口服給藥系統(tǒng)

口服給藥系統(tǒng)隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，藥物給藥系統(tǒng)作為人們?cè)诜乐渭膊〉倪^程中所采用的各種治療藥物的不同給藥方式，發(fā)揮著越來越重要的作用。對(duì)藥物給藥系統(tǒng)在治療疾病以及中藥方面的應(yīng)用，隨著制劑技術(shù)的發(fā)展，各國(guó)對(duì)中藥、天然藥物研究的深入，新型給藥系統(tǒng)的研究必將進(jìn)入一個(gè)快速發(fā)展時(shí)期，會(huì)有越來越多的中藥、天然藥物新型給藥系統(tǒng)的出現(xiàn)，將有越來越多高效、安全、方便、實(shí)用的藥物釋放系統(tǒng)產(chǎn)品?？诜o藥是最常用、最方便、又較安全的給藥方法，藥物經(jīng)口服后被胃腸道吸收入血，可起到局部作用或全身作用。但口服給藥吸收慢，故不適于急救，對(duì)意識(shí)不清、嘔吐不止、禁食等患者也不宜用此法給藥。口服給藥（以藥丸或液體的形式）很大一部分在消化過程中丟失并通過肝臟消除，而保存下來的部分又可能對(duì)腸道產(chǎn)生刺激。Elan（位于愛爾蘭都柏林）為了滿足稱之為藥物生物配置（biodisposition）（溶解、傳送、分布和代謝）的基本因素，推出了口服釋放給藥系統(tǒng)。口服給藥的障礙包括代謝和溶出量以及局部滲透性。Elan的PROMDAS反義技術(shù)可在胃中保護(hù)藥物，使其在以后釋放。這種制劑可以片劑、膠囊劑等固體口服劑型提供，而且對(duì)于與蛋白質(zhì)過量生成有關(guān)的疾病可以奏效。Elan已與IsisPharmaceuticalsInc.（位于加里福尼亞的Carlsbad）合作，研究寡核苷酸（oglionucleotides）的口服給藥。對(duì)于水溶性不好的藥物來說，在做成制劑的過程當(dāng)中存在著相當(dāng)大的困難。高達(dá)40%新化學(xué)實(shí)體（NCE）的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是水溶性不好。為了避免不希望有的通常產(chǎn)品所具有的特性，諸如起效慢、口服生物利用度低、在食物存在或不存在情況下藥物吸收的變化性等，Elan的納米晶體（NanoCrastal）技術(shù)可以改善活性藥物成分的行為。、藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收（一）生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)物質(zhì)通過生物膜或細(xì)胞膜的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的吸收是指藥物給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。細(xì)胞膜主要是由膜脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。生物膜的性質(zhì)：1.膜的流動(dòng)性構(gòu)成膜的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。2.膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱性。3.膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些物質(zhì)能順利通過，另一些物質(zhì)則不能通過。膜結(jié)構(gòu)的流動(dòng)性、不對(duì)稱性及半透性與物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞融合、細(xì)胞分裂、細(xì)胞表面受體功能等有密切的關(guān)系。膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：1.細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)2.細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（單純擴(kuò)散無載體不需要能量）（膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無載體不需要能量）2.載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（促進(jìn)擴(kuò)散有載體不需要能量）（主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有載體需要能量）3.膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞飲轉(zhuǎn)運(yùn)無載體需要能量）（吞噬作用無載體需要能量）（二）胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成二、 影響藥物吸收的生理因素消化系統(tǒng)因素循環(huán)系統(tǒng)因素疾病因素三、 影響藥物吸收的物理化學(xué)因素解離度與脂溶性溶出速率四、 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響藥物的劑型對(duì)藥物的吸收及生物利用度有很大的影響。劑型中藥物的吸收和利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋喝芤簞?gt;混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片。液體制劑溶液劑（影響溶液中藥物吸收的因素有：溶液的粘度、滲透壓、增溶作用、絡(luò)合物的形式及藥物穩(wěn)定性等）乳劑（影響藥物吸收因素有：粘度、乳劑中的油脂和乳化劑）混懸劑（影響藥物吸收因素有：混懸劑中的粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒的種類、粘度以及各組分間的相互作用等）固體制劑散劑（影響藥物吸收因素有：散劑的粒子大小、溶出速度、藥物和其他成分間發(fā)生的相互作用等）膠囊劑（影響藥物吸收因素藥物顆粒的大小、晶型、濕潤(rùn)性、分散狀態(tài)、附加劑的選擇、藥物與附加劑間的相互作用等）片劑（影響藥物吸收因素有：藥物顆粒大小、晶型、PKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和儲(chǔ)存條件等）固體制劑的崩解與溶出（崩解系是指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶散成碎粒的過程）（溶出度是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊制劑融出的速度和程度。固體制劑的溶出速度能夠在一定程度上反應(yīng)藥物的吸收情況）五、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響為增強(qiáng)主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性，往往添加各種輔料，輔料之間或輔料和主藥之間都有可能產(chǎn)生相互作用而影響藥物的吸收，而這種影響采用一般的鑒別方法、含量測(cè)定及崩解度試驗(yàn)等是不易檢測(cè)出來的，只有通過體內(nèi)研究才能識(shí)別。（一）輔料的影響粘合劑片劑制粒過程中常常加入粘合劑以增加顆粒之間的粘結(jié)能力，便于制粒，但過量的粘合劑能延緩片劑的崩解。稀釋劑常見的相互作用主要是稀釋劑對(duì)主藥的吸附和分散作用。崩解劑片劑中加入崩解劑的主要目的是消除因粘合劑或由于加壓而形成的結(jié)合力而使片劑崩解，崩解劑的品種和用量會(huì)對(duì)藥物的溶出產(chǎn)生影響。潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑劑大多為疏水性或水不溶性物質(zhì)，疏水性潤(rùn)滑劑可使藥物與溶媒接觸不良，溶出介質(zhì)不易透入片劑的孔隙，而影響片劑的崩解與溶出。增粘劑增粘劑可以改善制劑的物理性質(zhì)，通常制劑的黏度往往會(huì)影響藥物的吸收，藥物的溶出度和擴(kuò)散速度與黏度呈反比關(guān)系。表面活性劑低濃度的表面活性劑能增加體液對(duì)吸附有空氣的疏水性藥物粒子表面的濕潤(rùn)型，從而增加溶出速率。表面活性劑也有溶解消化道上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)的作用，從而改變上皮細(xì)胞的滲透性，使本來被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的物質(zhì)，由于加入表面活性劑而使其吸收增加。表面活性劑除能降低表面張力外，還有形成膠束起增溶作用，增溶作用可以對(duì)藥物吸收產(chǎn)生不利影響，表面活性劑與某些藥物相互作用能夠形成復(fù)合物，其溶解度、分子大小、擴(kuò)散速度、油/水分配系數(shù)等發(fā)生變化，故能夠增強(qiáng)或降低藥物對(duì)生物膜的滲透性。（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用胃腸道pH與胃排空合并用藥時(shí)，藥物在給藥部位的相互作用會(huì)影響藥物的吸收。絡(luò)合作用絡(luò)合物的形成，吸附作用以及膠束形成等，都能使藥物在吸收部位的濃度減小。藥物與絡(luò)合物間的平衡式：藥物+絡(luò)合劑=藥物絡(luò)合物相互作用的程度用穩(wěn)定常數(shù)Ka表示，如為1：1絡(luò)合，則有：Ka=［藥物絡(luò)合物］/［藥物］［絡(luò)合物］絡(luò)合作用對(duì)吸收的影響取決于Ka的大小。吸附作用固體分散作用固體分散作用既可以加快藥物的溶出，也能延緩藥物的釋放，依賴于所使用載體材料的性質(zhì)。包含作用將藥物分子包嵌于另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)的制劑技術(shù)稱為包和作用，藥物被包和后，通常藥物的溶解度，溶出速度得到改善，使藥物的吸收增大。六、制備工藝對(duì)藥物吸收的影響（一） 混合與制?；旌匣旌戏椒ú煌惨滓鹚幬锶艹鏊俣鹊牟町悾绕涫菍?duì)于小劑量的藥物影響更明顯。制粒顆粒的質(zhì)量對(duì)片劑吸收影響也很大。（二） 壓片與包衣壓片壓片的大小影響片劑的孔隙率，進(jìn)而影響片劑的崩解與藥物的溶出。一般情況下，壓力增大，片劑的孔隙率減小，硬度變大，比表面積變小，崩解時(shí)間延長(zhǎng)，溶出速度變慢。壓力與溶出速度的關(guān)系與原料及輔料有關(guān)。包衣包衣材料和衣層的厚度影響藥物吸收的快慢及血藥濃度的高低。包衣片中藥物的溶出速度也與包衣材料有關(guān)。。包衣制劑儲(chǔ)存過久也會(huì)影響藥物體內(nèi)釋放。包衣制劑中藥物吸收的難易不僅與衣層的性質(zhì)和厚度有關(guān)，還與包在其中的藥物的溶解性有關(guān)。七、 促進(jìn)藥物吸收的方法（一） 提高藥物溶出速度增加藥物的溶解度（制成鹽類制成無定型藥物加入表面活性劑用親水性包合材料制成包合物）增加藥物的表面積增加藥物的表面積，對(duì)提高脂溶性藥物的吸收有顯著性意義，而對(duì)水溶性藥物的吸收影響較小。（二） 加入口服吸收促進(jìn)劑改善跨細(xì)胞膜途徑吸收機(jī)制有（改變黏液的流變學(xué)性質(zhì)提高膜的流動(dòng)性膜成分的溶解作用與膜蛋白的相互作用）促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有（溶劑拖動(dòng)能力的增加，肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白環(huán)的收縮）八、 口服藥物注意事項(xiàng)：口服藥物是我們最常見，也是最方便的服藥方式，尤其是家庭用藥，幾乎基本是口服藥物。但是，在家庭口服藥物也是有許多講究的，如果不注意這些問題，不但影響藥物的療效，還會(huì)增加藥物不良反應(yīng)。一些常見的口服藥物應(yīng)該注意的問題。（一）與飲茶的關(guān)系茶葉具有許多保健作用，許多人有飲茶的習(xí)慣。的確，飲茶確實(shí)有許多益處，但是在服藥期間，飲茶就要有許多講究，否則會(huì)降低藥效，或產(chǎn)生不良反應(yīng)。忌與茶水同服的藥物有以下這些：（1） 含金屬離子的藥物。如硫酸亞鐵、葡萄糖酸鈣、乳酸鈣、維生素B12、次碳酸鉍等。這些藥物與茶葉中的鞣酸結(jié)合而在胃腸道中結(jié)合產(chǎn)生沉淀。不僅影響藥物的吸收和降低藥效，而且會(huì)刺激胃腸道，引起胃部不適，甚至引起胃腸絞痛、腹瀉或便秘等。（2） 各種酶類制劑。如胃蛋白酶、胰酶、乳酶生淀粉酶、多酶片等。這些制劑中的蛋白質(zhì)與茶葉中的鞣酸結(jié)合生成鞣酸蛋白，從而使酶失去活性。（3） 抗菌素。如四環(huán)素、紅霉素、林可霉素等茶葉中的鞣酸與他們結(jié)合會(huì)影響其吸收的抗菌能力。碳酸氫鈉與茶葉中的鞣酸結(jié)合會(huì)引起分解反應(yīng)使其失去藥效。（4）洋地黃、洋地黃毒甙、及地高辛等強(qiáng)心甙類藥。這些藥物與茶葉中鞣酸結(jié)合生成不溶性沉淀物，阻止吸收從而喪失療效。潘生丁能增加心肌中的環(huán)磷腺酐，但茶葉中的咖啡因有抗腺酐作用，從而降低潘生丁的療效。（5） 鎮(zhèn)靜、安神、催眠藥。茶葉中的咖啡堿、可可堿、茶堿等具有興奮神經(jīng)中樞、強(qiáng)心和利尿的作用與上述藥物作用相反。故不宜同用。（6） 單胺氧化酶抑制劑。茶葉中的咖啡因?yàn)橹袠信d奮劑，患者服用痢特靈、優(yōu)降寧、苯乙肼甲基芐肼或異煙肼等藥物時(shí)飲茶可導(dǎo)致高血壓危象和腦出血。（7） 中藥。中藥多含酸性物質(zhì)或生物堿。容易與茶中的鞣酸反應(yīng)使藥物變質(zhì)。更不能作為保健藥長(zhǎng)期服用。（二）與牛奶的關(guān)系。牛奶含有豐富的蛋白質(zhì)，維生素和礦物質(zhì)，但是不宜用牛奶送服藥物。因?yàn)榕Ｄ讨泻休^多的鈣、鐵和磷等無機(jī)鹽類物質(zhì)及豐富的蛋白質(zhì)，這些成份可與某些藥物成份發(fā)生作用后影響藥物的吸收，利用，降低藥效。（三） 熱開水的關(guān)系。有些藥物因?yàn)楹富虮旧韺儆诨钜呙?，具有熱不穩(wěn)定性。因此不宜用熱開水沖服。如胃蛋白酶合劑、小兒麻痹糖丸維生素C、乳酶生等。（四） 與果汁的關(guān)系。果汁含大量維生素、果糖、果酸，屬酸性液體?；前匪幣c果汁同服，會(huì)使小兒的尿中有結(jié)晶析出，加重腎臟負(fù)擔(dān)。非甾體類抗炎藥如復(fù)方阿司匹林、安乃近、消炎痛等對(duì)胃粘膜有刺激作用，若在酸性環(huán)境中則更易對(duì)人體構(gòu)成危害。需要在小腸中才能被吸收利用的糖衣制劑，在酸性環(huán)境中會(huì)加速糖衣的溶解，從而使藥物失去作用。（五） 蛋白質(zhì)和多肽類藥物口服給藥主要存在4個(gè)問題：（1）在胃內(nèi)易被酸催化降解；（2）易被胃腸道內(nèi)酶水解；（3）胃腸道粘膜的穿透性差；（4）肝臟的首過效應(yīng)。將某些酶抑制劑和吸收促進(jìn)劑與肽類藥物共用，在一定程度上可促進(jìn)藥物的吸收。總結(jié)：藥