遺傳學(xué)課件：17免疫的遺傳分析

2023/8/151第17章免疫的遺傳分析2023/8/152人體免疫系統(tǒng)

機體識別和排除異物，維持機體生理平衡和穩(wěn)定的功能。2023/8/153功能正常表現(xiàn)免疫防御（immunologic抗感染

defense）免疫穩(wěn)定（immunologic消除炎癥或衰老細胞

homeostasis）免疫監(jiān)視（immunologic控制癌變細胞

surveilance）人體免疫系統(tǒng)的三大功能

2023/8/154概述邊緣學(xué)科—免疫學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合研究領(lǐng)域：免疫反應(yīng)中所涉及的遺傳學(xué)問題—遺傳基礎(chǔ)和遺傳調(diào)控2023/8/155本章內(nèi)容1、抗原的遺傳2、抗體的遺傳2023/8/15617.1抗原的遺傳抗原（antigen）：一類能引起人體或動物免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)的物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、多糖、細菌、病毒等）。2023/8/1572023/8/158

二、抗原的兩種基本特性

1.

免疫原性免疫原性（immunogenecity）是指抗原分子能夠刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答（產(chǎn)生特異性抗體及免疫效應(yīng)細胞）的性質(zhì)。

AgTB致敏T細胞漿細胞抗體免疫原性示意圖2023/8/159

2.

抗原性抗原性（antigenicity）又稱免疫反應(yīng)性，是指抗原分子與免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體或免疫效應(yīng)細胞）發(fā)生特異性結(jié)合的性質(zhì)。AgTB致敏T細胞漿細胞

抗原性（免疫反應(yīng)性）示意圖抗體2023/8/1510抗原決定簇（antigenicdeterminant）：決定抗原特異性的抗原表面的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)（化學(xué)基團或特定構(gòu)象）。

抗原結(jié)合價（antigenicvalence）是指能夠與抗體分子結(jié)合的決定簇數(shù)目。2023/8/1511免疫反應(yīng)相關(guān)因素1、抗原化學(xué)結(jié)構(gòu)2、遺傳因素3、生理狀態(tài)2023/8/1512血液抗原血型是以血液抗原形式表現(xiàn)出來的一種遺傳性狀;狹義地講，血型專指紅細胞抗原在個體間的差異;廣義的血型應(yīng)包括血液各成分的抗原在個體間出現(xiàn)的差異。2023/8/1513抗原：紅細胞抗原A紅細胞抗原B（1）ABO血型抗原存在于紅細胞膜的外表面2023/8/1514ABO血型的遺傳AB抗原的遺傳遵循孟德爾遺傳規(guī)律。三復(fù)等位基因?qū)W說（Bernstein）：ABO基因座主要有三個等位基因Ａ、Ｂ、Ｏ，ＡＢ對Ｏ為顯性，Ｏ為陰性，Ａ和Ｂ為共顯性2023/8/1515ABO基因及等位基因人類ABO基因位于第9號染色體（9q34）,長約18Kb。A、B基因：7個單堿基差異-3同義突變，4錯義突變，導(dǎo)致編碼的酶蛋白有4個氨基酸殘基不同。O基因:單堿基缺失所致移碼突變，終止密碼提前出現(xiàn)。2023/8/1516基因型紅細胞抗原表型Ａ抗原Ｂ抗原IAIA、IAi＋－AIBIB、IBi－＋BIAIB＋＋ABii－－OABO基因型和表型2023/8/1517血型與性格A型人重視外界反映、完美主義，追求舒適生活；Ｂ型我行我素、興趣廣泛，一心二用，自由奔放；AB型進步開化、兩面性，缺乏耐性，講究趣味；O型熱愛生活、重視力量，個性十足，實用主義。2023/8/1518高效學(xué)習(xí)法2023/8/1519在一個房間里學(xué)習(xí)2023/8/1520ABO血型分布2023/8/15211940年Landsteiner和Wienner把恒河猴(Rhesusmacaque)的紅細胞注射給兔子，發(fā)現(xiàn)兔子血清內(nèi)含有一種抗體，能凝集85%白種人的紅細胞。這些被凝集的紅細胞叫做“恒河猴陽性”(Rh+)。（2）Rh血型系統(tǒng)2023/8/1522Rh血型分布2023/8/15232023/8/1524遺傳機制

復(fù)合遺傳系統(tǒng)已知等位基因60余種，以C、c、D、d、E、e最為重要；D抗原最強，醫(yī)學(xué)上將有D抗原的紅細胞稱Rh+，缺乏D抗原的紅細胞稱Rh-。2023/8/1525新生兒溶血癥示意圖

孕婦(Rh-)胎兒(Rh+)抗Rh抗體新生兒RBC(Rh+)溶血反應(yīng)＋2023/8/1526新生兒溶血癥臨床上主要表現(xiàn)為皮膚黃疸，嚴(yán)重的出生時就有明顯的水腫、貧血。2023/8/1527

遇Rh-婦女第一胎娩出Rh+，72小時內(nèi)注射抗D免疫球蛋白2023/8/1528ＡＢＯ和Ｒｈ血型檢測2023/8/1529（3）Xg血型系統(tǒng)1962年從1個多次輸血的病人的血清查出一種新的紅細胞抗原Xg。Xg是迄今所知唯一X連鎖的紅細胞抗原。這一抗原的基因座在X染色體短臂上，有兩個等位基因Xga和Xg。2023/8/1530X連鎖的紅細胞抗原2023/8/1531思考題在Xg血型系統(tǒng)中，若父親為[Xg（a＋）]，母親為[Xg（a-）]，其所有的子女血型表現(xiàn)如何？則所有女兒都將是Xg（a＋），所有兒子都將是Xg（a-）。2023/8/1532如果父親為[Xg（a-）]，母親為[Xg（a＋）]，其子女血型又如何？說明原因？則子女可能都是Xg（a+），也可能半數(shù)是Xg（a+），半數(shù)是Xg（a-）。2023/8/1533疾病遺傳研究

--利用Xg血型確定X染色體的來源

特納氏綜合征克蘭費爾特綜合征2023/8/15341、特納氏綜合征

（Turner'ssyndrome）

假定該女孩是Xg（a＋），父親也是Xg（a＋），而母親是Xg（a-），那么她的X染色體必定來自父親。2023/8/15352、克蘭費爾特綜合征（Klinefelter'ssyndrome）

男孩的性染色體是XXY，假定該男孩是Xg（a+），母親是Xg（a-），那么他X染色體來自父親。2023/8/1536克蘭費爾特綜合征2008年28歲馬修----阿黛爾·馬卡姆

2023/8/1537白細胞抗原（HLA）遺傳HLA系統(tǒng)是人的主要組織相容性抗原系統(tǒng)組織相容性抗原（histocompatibilityantigen）：造成移植物被排斥反應(yīng)的抗原。主要組織相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen,MHA）：一組直接與器官移植成功與失敗有關(guān)的抗原,代表移植雙方(供體與受體)組織相容的程度。2023/8/1538主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex，MHC)在哺乳動物中，編碼主要組織相容性抗原的基因座均位于同一染色體上，是一組緊密連鎖的基因群。所有研究過的脊椎動物中都存在結(jié)構(gòu)與功能相似的MHC遺傳區(qū)域：

小鼠：H-2

人：HLA（人類白細胞抗原）2023/8/15392023/8/1540HLA系統(tǒng)分類（1）HLA-Ⅰ類抗原（2）HLA-Ⅱ類抗原（3）HLA-Ⅲ類抗原2023/8/1541HLA-I類抗原分布于有核細胞表面,主要功能是提呈經(jīng)加工處理的內(nèi)源性抗原肽給CD8陽性T淋巴細胞。由重鏈和輕鏈兩條多肽鏈構(gòu)成。重鏈（α鏈）:HLAⅠ類基因編碼

350個氨基酸，45KD3個含90個氨基酸的結(jié)構(gòu)域,α1,α2,α3α3很恒定，α2和α1有高度多態(tài)性

輕鏈（βm）:β2微球蛋白

編碼基因位于15號染色體上約由100個氨基酸組成

2023/8/1542主要表達在某些免疫細胞表面，主要功能是將經(jīng)過加工處理的外源性抗原肽遞呈給CD4陽性T淋巴細胞,引起免疫應(yīng)答。由α和β兩條鏈構(gòu)成，以非共價鍵連接。HLAⅡ類抗原的α鏈和β鏈由HLAⅡ類基因編碼。α和β鏈均有一段插入細胞膜，細胞膜外面部分折疊成2個各含90個氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)域，分別為α1與α2和β1與β2。HLA-II類抗原2023/8/1543HLA復(fù)合體的遺傳特征

1.單元型遺傳

2.多態(tài)性現(xiàn)象（1）復(fù)等位基因（2）共顯性表達

3.連鎖不平衡

2023/8/1544一、MHC參與免疫應(yīng)答及T細胞的分化二、HLA與器官移植組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。移植成敗的關(guān)鍵是供受者之間的HLA型是否相符。在腎臟移植中，各HLA座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。

HLA在醫(yī)學(xué)上的意義2023/8/1545三、HLA與疾病的關(guān)系

R.R(relativerisk，相對危險率)

R.R值越大相關(guān)性越強。

病人（Ag+/Ag-）對照（Ag+/Ag-）＝2023/8/15462023/8/1547四、HLA與腫瘤

惡性腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏

腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。

IFN-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達

增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。五、HLA與法醫(yī)

HLA分型--鑒定親子關(guān)系2023/8/154817.2抗體的遺傳免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）：由B淋巴細胞產(chǎn)生的一類糖蛋白。抗體（antibody）：由B淋巴細胞受抗原刺激后，分化成的漿細胞所產(chǎn)生的、可與相應(yīng)抗原發(fā)生特異性結(jié)合的免疫球蛋白。2023/8/1549抗體是否等于免疫球蛋白？Ab≠IgIg包括Ab和M蛋白2023/8/1550抗體≠免疫球蛋白抗體都是免疫球蛋白免疫球蛋白不一定都具有抗體活性免疫球蛋白：側(cè)重結(jié)構(gòu)和化學(xué)本質(zhì)抗體：強調(diào)生物學(xué)及功能2023/8/1551

免疫球蛋白具有高度特異性，不同的免疫原可以誘導(dǎo)不同B細胞克隆產(chǎn)生不同的抗體，從而表現(xiàn)抗體高度多樣性。據(jù)估計，一個個體具有可產(chǎn)生超過1億種抗體的潛能。

抗體多樣性2023/8/1552抗體的發(fā)現(xiàn)Behring2023/8/15532023/8/1554

2023/8/1555注射破傷風(fēng)抗毒素之前需要先做皮試，為什么？抗毒素可以中和毒素抗毒素是動物血清，對人來說是抗原物質(zhì)，重復(fù)注射會引起超敏反應(yīng)胃蛋白酶水解片段（pFc′）抗原性消失應(yīng)用何種酶水解抗毒素可以防止超敏反應(yīng)，為什么?緊急預(yù)防破傷風(fēng)需要注射破傷風(fēng)抗毒素，為什么？2023/8/1556免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)4肽鏈分子，即由2條重鏈和2條輕鏈通過二硫鍵連接而成的免疫球蛋白單體，呈“Y”形N端C端2023/8/15572023/8/1558重鏈（5種:

、、、、）

輕鏈

（2種:

、）可變區(qū)（V區(qū)）

超變區(qū)（HVR，3個，又稱CDR互補決定區(qū)）

骨架區(qū):FR（4個）恒定區(qū)（C區(qū)）鉸鏈區(qū)2023/8/1559免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)域（一）可變區(qū)重鏈和輕鏈V區(qū)各有3個區(qū)域的氨基酸組成和排列順序高度可變，稱為高變區(qū)（hypervariableregion，HVR）或互補決定區(qū)（CDR）。HVR以外區(qū)域的氨基酸組成和排列順序相對不易變化，稱為骨架區(qū)（frameworkregion，F(xiàn)R）。2023/8/1560免疫球蛋白功能區(qū)結(jié)構(gòu)示意圖2023/8/1561(二）鉸鏈區(qū)（hingeregion）

位于CH1和CH2之間，富含脯氨酸，易發(fā)生伸展和一定程度的移動，便于抗體更好地與抗原結(jié)合。2023/8/15622023/8/1563V區(qū)C區(qū)VL+VH功能區(qū)：抗原結(jié)合部位CL和CH區(qū)：具有同種異型抗體的遺傳標(biāo)記。CH2區(qū)：IgG的補體結(jié)合點和通過胎盤的部位CH3功能區(qū)：是Ig與其Fc受體結(jié)合的部位(固定細胞）功能區(qū)的作用2023/8/1564VL+VH功能區(qū)：抗原結(jié)合部位2023/8/1565CH3區(qū)：可于單核-B細胞、NK細胞、中性粒細胞上的IgG-Fc受體結(jié)合——調(diào)理吞噬、ADCC。2023/8/1566

IgG—γ(gamma)IgA—

α(alpha)IgM—

μ(mu)IgD—

δ(delta)IgE—

ε(epsilon)(1)類1、根據(jù)H鏈的抗原性不同分類2023/8/1567(2)亞類IgG：IgG1,IgG2,IgG3,IgG4IgA：IgA1,IgA2IgM:IgM1,IgM2根據(jù)鉸鏈區(qū)氨基酸殘基的組成、二硫鍵數(shù)目和位置的不同分亞類2023/8/1568(1)型κ(kappa)型

λ(lambda)型根據(jù)輕鏈C區(qū)氨基端氨基酸排列的差異分亞型(2)亞型(λ鏈)：

OZ(+)(或λ1)：第190位(亮氨酸)

OZ(-)(或λ2)：第190位(精氨酸)

Kern(+)(或λ3)：第154位(甘氨酸)

Kern(-)(或λ4)：第154位(絲氨酸)2、根據(jù)輕鏈C區(qū)抗原特異性不同分型2023/8/15692023/8/1570

免疫球蛋白的基因結(jié)構(gòu)及其表達一、免疫球蛋白的基因庫Ig基因庫V基因D基因庫J基因C基因H鏈基因庫（IGH）VH1～VHnD1～DnJ1～JnCH1～CHnκ鏈基因庫(IGK)Vκ1～Vκn____J1～JnCκ1λ鏈基因庫(IGL)Vλ1～Vλn____J1～JnCλ1～Cλn

免疫球蛋白基因組成2023/8/1571二、免疫球蛋白的基因結(jié)構(gòu)及其重排和表達免疫球蛋白基因結(jié)構(gòu)2023/8/1572V區(qū)基因：V區(qū)基因片段大約有150個編碼基因。上游都有一個L（leader）基因編碼22個氨基酸的前導(dǎo)序列（信號肽）。J基因片段：J基因片段由5個基因組成。J基因間相距較近，每個J基因約由500～700bp組成，編碼13個氨基酸的肽段（連接肽段）。C區(qū)基因：編碼κ鏈C區(qū)肽段。L1V1L2V2LnVnJ1J2J3J4J5C（1）κ鏈的基因結(jié)構(gòu)(2p12)2023/8/1573L1V1L2V2LnVnJ1C1J2C2J3C3J4C4J5C5J6C6（2）λ鏈的基因結(jié)構(gòu)(22q11)

鏈中L/V基因有100種，但J/C只有6種。重排的組合數(shù)遠低于鏈。2023/8/1574（3）重鏈基因的結(jié)構(gòu)（14q32）在胚胎細胞中分隔為L、V、D、J、C五類基因節(jié)段。D基因節(jié)段位于V、J基因節(jié)段之間,為多變區(qū)(diversity,D)。C基因節(jié)段的各外顯子為各個功能區(qū)絞鏈區(qū)的肽段編碼。LV(300種)D(30種)J(6種)C(9種）2023/8/1575抗體多樣性的發(fā)生機制⑴基因重排產(chǎn)生抗體的多樣性

B細胞胚系DNA上有許多組成Ig分子的基因，這些基因在受到不同抗原刺激后發(fā)生重排，隨機重排翻譯成大量的具有不同特異性的Ig。

L鏈和H鏈組合起來能夠產(chǎn)生4.0×1010種不同的Ig分子。

2023/8/1576

輕鏈基因重排：分兩個階段：1、首先V與J連接，

2、VJ再與C區(qū)連接，

產(chǎn)生至少7500種不同的κ輕鏈活性基因。

2023/8/15772023/8/1578重鏈基因家族V/D/J重排:兩個階段：1、首先D-JH基因節(jié)段重組;2、VH與DJH基因節(jié)段重組。約產(chǎn)生5.0×106種重鏈活性基因。2023/8/15792023/8/1580

（2）等位排斥(allelicexclusion)

等位排斥是指在同一個細胞內(nèi)一對同源染色體上的兩個等位基因中,只有一個基因發(fā)生重排,其等位基因則不能表達。包括同型排斥和等位排斥。2023/8/1581（3）DNA重組產(chǎn)生的類轉(zhuǎn)換（classswitching）抗原刺激后，B細胞在分泌IgM或IgD的同時，發(fā)生重鏈VDJ基因與CH基因的轉(zhuǎn)換性重排，即VDJ從與Cμ基因連接轉(zhuǎn)換到與Cγ或Cα、Cε基因連接，從而使B細胞能夠產(chǎn)生具有同樣抗原特異性但恒定區(qū)不同的其他類型的抗體，此過程即類轉(zhuǎn)換。2023/8/1582（4）體細胞突變

體細胞在發(fā)育過程中可發(fā)生基因突變，這種突變主要發(fā)生在V基因。體細胞突變擴展了原有胚系基因片段的多樣性。（5）基因節(jié)段連接的不精確性又增加了Ig的多樣性2023/8/1583

因此,人體通過基因重排、基因節(jié)段的不精確連接、生產(chǎn)性重排產(chǎn)生的等位排斥、類轉(zhuǎn)換和體細胞突變等機制,所產(chǎn)生抗體的多樣性可達到10l2,滿足了人體所需要的10