01×(1＋月)]×成人劑量兒童劑量[0.04×(5.＋年齡)]×成人劑量.算

(≤1歲)14歲)兒童劑量=量×兒童體）/成人體重(70kg)如為量以。.算量=量×兒童體表面積（m2）/1.73m22 2成人按重70kg計(jì)算）的體表面積為1.73m2。練習(xí)：三種劑量換算方法的2 2患兒，1.5歲，體重12kg，因發(fā)熱達(dá)39.8Ⅰ來院，既往有高熱驚厥史。入院后給予苯巴比妥鈉肌注預(yù)防，說明書給定兒童劑量是3-5mg/(kg·d)，12mg(m2)，人劑量100-20g/d，試用三種方式計(jì)算并比較給藥劑量。1.按照說明書兒童推薦劑量計(jì)算（1）按照體重計(jì)算：12k×3（5）mg/(kg·d)=3（60）mg（2）按照體表面積計(jì)算BA（m2）=0.035×12+0.1=052m212mg(m2)×0.52m2=6mg2.按照明成人薦劑換算（1）按齡算：0.04×（5.51.5）×10（200）mg/d=28（6）mg（2）按體重?fù)Q算10（20）mg/d×12/70=17(34)mg（3）按照體表面積換算10（20）mg/d×0.52m/1.73m=30(60)mg需要注意的如果計(jì)的用藥劑超過成人定劑量則兒實(shí)際用量能超過成人使劑量。（三）按藥學(xué)參數(shù)藥13根據(jù)年齡體重體表面積及成人劑量按比例換算兒童的用藥劑量實(shí)際上仍是將兒童當(dāng)作按比例縮小的“小大人來看待未充分考慮不同年齡階段兒童的生理特點(diǎn)。按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算兒童劑量，相對最為科學(xué)和準(zhǔn)確，但是比較復(fù)雜。按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)給藥是從藥物療效個(gè)體差異與基因多態(tài)性入手根據(jù)兒童藥動(dòng)學(xué)研究得到的參數(shù)設(shè)計(jì)兒童的個(gè)體化給藥方案估算體內(nèi)藥物濃度并結(jié)合實(shí)際測得的兒童體內(nèi)藥物濃（治療藥物監(jiān)測結(jié)果調(diào)整給藥方案臨床常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的藥物見表5。表5臨床常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的藥物種類 藥物抗菌藥物強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥平喘藥三環(huán)類抗抑郁藥抗躁狂藥抗腫瘤藥免疫抑制藥

氨基糖苷類（慶大霉素、妥布霉素、卡那霉素、萬古霉素地高辛、洋地黃毒苷胺碘酮、利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸鈉茶堿阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、地昔帕明碳酸鋰甲氨蝶呤環(huán)孢素A、他克莫司知識(shí)拓>治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測therapeuticdrugmonitoring，TDM）是指在臨床進(jìn)行藥物，藥，利發(fā)室。要TDM的情況①療數(shù)的物治血濃范小與中毒度當(dāng)近對腎能全人藥有必要。②藥度體異的。③有線動(dòng)學(xué)征尤是線動(dòng)學(xué)程發(fā)生在有效血藥濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血濃的藥物。

不要TDM的情況①當(dāng)藥物有效血藥濃度范圍較大、安全性好、無需個(gè)體化給藥時(shí)。②當(dāng)藥效可用臨床指標(biāo)定量測出時(shí)如抗凝劑、抗高血壓藥降糖藥等。③當(dāng)血藥濃度與藥理效14④肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝或腎排泄的藥物時(shí)以及胃功能不良的患者口服某些藥物時(shí)。⑤長期用藥的患者用藥依從性下降或某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐受性誘導(dǎo)或抑制肝藥酶的活性而引起藥效降低或升高，以及不明原因的藥效變化。⑥懷疑患者藥物中毒尤其當(dāng)藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別的時(shí)候。⑦合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效時(shí)。

應(yīng)間沒有量效關(guān)系，血藥濃度不能用于預(yù)測藥理效應(yīng)時(shí)。④因疾病的治療療程原因，患者在治療期間不能受益于TDM時(shí)。以疫制他莫為克司要于防治官植的排異應(yīng)可于綜征疾的療由他莫療（療病綜合征時(shí)推薦谷濃度為5~10ng/ml），在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上存在著明顯的個(gè)體差為5～67％t1/2=3.5～4.5h床。，的1.52倍這可能是由于其有較高的代謝轉(zhuǎn)變率他克莫司主要通過肝臟細(xì)胞色素CYP3A4、CYP3A5酶代謝。CYP3A5基因多態(tài)性明顯影響他克莫司的體內(nèi)過程，從而針對不CYP3A5基因型的兒童患者需要使用不同的起始劑