心血管系統(tǒng)藥物-調(diào)血脂藥(藥物化學(xué)課件)

第十章

心血管系統(tǒng)藥物

心血管系統(tǒng)疾病是一類常見、多發(fā)病，它嚴(yán)重危害人類健康，是人類健康“頭號殺手”。因此，此類藥物的研究越來越受到重視，且發(fā)展迅速。

是20世紀(jì)70-80年代，發(fā)展最快的一類藥物，期間平均每年開發(fā)七個新藥，占上市新藥的1/4左右，是目前臨床上各類藥物中最龐雜的一大類。

本章按照治療疾病的類型，分為：

調(diào)血脂藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥和強(qiáng)心藥等。

第一節(jié)降血脂藥

（抗動脈粥樣硬化藥）①乳糜微粒（CM）②低密度脂蛋白（LDL）③極低密度脂蛋白（VLDL）④高密度脂蛋白（HDL）導(dǎo)入：

血漿中脂蛋白∵電荷、體積、密度等不同，可分為：

當(dāng)血脂長期↑，血脂及分解產(chǎn)物會沉積在動脈管壁內(nèi)→血管壁增厚變硬，彈性↓，管壁變窄→動脈粥樣硬化（動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣）∴降血脂藥又稱抗動脈粥樣硬化藥。分類：HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)苯氧乙酸類/芳氧乙酸類其他：煙酸一、HMG-CoA還原酶抑制劑

原理：可阻斷體內(nèi)膽固醇合成。選擇性強(qiáng)，療效確切，能↓LDL，↑HDL。一、HMG-CoA還原酶抑制劑

他汀類：最早是日本學(xué)者在從事霉菌代謝物的研究發(fā)現(xiàn)的美伐他汀，是羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，開啟了尋找、發(fā)展HMG-CoA還原酶抑制劑類降血脂藥的新紀(jì)元。一、HMG-CoA還原酶抑制劑

但日本未投入大的資金深入開發(fā)，失去了開發(fā)優(yōu)勢。卻引起了西方各國醫(yī)藥界同行的強(qiáng)烈興趣。美、德、英、法、瑞典等投入大量人力、財(cái)力，在不到20年間，開發(fā)了10多個他汀類的降血脂藥。典型藥物：（一）洛伐他汀1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)①兩個酯鍵②兩環(huán)之間有2個碳相連③有10氫化萘結(jié)構(gòu)2、穩(wěn)定性①六元內(nèi)酯環(huán)上的羥基，易氧化②內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易水解生成羥基酸。3、藥效

洛伐他汀（前藥），水解產(chǎn)生β-羥基酸?！懝檀?，適度↑HDL。用于高膽固醇血癥為主的高脂血癥。不良反應(yīng)少、輕。（二）辛伐他汀

辛伐他汀與洛伐他汀相似，僅在側(cè)鏈α碳上多了一個甲基，也是前藥，水解為β-羥基酸顯效。不良反應(yīng)比洛伐他汀稍小。（三）阿托伐他汀

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)與洛伐他汀相差較大；

3，5-二羥基羧酸是活性的必須基團(tuán)。（三）阿托伐他汀

2、藥效：用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠心病和腦中風(fēng)的防治。

（四）氟伐他汀

結(jié)構(gòu)與本類藥其他藥物在較大區(qū)別，含有氟代苯基和吲哚環(huán)。本品結(jié)構(gòu)上與HMG-CoA很相似，直接抑制HMG-CoA還原酶。HMG-CoA還原酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系：①3-羥基環(huán)己酯/3,5-二羥基羧酸是活性的必需基團(tuán)。②C-5與環(huán)之間以乙基活性最強(qiáng)，C鏈增多/減少，活性↓。例：洛伐他汀③十氫化萘環(huán)有利于與酶部位結(jié)合。④萘環(huán)的2位引入甲基，可↑活性二、芳氧乙酸類

乙酸是合成膽固醇的原料，本類藥物為乙酸類的衍生物，可干擾膽固醇的合成。例：氯貝丁酯。（一）氯貝丁酯（安妥明）化學(xué)名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯123（一）氯貝丁酯（安妥明）321化學(xué)名：2-（4-氯苯氧基）-2-甲基丙酸乙酯1、理化性質(zhì)

無色/淡黃色澄清油狀液體，幾乎不溶于水。有特臭，對胃腸道有刺激性，故常制成膠囊。遇光色漸變深，需避光保存。

2、鑒別①水解→對氯苯氧異丁酸

乙醇

②異羥肟酸鐵反應(yīng)

③結(jié)構(gòu)中含有機(jī)氯，經(jīng)有機(jī)破壞后，

顯氯化物的特征反應(yīng)

3、代謝前藥，口服吸收完全。

水解→氯貝丁酸（活性代謝物）4、藥效

顯著↓VLDL和甘油三脂的水平。用于高脂血癥，還能改善糖尿病性視網(wǎng)膜患者的視力和眼底病變。不良反應(yīng)：

偶有惡心，腹脹、乏力、頭痛、脫發(fā)等不良反應(yīng)，長期使用可導(dǎo)致膽結(jié)石，并有誘發(fā)惡性腫瘤的傾向，所以氯貝丁酯目前在臨床上較少使用。結(jié)構(gòu)改造：

菲諾貝特、吉非貝齊（吉非羅齊）、雙貝特（強(qiáng)、久）等。

（二）吉非羅齊25α（二）吉非羅齊↓VLDL和TG的合成、分泌，輕度↑HDL-C。用于高脂蛋白血癥的治療。（三）普羅布考與食物同服，可使吸收達(dá)到最大。↓膽固醇，↓LDL。

苯氧乙酸類調(diào)血脂藥的基本結(jié)構(gòu)由芳基和脂肪酸二部分組成。1．羧基或易于水解為脂肪酸是調(diào)血脂活性的必要條件。3．分子中芳基部分保證親脂性，；增加苯基數(shù)目，活性增強(qiáng)。芳氧乙酸酯降血脂藥的構(gòu)效關(guān)系:

三、其他類：煙酸及其衍生物

煙酸應(yīng)用較早，可↓甘油三脂和LDL。但羧基刺激大→副作用大，所以常制成酯/酰胺。廣譜。例：煙酸肌醇酯和煙酸戊四醇酯等類似物：阿昔莫司。①