兒童免疫性疾病課件

兒童免疫性疾病

兒童免疫性疾病免疫（immunity）1901年至今歷屆諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎，12

項為免疫學(xué)研究成果1908Mechnikov&P.Ehrlich免疫力相關(guān)研究

C.RRichet抗原過敏反應(yīng)1919J.Bordet免疫方面系列研究

K.Landsteiner人類血型（紅細胞抗原）

F.MBurnet&P.BMedawar獲得性免疫耐受性

G.Edelman&RRPorter抗體化學(xué)結(jié)構(gòu)及機能

B.Benacerraf，J.Dausset&GDSuell

細胞表面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的遺傳機制

NKJerne，GJFKhler&C.Milstein

免疫抑制機理及單克隆抗體開發(fā)1987Susumu

Tonegawa發(fā)現(xiàn)抗體多樣性產(chǎn)生的遺傳學(xué)原理

1990JE.

Murray&E.

D

Thomas人類器官和細胞移植1996PC.

Doherty&RM.

Zinkernagel細胞介導(dǎo)的免疫防御特性

2008F.

Barré-Sinoussi&L.

Montagnier發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒

免疫（immunity）1901年至今歷屆諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)免疫學(xué)基礎(chǔ)知識免疫學(xué)基礎(chǔ)知識概述免疫

本質(zhì):識別自己，排斥異己

功能異常抵御病原微生物及毒素侵襲清除衰老損傷死亡細胞，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境監(jiān)視識別和清除自身突變細胞和外源性異質(zhì)細胞反復(fù)感染免疫缺陷病變態(tài)反應(yīng)惡性腫瘤自身免疫性疾病概述免疫本質(zhì):識別自己，排斥異己異常抵御清免疫系統(tǒng)中樞免疫器官（免疫細胞成熟分化）外周免疫器官（成熟T/B細胞定居和免疫應(yīng)答部位）

器官

造血干細胞、淋巴細胞、單核吞噬細胞、粒細胞、紅細胞、肥大細胞和血小板等。細胞細胞膜分子：BCR、TCR、主要組織相容性分子、共刺激分子可溶性分子：免疫球蛋白、補體、細胞因子趨化因子分子免疫系統(tǒng)器官造血干細胞、淋巴細胞、單核吞噬細胞、細胞細胞膜免疫器官免疫器官免疫細胞遷移免疫細胞遷移K細胞在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟，數(shù)量較少。K細胞能與帶有抗體的靶細胞相結(jié)合，使該靶細胞失活。NK細胞在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟，數(shù)量最少，NK細胞不需抗體協(xié)助，也不需抗原刺激，即能殺傷某些腫瘤細胞和受病毒感染的細胞?？乖蔬f細胞：巨噬細胞、樹突狀細胞、郎格漢斯細胞、微皺褶細胞。

抗原呈遞細胞是免疫系統(tǒng)的前哨細胞，能捕獲、加工、處理抗原，并將抗原呈遞給淋巴細胞。主要包括巨噬細胞、郎格漢斯細胞、微皺褶細胞、濾泡樹突細胞、交錯突細胞等。在誘發(fā)機體特異性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。

K細胞在骨髓內(nèi)發(fā)育成熟，數(shù)量較少。K細胞能與帶有抗體的靶細免疫反應(yīng)非特異性免疫反應(yīng)----系統(tǒng)防御功能

屏障防御機制：物理（解剖）屏障皮膚-黏膜屏障、血-腦屏障、血-胎盤屏障、淋巴結(jié)過濾作用生化屏障—溶菌酶、乳鐵蛋白、胃酸

細胞吞噬系統(tǒng)：單核/巨噬細胞中性粒細胞吞噬作用嗜酸性粒細胞吞噬作用

補體系統(tǒng)和其他免疫分子：甘露聚糖結(jié)合凝集素等免疫反特異性免疫反應(yīng)

特異性細胞免疫：T細胞介導(dǎo)、特異性免疫反應(yīng)抵御細胞內(nèi)病原體感染免疫監(jiān)視

特異性體液免疫：B細胞-漿細胞-抗體抵御細胞外的細菌和病毒感染特異性免疫反應(yīng)特異性細胞免疫：T細胞介導(dǎo)、特異性免免疫反應(yīng)結(jié)果

病原體被清除

炎癥損傷：

IL-6、IL-1、TNF等誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、嗜堿性細胞分泌細胞因子，造成炎癥損傷免疫反應(yīng)結(jié)果病原體被清除小兒免疫系統(tǒng)特征小兒免疫系統(tǒng)特征出生時免疫器官和免疫細胞均已相當成熟免疫功能低下出生時免疫器官和免疫細胞均已相當成熟

中性粒細胞出生12h72h高漸下降逐漸升至成人水平儲藏庫空虛—嚴重新生兒敗血癥易發(fā)生中性粒細胞減少;中性粒細胞功能暫時性低下—易發(fā)化膿性感染;

趨化、粘附分子表達不足—未成熟兒、剖宮產(chǎn)者為著;

未成熟兒FcRⅢ表達下降，生后2周才達成人水平出生12h72h高漸下降逐漸升至成人水平儲藏庫空虛—嚴重新生

單核/巨噬細胞發(fā)育完善，缺乏輔助因子。其趨化、粘附、吞噬、氧化殺菌、產(chǎn)生G-CSF、IL-8、IL-6、IFN-γ、IL-12和抗原提呈能力較差新生兒期接觸抗原/過敏源類型、劑量不同直接影響單核/巨噬細胞，特別是DC的免疫調(diào)節(jié)功能，將影響日后免疫狀態(tài)。單核/巨噬細胞

T淋巴細胞

成熟T細胞：占外周血淋巴細胞80%“五五/六六交叉”

T細胞表型及功能：臍血T細胞97%為CD45RA+，CD45RO+T細胞極少新生兒T細胞表達CD25和CD40配體弱輔助B細胞合成和轉(zhuǎn)換Ig、促進吞噬細胞和CTL能力差

TH亞群：TH2較TH1占優(yōu)勢，利于避免母子免疫排斥

T淋巴細胞

NK：NK的表面標記CD56于出生時幾乎不表達，整個新生兒期亦很低，NK活性于生后1-5個月時達成人水平。

ADCC：ADCC功能僅為成人的50%，于1歲時達成人水平。NK：

細胞因子：新生兒期很低，后逐漸達成人水平出生6M1Y5MTNF、GM-CSF

50%IFN-γ、IL-10、IL-410-20%CD56幾乎不表達1MIFN-γ達成人水平175dADCC功能達成人水平NK活性達成人水平

ADCC功能50%細胞因子：新生兒期很低，后逐漸達成人水平出生6M1Y5

B淋巴細胞：胎兒、新生兒期有產(chǎn)生IgM的B細胞，無產(chǎn)生IgG、gA的B細胞

2歲分泌IgG的B細胞達成人水平

5歲分泌IgA的B細胞達成人水平但由于TH細胞功能不足，B細胞不能產(chǎn)生多糖疫苗和莢膜多糖細菌抗體

B淋巴細胞：

Ig：

IgG唯一能通過胎盤的Ig，母體至胎兒屬主動轉(zhuǎn)運妊娠后期大量IgG通過胎盤，故胎齡<32周IgG<0.4g/dL，足月兒高于母體5-10%

新生兒合成IgG慢，生后3-5月降至最低，8-10歲達成人水平

IgG亞類：IgG2(細菌多糖抗體)2歲內(nèi)上升慢，故易患莢膜細菌感染

IgM

胎兒期能產(chǎn)生，生后更快，♀3歲♂6歲達成人水平臍血IgM增高，提示宮內(nèi)感染

IgA

發(fā)育最遲，青春后期/成人期才達成人水平分泌型IgA新生兒期測不出，2月唾液可測到，2-4歲達成人水平Ig：

Ig：

g/81.41.21.00.80.6IgGIgMIgA4812(月)248101216(歲)g/L12108642總IgG來自母親來自新生兒0123456789(月)左圖：IgG、IgM和IgA個體發(fā)育.由于母體IgG能通過胎盤，使出生時嬰兒血清IgG水平甚高，隨母體IgG消失，于生后3-5個月降至最低點，嬰兒自身的IgG逐漸產(chǎn)生，大約于8-10歲時達成人水平。IgM和IgA出生時幾乎為零，IgM發(fā)育最快，于6-8歲時達成人水平；IgA于11-12歲時接近成人濃度。右圖：出生后9個月內(nèi)嬰兒血清IgG動態(tài)變化。Ig：g/L14IgGIgMIgA4812(月

補體及其他免疫分子：補體：不能從母體傳輸至胎兒經(jīng)典途徑—新生兒為母親的50-60%，3-6月達成人水平旁路途徑—更落后，B因子為成人35-60%，備解素為35-70%

其他免疫分子：血漿纖連蛋白：新生兒僅為成人水平1/3-1/2，未成熟兒更低甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)：未成熟兒低，至10-20周達足月兒水平補體及其他免疫分子：小兒免疫反應(yīng)特征小兒免疫反應(yīng)特征

非特異性免疫：----未完善，漸成熟

屏障防御機制↓：皮膚薄，腸壁通透性高，胃酸少，淋巴結(jié)功能不成熟

細胞吞噬系統(tǒng)↓：分娩缺氧---各種細胞吞噬功能暫時性低下缺乏補體、調(diào)理素、趨化因子等補體系統(tǒng)和其他免疫分子↓：各補體成分均低，生后6-12月補體濃度/活性接近成人非特異性免疫：----未完善，漸成熟屏障防御機制↓

特異性免疫：----未完善，漸成熟特異性細胞免疫↓：胎兒—不成熟，故胎內(nèi)病毒不能清除，長期攜帶甚或致畸新生兒—T細胞發(fā)育完善，皮膚遲發(fā)型超敏反應(yīng)形成卡介苗接種數(shù)周后結(jié)核菌素試驗陽性早產(chǎn)兒1月齡時，小于胎齡兒1歲以后趕上足月兒

CD4+/

TH細胞多，以TH2為主，CD4+/CD8+達3-4TH2相對亢進，細胞因子占相對優(yōu)勢

2歲后各成分比值及水平才接近成人特異性體液免疫：

B細胞胚胎早期已成熟，但由于缺乏抗原及T細胞等輔助刺激，新生兒B細胞產(chǎn)生抗體能力差，生后逐步完善特異性免疫：----未完善，漸成熟特異性細胞免疫↓：原發(fā)性免疫缺陷病原發(fā)性免疫缺陷病免疫缺陷病

免疫缺陷病(ID)：由免疫系統(tǒng)先天性發(fā)育障礙或后天損傷而致的一組綜合征。臨床表現(xiàn)：抗感染功能低下，反復(fù)發(fā)生嚴重感染；自身免疫病、過敏癥、惡性腫瘤等。原發(fā)性免疫缺陷病(PID)由遺傳因素或先天性免疫系統(tǒng)發(fā)育不良造成的免疫功能障礙。PID迄今共有約200種，其中150余種已明確致病基因。繼發(fā)性免疫缺陷病/獲得性免疫缺陷病(SID)由后天因素(如感染、營養(yǎng)、疾病、藥物等)引起的免疫功能障礙。

免疫缺陷病免疫缺陷病(ID)：原發(fā)性免疫缺陷病PID分類1.聯(lián)合免疫缺陷病2.以抗體缺陷為主的免疫缺陷3.其他明確定義的免疫缺陷病4.免疫調(diào)節(jié)失衡性疾病5.吞噬細胞數(shù)量和（或）功能缺陷6.固有免疫缺陷7.自身炎癥性反應(yīng)性疾病8.補體缺陷補體缺陷2%50%20%18%10%抗體缺陷吞噬細胞缺陷T細胞缺陷T、B細胞聯(lián)合缺陷原發(fā)性免疫缺陷病PID分類補體2%50%20%18%10%抗原發(fā)性免疫缺陷病

以抗體缺陷為主的免疫缺陷X-連鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton?。?/p>

聯(lián)合免疫缺陷病嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。═-B+SCID,T-B-SCID）

伴其他典型表現(xiàn)的免疫缺陷病濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WAS)胸腺發(fā)育不全(DiGeorge綜合征)

吞噬功能缺陷慢性肉芽腫病(CGD)原發(fā)性免疫缺陷病以抗體缺陷為主的免疫缺陷我國常見PID

普通變異型免疫缺陷?。–VID）特點：病因不明，遺傳方式不定，Ig缺如表現(xiàn)：年長兒或青年人反復(fù)感染（呼吸道、胃腸道等）

脾、淋巴結(jié)腫大淋巴系統(tǒng)及胃腸道惡性腫瘤及自身免疫病發(fā)生率高診斷：IgG、IgA低下，IgM正常/降低依賴于排除其他PID發(fā)病機理：T細胞功能異?？赡苁侵虏￡P(guān)鍵CD4+/CD8+異常、IL-2、IL-5、IFN-γ活性下降B細胞數(shù)量可能減少我國常見PID普通變異型免疫缺陷?。–VID）我國常見PID

X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA，Bruton病）病因：Btk(Bruton酪氨酸激酶)基因(Xq21.3-～22)突變前B細胞不能發(fā)育為成熟B細胞--抗體缺陷臨床特點：♀，4~12個月開始出現(xiàn)感染，反復(fù)、嚴重細菌感染，口服脊灰活疫苗可引起癱瘓易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病扁桃體小/缺如，淋巴結(jié)和脾不能觸及(缺乏生發(fā)中心)

病理生理：外周血缺乏B細胞和Ig

成熟B細胞（CD19、CD20）缺如血清總Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低缺乏抗體應(yīng)答，不能產(chǎn)生特異性抗體

我國常見PIDX-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA，Bruto我國常見PID

濕疹血小板減少伴免疫缺陷（WAS）病因：X-連鎖隱性遺傳(Xp11.22)WASP基因突變發(fā)病率：1/10萬~1/20萬臨床表現(xiàn)：嬰兒期發(fā)病濕疹反復(fù)感染血小板減少淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高檢查所見：血小板小，表面唾液糖蛋白、CD43、gpld不穩(wěn)定

T細胞、血小板細胞骨架異常，肌動蛋白成束障礙免疫功能進行性降低

B細胞數(shù)量增多，T細胞數(shù)量明顯減少

IgM下降,IgA和IgE升高，IgG正常/降低缺乏皮膚遲發(fā)性超敏反應(yīng)

我國常見PID濕疹血小板減少伴免疫缺陷（WAS）我國常見PID

慢性肉芽腫病(CGD)

流行病學(xué)：AR(p22phox，p67phox，p47phox)/XL(qp91phox)

發(fā)病率1/25萬病因；吞噬細胞還原型輔酶II(DAPDH)氧化酶基因突變不能產(chǎn)生超氧根、單態(tài)氧和H2O2，不能殺滅吞噬的病原體臨床表現(xiàn)：皮膚、消化道、泌尿道感染并在反復(fù)感染部位形成慢性感染性肉芽腫檢查：硝基四唑氮藍(NBT)還原試驗--還原率﹤1%我國常見PID慢性肉芽腫病(CGD)我國常見PID

嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）

T細胞缺陷、B細胞正常（T-B+SCID）XL病因—IL-2、4、7、9、15共有受體γ鏈基因突變生后不久即發(fā)生嚴重感染，常于1~2歲內(nèi)死亡

T細胞、B細胞均缺陷（T-B-SCID）ARRAG-1/2缺陷RAG-1/2基因突變，嬰兒發(fā)病，T、B均明顯下降腺苷脫氫酶(ADA)缺陷ADA基因突變使ADA毒性中間產(chǎn)物累積，抑制T、B分化少數(shù)早年感染，極少數(shù)輕癥年長兒或成年發(fā)病網(wǎng)狀發(fā)育不良淋巴干細胞和髓前體細胞發(fā)育成熟障礙淋巴細胞、中性粒細胞和血小板嚴重減少常死于嬰兒期我國常見PID嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）PID共同特點

反復(fù)感染特點—反復(fù)、嚴重、持久

部位—呼吸道、胃腸道、皮膚、全身病原體—多重、機會感染多

抗體缺陷——G+菌化膿性感染

T細胞缺陷——病毒、真菌、結(jié)核和沙門菌屬等細胞內(nèi)病原體感染補體成分缺陷——奈瑟菌屬中性粒細胞功能缺陷——金葡球菌

時間

T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病,

抗體缺陷為主，因存母體抗體，6~12月后發(fā)病治療--

抑菌劑無效，需殺菌劑、聯(lián)合、長療程才有效PID共同特點反復(fù)感染PID共同特點

自身免疫性疾病

溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復(fù)合物性腎炎、

I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關(guān)節(jié)炎等

腫瘤淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細胞淋巴瘤)最常見PID共同特點自身免疫性疾病常見PID基因定位慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC）濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WASP)X-連鎖無丙種球蛋白血癥（btk）X-連鎖淋巴增生性疾病(XLP）X-連鎖高IgM血癥（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。↖L-2RG）常見PID基因定位慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病

繼發(fā)性免疫缺陷病

生后因其他疾病或某些理化因素所致的免疫功能障礙特點常特異性免疫功能和非特異性免疫功能同時受累以中性粒細胞功能障礙為突出多為暫時性，原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)后免疫功能可恢復(fù)正常病因兒童惡性腫瘤的放化療長期使用免疫抑制劑感染營養(yǎng)不良---全球最重要原因繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病常見病因繼發(fā)性免疫缺陷病常見病因免疫缺陷病的診斷與治療免疫缺陷病的診斷與治療免疫缺陷病診斷流程是否存在免疫缺陷免疫缺陷原發(fā)/繼發(fā)免疫缺陷部位程度診斷依據(jù)：病史、體格檢查、輔助檢查免疫缺陷病診斷流程是否存在免疫缺陷免疫缺陷診斷依據(jù)：免疫缺陷病診斷病史采集：感染病史----反復(fù)、持續(xù)感染提示ID

發(fā)?。涸?嚴重部位：重要臟器感染提示ID存在病原種類：體液免疫/吞噬/補體缺陷----細菌，化膿菌為主細胞免疫----病毒、真菌、原蟲等時間：抗體為主的免疫缺陷常6月后發(fā)病預(yù)防接種史—疫苗病等家族史----感染、免疫缺陷、惡性腫瘤家族史

免疫缺陷病診斷病史采集：免疫缺陷病實驗室檢查免疫缺陷病實驗室檢查免疫缺陷病治療治療原則：

保護性隔離病人，減少接觸感染源；免疫缺陷的病人禁止接種活疫苗，以防嚴重疫苗感染；