斑禿診療指南解讀及脫發(fā)?？频慕⒄n件

斑禿診療指南解讀及脫發(fā)?？频慕?/p>

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背景斑禿是皮膚科的常見??；中國6城市斑禿患病率為0.27%，男性患病率顯著高于女性。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活節(jié)奏的加快、工作壓力的增大，斑禿的發(fā)病率逐年增加；日本指南中稱之為“最難治療的皮膚病之一”，有相當(dāng)一部分患者存在反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)全身毛發(fā)脫落，給該患者帶來極大痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；對于該病的治療方法很多，也有不少新的治療方法，治療效果也報(bào)道不一，其中有些方法沒有得到國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的批準(zhǔn)。背景斑禿是皮膚科的常見??；背景北美1999年制定了斑禿治療指南；歐洲2003年制定斑禿治療指南；日本2010年制定斑禿治療指南；英國2012年制定斑禿診療指南；國內(nèi)目前為止還沒有類似的指南發(fā)表背景北美1999年制定了斑禿治療指南；發(fā)病機(jī)制T淋巴細(xì)胞與毛囊抗原（自身抗原）相互作用而導(dǎo)致斑禿。將斑禿患者部分頭皮移植到先天性無胸腺的裸鼠身上可長出毛發(fā)。給移植有人類皮膚的SCID小鼠注射頭皮浸潤的淋巴細(xì)胞（需包含CD4﹢和CD8﹢細(xì)胞），可誘導(dǎo)人類皮膚出現(xiàn)斑禿。T細(xì)胞識別的黑素細(xì)胞相關(guān)抗原可能也具有自身抗原的功能。正常生長期頭發(fā)毛囊角化形成細(xì)胞通常缺乏MHCⅠ和Ⅱ類抗原的表達(dá)，提示人類毛囊球部具有免疫赦免。人類白細(xì)胞抗原（HLA-A、-B、-DR)變成由毛囊表達(dá)，使得細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞與毛發(fā)基質(zhì)細(xì)胞相互作用。發(fā)病機(jī)制T淋巴細(xì)胞與毛囊抗原（自身抗原）相互作用而導(dǎo)致斑禿。以往認(rèn)為斑禿是由于精神因素引起，如精神創(chuàng)傷及工作壓力等；其主要原因是由于自身免疫的機(jī)制起主要作用，即組織特異性自身免疫性疾?。幻庖咭种苿ㄆべ|(zhì)類固醇激素）、UV、環(huán)孢素A用于治療，但有些患者對治療反應(yīng)不佳；尤其是全禿和普禿，對治療有較高的抵抗。以往認(rèn)為斑禿是由于精神因素引起，如精神創(chuàng)傷及工作壓力等；病史及體格檢查脫發(fā)的病程、部位、脫發(fā)的量，包括胡須，眉毛和睫毛，四肢，陰毛，腋毛的情況；家族史；貧血、結(jié)締組織病、甲狀腺疾病、梅毒；失眠、脫發(fā)皮損處有無瘙癢或刺痛感、用藥史、工作情況；指甲的變化（出現(xiàn)指甲畸形，尤其是慢性期）可疑的誘發(fā)因素往往在發(fā)現(xiàn)禿發(fā)的前1-3個(gè)月（病毒感染，疲勞，缺乏睡眠）絕大多數(shù)患者不能確定誘發(fā)因素；病史及體格檢查輔助檢查典型的斑禿一般無需進(jìn)行特殊檢查，但有些疑難的病例需要與其他脫發(fā)性疾病進(jìn)行鑒別診斷，如梅毒性脫發(fā)、甲狀腺疾病的脫發(fā)、拔毛癖、結(jié)締組織病、感染、缺鋅和缺鐵等；檢查的方法包括：皮膚鏡血液檢查組織活檢皮膚CT梅毒性脫發(fā)輔助檢查典型的斑禿一般無需進(jìn)行特殊檢查，但有些疑難的病例需要輔助檢查-皮膚鏡皮膚鏡在診斷脫發(fā)中是非常有用的工具，如AA、AGA、疤痕性脫發(fā)、拔毛癖。毛發(fā)鏡下斑禿的典型改變是“黑點(diǎn)征”、感嘆號樣發(fā)、斷發(fā)、“黃點(diǎn)征”和短毳毛?！昂邳c(diǎn)征”、“黃點(diǎn)征”和短毳毛與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)?！昂邳c(diǎn)征”、感嘆號樣發(fā)、斷發(fā)、短毳毛與疾病活動性相關(guān)。黃點(diǎn)征和短毳毛是診斷最敏感的標(biāo)志，黑點(diǎn)征、感嘆號樣發(fā)、斷發(fā)是最特異性的表現(xiàn)。黑點(diǎn)征、黃點(diǎn)征也見于拔毛癖和雄激素性禿發(fā)。感嘆號樣發(fā)只見于斑禿，發(fā)現(xiàn)率32%，拔毛癖沒有感嘆號樣發(fā)。輔助檢查-皮膚鏡皮膚鏡在診斷脫發(fā)中是非常有用的工具，如AA、黃點(diǎn)征黑點(diǎn)征斷發(fā)、短毳毛感嘆號樣發(fā)黃點(diǎn)征黑點(diǎn)征感嘆號樣發(fā)感嘆號樣發(fā)輔助檢查-血液檢查結(jié)締組織病、甲狀腺疾病、缺鐵性貧血、缺鋅和梅毒也可以出現(xiàn)脫發(fā)；抗核抗體；抗雙鏈DNA抗體；游離T3和T4；促甲狀腺激素；抗甲狀腺過氧化物酶抗體；抗微粒體抗體；血清鐵；血清鋅；梅毒血清學(xué)檢查（RPR、TPPA）如果擬進(jìn)行口服激素治療，還必須進(jìn)行乙肝表面抗原的檢測。伴過敏性疾病的，輔助檢查-血液檢查輔助檢查-皮膚活檢女性急性彌漫性斑禿（ADTAFS）與休止期脫發(fā)鑒別。頭皮活檢可以告訴我們斑禿的活動性，并提示對藥物治療的反應(yīng)性。在慢性期，在毛囊內(nèi)和毛囊周圍散在的淋巴細(xì)胞浸潤往往提示對免疫抑制治療的抵抗；皮膚活檢不僅有助于鑒別診斷，還有助于治療方法的選擇。輔助檢查-皮膚活檢治療許多單一斑狀禿發(fā)的斑禿可以自愈，可以不予以特殊治療；對于多發(fā)性的斑禿、全禿、普禿、或者匐行性脫發(fā)短時(shí)間治療較困難；最近，日本皮膚病學(xué)會制定了斑禿治療指南，該指南有以下特點(diǎn)：將各種方法的推薦力度分為A-E五個(gè)等級；數(shù)據(jù)資料的科學(xué)性分為Ⅰ-Ⅵ六個(gè)級別；根據(jù)患者年齡和斑禿面積提供不同的治療選擇治療許多單一斑狀禿發(fā)的斑禿可以自愈，可以不予以特殊治療；證據(jù)等級Ⅰ有系統(tǒng)全面或Meta分析的證據(jù)Ⅱ有一篇或多篇隨機(jī)對照的研究報(bào)告證據(jù)Ⅲ非隨機(jī)的對照研究報(bào)告Ⅳ流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果（人群研究或回顧性研究）Ⅴ描述性研究（病例報(bào)告或病例收集的研究）Ⅵ專家或?qū)＜椅瘑T會的報(bào)告或意見推薦等級A強(qiáng)烈推薦應(yīng)用（該方法至少在證據(jù)等級Ⅰ或Ⅱ中證明有效）B推薦應(yīng)用（至少在一個(gè)證據(jù)等級證明有效，如Ⅱ級低水平，或Ⅲ級高水平，或Ⅳ級特別高質(zhì)量的有效）C1可考慮使用，但證據(jù)不夠充分（如Ⅲ-Ⅳ的低質(zhì)量證據(jù)，Ⅴ級高質(zhì)量的證據(jù)，或?qū)＜椅瘑T會認(rèn)可的Ⅳ級證據(jù)）C2缺乏證據(jù)，不推薦使用（沒有證據(jù)說明有效性）D避免使用（有明確的證據(jù)說明方法無效或有害）證據(jù)等級Ⅰ有系統(tǒng)全面或Meta分析的證據(jù)Ⅱ有一篇或多篇隨機(jī)對推薦級別藥物或方法推薦級別藥物或方法B接觸免疫治療C1皮質(zhì)類固醇激素局部外用B激素皮損內(nèi)注射C1甘草酸單銨鹽C1口服激素C1LinearpolarizedinfraredirradiationC1大劑量激素間隙性療法C1PUVAC1抗組胺藥C1假發(fā)C1千金藤堿（促白細(xì)胞增生藥）C2環(huán)孢素C1CarproniumchloridehydrateC2中藥C1米諾地爾C2安定藥C1液氮冷凍療法C2地蒽酚推薦級別藥物或方法推薦級別藥物或方法B接觸免疫治療C1皮質(zhì)類斑禿≥16歲受累面積＜25%單發(fā)或多發(fā)性受累面積＞25%多發(fā)性斑禿、全禿、普禿、匐行性脫發(fā)急性期急性期慢性期慢性期C1治療除了系統(tǒng)激素治療接觸免疫治療皮損內(nèi)激素注射C1治療除了系統(tǒng)激素治療C1治療包括系統(tǒng)激素治療接觸免疫治療C1治療除了系統(tǒng)激素治療斑禿受累面積＜25%受累面積＞25%急性期急性期慢性期慢性期斑禿＜15歲受累面積＜25%單發(fā)或多發(fā)性受累面積＞25%多發(fā)性斑禿、全禿、普禿、匐行性脫發(fā)急性期急性期慢性期慢性期C1治療除了系統(tǒng)激素治療接觸免疫治療皮損內(nèi)激素注射C1治療除了系統(tǒng)激素治療接觸免疫治療C1治療除了系統(tǒng)激素治療和PUVA不治療假發(fā)斑禿受累面積＜25%受累面積＞25%急性期急性期慢性期慢性期斑禿診療指南解讀及脫發(fā)?？频慕⒄n件斑禿診療指南解讀及脫發(fā)專科的建立課件治療-接觸免疫治療是斑禿最常用的治療方法之一；歐美日三個(gè)指南都推薦該治療方法為斑禿的一線治療方法三種局部致敏劑被推薦使用：二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB）方正酸二丁酯（squaricdibutylester，SADBE）二苯環(huán)丙烯酮（diphencyprone，DPCP）治療-接觸免疫治療是斑禿最常用的治療方法之一；治療-接觸免疫治療SADBE是一個(gè)強(qiáng)致敏原；在工業(yè)中作為穩(wěn)定劑和抗霧劑用于照相乳膠中。在自然環(huán)境中不存在，與現(xiàn)存的化學(xué)物也沒有交叉過敏。SADBE很不穩(wěn)定，極易被氧化水解，所以要放在丙酮中溶解。在日本該物質(zhì)常用于接觸免疫治療。無論其存放在何種溶劑的瓶中，都必須加用分子篩。治療-接觸免疫治療SADBE是一個(gè)強(qiáng)致敏原；治療-接觸免疫治療在美國和歐洲則常用DPCP；二芐基甲酮通過溴化反應(yīng)形成前體物（α，α-dibromodibenzylketone），后者通過環(huán)化形成DPCP。α，α-dibromodibenzylketone是致基因突變劑，作為雜質(zhì)存在于DPCP中。DPCP受到UV照射或受熱后可以分解成二苯乙炔和一氧化碳。所以要存儲在防紫外線的棕色瓶中。治療-接觸免疫治療在美國和歐洲則常用DPCP；治療-接觸免疫治療-方法當(dāng)發(fā)現(xiàn)有新發(fā)長出，要繼續(xù)抹藥，不可停止治療；如果治療部位沒有改善，要改用其他方法。全禿和普禿如果因致敏的接觸性濕疹出現(xiàn)色素沉著，他們很可能對接觸免疫治療反應(yīng)不佳。組織病理顯示：苔蘚樣的或空泡樣的界面性皮炎，伴有角質(zhì)形成細(xì)胞壞死和真皮噬色素細(xì)胞，與色素沉著性接觸性皮炎一致。是接觸免疫治療反應(yīng)差的提示。治療-接觸免疫治療-方法當(dāng)發(fā)現(xiàn)有新發(fā)長出，要繼續(xù)抹藥，不可停治療-接觸免疫治療-方法其他不良反應(yīng)有：嚴(yán)重的接觸性皮炎；接觸性蕁麻疹；特應(yīng)性皮炎的加??；流感樣癥狀；頸部和枕部的淋巴結(jié)腫大；多形紅斑樣反應(yīng)；頭痛；色素異常（色沉、色減、皮膚異色癥、甚至白癜風(fēng)）；面部和頭皮的水腫治療-接觸免疫治療-方法其他不良反應(yīng)有：治療-激素皮損內(nèi)注射-方法治療-激素皮損內(nèi)注射-方法不良反應(yīng)有：皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張，前者影響毛發(fā)生長；小劑量注射，減少每個(gè)皮損的注射點(diǎn)；眉毛的斑禿對局封有較好的療效，即使在病變廣泛的患者中效果都較好。有些斑禿患者對皮質(zhì)類固醇抵抗，這是由于患者外毛根鞘低表達(dá)硫氧還蛋白還原酶-1。不良反應(yīng)有：皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張，前者影響毛發(fā)生長；治療-大劑量激素間歇療法Seiter靜脈用甲強(qiáng)龍，每周連續(xù)3天，4周一個(gè)療程，至少3個(gè)療程。30例多發(fā)性斑禿，67%的患者獲得50%以上頭發(fā)再生。對全禿和普禿沒有效果。Tsai也報(bào)告大劑量間歇療法對病程小于2年的多發(fā)性斑禿有效。Nakajima報(bào)告，病程≤6個(gè)月的患者，對治療反應(yīng)好（＞75%毛發(fā)生長），而病程＞6個(gè)月患者，只有15.8%反映良好。所以，大劑量激素間歇療法只適用于病程小于6個(gè)月的斑禿患者。治療-大劑量激素間歇療法Seiter靜脈用甲強(qiáng)龍，每周連續(xù)3治療-口服皮質(zhì)類固醇激素治療已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)報(bào)告口服皮質(zhì)類固醇激素治療斑禿有效；Kurosawa對51例單發(fā)或多發(fā)性斑禿、38例全禿和普禿隨機(jī)分為三組：①地塞米松組（0.5mg/d，6個(gè)月）；②去炎松肌注組（40mg/m，6個(gè)月，然后改為40mg/1.5m，1年）；③間歇療法組（潑尼松龍80mg/d，連用3天，每3個(gè)月一次）。單發(fā)AA和多發(fā)AA的有效率去炎松肌注組明顯優(yōu)于地塞米松組；總體復(fù)發(fā)率間歇療法組明顯少于地塞米松組。提示去炎松肌注或間歇療法治療AA效果較好。治療-口服皮質(zhì)類固醇激素治療已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)報(bào)告口服皮質(zhì)類固醇治療-口服皮質(zhì)類固醇激素治療口服激素適用于近期發(fā)病的斑禿，而對于慢性斑禿，如匐行性斑禿和普禿反應(yīng)較輕，不建議對他們的治療。治療-口服皮質(zhì)類固醇激素治療口服激素適用于近期發(fā)病的斑禿，而治療-抗組胺藥以往的研究顯示抗組胺藥（依巴斯丁和非索非那定）對斑禿的治療有輔助作用。非索非那定聯(lián)合接觸免疫治療有特應(yīng)性皮炎的AA有效，但對無特應(yīng)性皮炎的AA無效；依巴斯丁對特應(yīng)性皮炎的AA有效，尤其是對免疫治療反應(yīng)差或特應(yīng)性皮炎對局部激素治療無反應(yīng)AA。提示抗組胺藥可以作為斑禿的輔助治療藥。治療-抗組胺藥以往的研究顯示抗組胺藥（依巴斯丁和非索非那定）治療-光化學(xué)療法光化學(xué)療法已經(jīng)廣泛用于斑禿的治療；PUVA報(bào)告的療效差異較大，從15%到70%以上。穆斯林頭巾PUVA治療局部8-甲氧補(bǔ)骨脂素外涂后UVA照射口服潑尼松20mg/d，口服補(bǔ)骨脂，照射UVA。治療-光化學(xué)療法光化學(xué)療法已經(jīng)廣泛用于斑禿的治療；治療-米諾地爾米諾地爾最初用于治療高血壓，在治療的過程中出現(xiàn)的副作用發(fā)現(xiàn)出毛發(fā)生長；用于AGA的治療已經(jīng)20余年；促進(jìn)毛發(fā)生長的作用機(jī)制包括：擴(kuò)張血管、促血管增生、促進(jìn)細(xì)胞分裂、甚至免疫抑制作用。局部外用治療斑禿的有效性已經(jīng)一些報(bào)告。治療-米諾地爾米諾地爾最初用于治療高血壓，在治療的過程中出現(xiàn)米諾地爾在斑禿治療中的作用米諾地爾在毛囊中轉(zhuǎn)化為有效成分：米諾地爾的硫酸鹽：通過對人毛囊真皮乳頭細(xì)胞的增殖和抗調(diào)亡作用，促進(jìn)生長期頭發(fā)的生長和延長；開放鉀通道，調(diào)節(jié)毛發(fā)生長；擴(kuò)張血管，增加局部血供米諾地爾在斑禿治療中的作用米諾地爾在毛囊中轉(zhuǎn)化為有效成分：米米諾地爾對人毛囊真皮乳頭細(xì)胞的增殖與凋亡作用Effectofminoxidilonproliferationandapoptosisindermalpapillacellsofhumanhairfollicle.HanJH,KwonOS,ChungJH,ChoKH,EunHC,KimKH.JDermatolSci.2004Apr;34(2):91-8.

通過活化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）而顯著促進(jìn)真皮乳頭細(xì)胞的成活和增殖；通過提高細(xì)胞外液中Bcl-2（B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2）的濃度來抑制細(xì)胞凋亡。米諾地爾對人毛囊真皮乳頭細(xì)胞的增殖與凋亡作用通過活化細(xì)胞外信結(jié)果1：不同濃度米諾地爾處理5天后，人DPCs的增殖顯著增加（P<0.001）：米諾地爾濃度為0.01μM時(shí)，人DPCs的增殖增加了60%，0.1μM--90%，1.0μM--108%。米諾地爾劑量依賴性地增加毛乳頭細(xì)胞（DPCs）的增殖結(jié)果1：米諾地爾劑量依賴性地增加毛乳頭細(xì)胞（DPCs）的增殖結(jié)果2：給予米諾地爾0.1μM和1.0μM后，ERK磷酸化反應(yīng)分別增加了287%和351%。用WesternBlot（蛋白質(zhì)標(biāo)記法）檢測細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激（ERK），Akt，Bcl-2和Bax的表達(dá)米諾地爾劑量依賴性地增加ERK磷酸化反應(yīng)結(jié)果2：用WesternBlot（蛋白質(zhì)標(biāo)記法）檢測細(xì)胞外結(jié)果3：給予米諾地爾0.1μM和1.0μM后，Akt磷酸化反應(yīng)分別增加了168%和257%。米諾地爾劑量依賴性地增加Akt的磷酸化結(jié)果3：米諾地爾劑量依賴性地增加Akt的磷酸化結(jié)果4：1.0μM的米諾地爾使Bcl-2表達(dá)增加超過150%米諾地爾增加Bcl-2的表達(dá)，降低Bax的含量結(jié)果4：米諾地爾增加Bcl-2的表達(dá)，降低Bax的含量結(jié)果5：給予米諾地爾后培養(yǎng)中的毛囊顯著延長米諾地爾增加毛囊的長度結(jié)果5：米諾地爾增加毛囊的長度米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞中游離鈣離子濃度下降。表皮生長因子（EGF）對毛囊的生長具有明顯的促進(jìn)作用，但當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有鈣離子時(shí)，表皮生長因子抑制毛發(fā)生長。米諾地爾開放鉀通道，調(diào)節(jié)毛發(fā)生長[1]Minoxidil:mechanismsofactiononhairgrowth.MessengerAGandRundegrenJ.BJD2004；150：186-194米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流入----米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）mRNA及其蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應(yīng)。米諾地爾上調(diào)人毛囊乳頭細(xì)胞VEGF的表達(dá)Minoxidilupregulatestheexpressionofvascularendothelialgrowthfactorinhumanhairdermalpapillacells.

Lachgar,S,Charveron,M,Gall,Y,Bonafe,JL.

BrJDermatol1998.138:407-411.----米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）Minoxidil(μmol/L)米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的蛋白表達(dá)Minoxidil(μmol/L)米諾地爾呈劑量依賴性增加血斑禿診療指南解讀及脫發(fā)?？频慕⒄n件米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的mRNA表達(dá)米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的mRN蔓迪有效治療斑禿楊雪源劉訓(xùn)荃許愛娥吳榮榮林麟崔盤根李慧珠岳曉玉賈虹靳培英《中華皮膚科雜志》2003年4月第36卷第4期

5%米諾地爾治療斑禿的臨床觀察蔓迪有效治療斑禿楊雪源劉訓(xùn)荃許愛娥吳榮榮林麟研究目的：評估5%治療斑禿的有效性和安全性：研究設(shè)計(jì)：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照，多個(gè)中心；129名斑禿患者成功完成研究；每次1ml，一天兩次；2個(gè)月為一療程,為期2個(gè)療程。研究目的：研究設(shè)計(jì)：結(jié)論1：經(jīng)過4個(gè)月,有效率91.3%結(jié)果：治療第8周，5%米諾地爾組脫發(fā)面積的減少是安慰劑組的近5倍。5%米諾地爾組以91.3%的有效率明顯高于安慰劑組的60%。組別4周8周10周16周脫發(fā)面積減少(cm2)5%米諾地爾(n=64)3.5±9.16.0±9.88.8±10.510.0±11.2安慰劑(n=65)0.4±2.00.02±10.91.9±4.12.3±4.4有效率5%米諾地爾65.7%91.3%安慰劑38.4%60%結(jié)論1：經(jīng)過4個(gè)月,有效率91.3%結(jié)果：組別4周8周10結(jié)論2：4個(gè)月療效明顯優(yōu)于2個(gè)月結(jié)果：5%米諾治療酊平均起效時(shí)間為3.4周，明顯優(yōu)于對照組的4.7周；無論是治愈率還是有效率,5%米諾地爾治療斑禿的療效隨著治療時(shí)間的延長而提升，因此斑禿患者要堅(jiān)持治療2～4個(gè)月。結(jié)論2：4個(gè)月療效明顯優(yōu)于2個(gè)月結(jié)果：治療前蔓迪治療2個(gè)月治療前蔓迪治療前蔓迪治療3個(gè)月治療前蔓迪治療3個(gè)月脫發(fā)專科建立脫發(fā)?？平⒚摪l(fā)專科建立的趨勢現(xiàn)狀解決脫發(fā)→皮膚科？引導(dǎo)脫發(fā)患者到皮膚?？圃\治患者較為分散具有毛發(fā)專業(yè)興趣的醫(yī)師集中進(jìn)行診治患者容易