lu t淋巴細(xì)胞醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)

T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別T細(xì)胞的活化、增殖和分化T細(xì)胞的效應(yīng)功能T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞亞群2學(xué)時(shí)2學(xué)時(shí)T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞亞群T細(xì)胞的功能主要淋巴器官和組織中樞免疫器官概念：免疫細(xì)胞發(fā)生、發(fā)育、分化和成熟的場(chǎng)所組成：骨髓、胸腺和禽類特有的法氏囊外周免疫器官概念：成熟T、B細(xì)胞定居和接受抗原刺激后發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所。組成：淋巴結(jié)、脾臟和粘膜相關(guān)的淋巴組織胸腺微環(huán)境胸腺細(xì)胞胸腺基質(zhì)細(xì)胞 胸腺上皮細(xì)胞

MjDC成纖維細(xì)胞T

細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育的三個(gè)階段T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中的核心事件T

細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育的三個(gè)階段依據(jù)CD3及輔助受體CD4和CD8的表達(dá):雙陰性階段（CD4–CD8–T細(xì)胞）雙陽(yáng)性階段（CD4+CD8+T細(xì)胞）單陽(yáng)性階段（CD4+

CD8-

or

CD4-CD8+

T細(xì)胞）T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中的核心事件T細(xì)胞受體（TCR）的多樣性自身MHC限制自身免疫耐受淋巴細(xì)胞抗原受體多樣性的生物學(xué)意義淋巴細(xì)胞受體多樣性（個(gè)體水平）最終可達(dá)到1015-1018，形成容量龐大的TCR和BCR庫(kù)，賦予個(gè)體幾乎是無(wú)限的抗原識(shí)別和應(yīng)答能力，保證個(gè)體在多變環(huán)境中能和外來(lái)抗原（病原體）發(fā)生有效的免疫應(yīng)答Pathogen

recognition

by

adaptive

immunity:

greatvariety,

selectivity克隆分布The

TCR

is

a

clonally

distributed

receptorTheimmunesystemiscomposed

of

a

repertoirofclones,

each

clone

with

adistinct

receptor

for

antigen(MacFarlane

Burnet:

Clonalselection

theory-who

realizedthe

cellularbase

fordiversity).Repertoire

of

clonesHow

can

we

understand

the

great

variety

of

adaptiveimmunity

for pathogen

recognition?TCR多樣性來(lái)自V、(D)、J基因片段發(fā)生的重組TCR

胚系基因中，V區(qū)基因由內(nèi)含子將V,(D),J

基因片段相互隔開(kāi)，在淋巴細(xì)胞分化成熟過(guò)程中，要編碼完整的功能性的TCR多肽鏈必須在這些成簇存在的基因中選擇某些基因片段，在特異性重組酶的作用下重新進(jìn)行組合，這一過(guò)程稱為基因重排（

generearrangement）。多樣性機(jī)制abTCR胚系基因片段組合abV5057D2J7013VJ,

VDJ連接多樣性3x1031x103連接機(jī)動(dòng)性++N區(qū)核苷酸插入

(non-germline

geneencoded

nucleotides)V-JV-D、D-J總的多樣性~1015TCR多樣性的產(chǎn)生機(jī)制輸向外周T細(xì)胞庫(kù)胸腺T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育祖T

細(xì)胞CD3-

CD4-CD8-

(TN)β鏈基因

D-J重排

V-DJ重排前T細(xì)胞CD3lowCD4+CD8+(DP)表達(dá)pTa:bα鏈基因

V-J重排CD3lowCD4+CD8+(DP)TCRablow皮質(zhì)髓質(zhì)交界處CD3+CD4+CD8-TCRab(SP)CD3+CD4-CD8+TCRab(SP)同胸腺上皮細(xì)胞表面抗原肽-MHCI或I類復(fù)合物以適當(dāng)親和力結(jié)合，繼續(xù)發(fā)育CD8+或CD4+SP

T細(xì)胞，獲得自身MHC限制性（MHCrestriction）不結(jié)合或高親和力結(jié)合的

DP細(xì)胞發(fā)生凋亡成熟T細(xì)胞CD3+CD4+CD8-TCRab(SP)CD3+CD4-CD8+TCRab(SP)克隆刪除、獲得自身耐受性（self

tolerance）陽(yáng)性選擇

陰性選擇識(shí)別DC、Mj表面自身抗原肽-MHC、高親和力結(jié)合的SP細(xì)胞T

細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中獲得抗原識(shí)別受體（TCR）多樣性（diversity）自身MHC限制性（MHC

restriction）（陽(yáng)性選擇）自身耐受性（self

tolerance）（陰性選擇）T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞亞群T細(xì)胞的功能T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育抗原依賴階段識(shí)別抗原（初始T細(xì)胞）活化克隆增殖效應(yīng)和記憶T細(xì)胞d

a實(shí)質(zhì)皮質(zhì)髓竇和髓索：

B/T細(xì)胞、大量漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞副皮質(zhì)區(qū)（胸腺依賴區(qū)——T細(xì)胞定居場(chǎng)所）

T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、并指狀樹(shù)突狀細(xì)胞HEV淺皮質(zhì)（胸腺非依賴區(qū)——B細(xì)胞定居場(chǎng)所）淋巴濾泡（生發(fā)中心）B細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞、

CD4＋T細(xì)胞中央髓質(zhì)Site

where

lymphocytes

an

bbb6ccessory

cells

arelocalized,

concentrated

and

respond

to

antigens幻燈片17bbb6lymph

nodes

are

the

organs

in

which

adaptive

immune

responses

tolymph-borne

antigens

are

initiaedIBM,

2011/2/14（主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)）（腋下淋巴結(jié)）（乳糜池）（腹股溝淋巴結(jié)）（頸部淋巴結(jié)）（肋間血管）（引流淋巴結(jié)）（胸導(dǎo)管）（腸道血管）淋巴系統(tǒng)收集并轉(zhuǎn)運(yùn)感染部位抗原至局部引流淋巴結(jié) 。啟動(dòng)免疫應(yīng)答T細(xì)胞體內(nèi)再循環(huán)趨化募集T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞亞群T細(xì)胞的功能T細(xì)胞抗原受體（T

cell

antigen

receptor,TCR）T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志TCR識(shí)別抗原的MHC限制性TCR-peptide-MHC復(fù)合物T細(xì)胞不能識(shí)別天然完整的、游離的（cell

free）抗原分子；T細(xì)胞僅識(shí)別經(jīng)抗原提呈細(xì)胞降解，并由MHC分子遞送到細(xì)胞表面的線性肽段TCR對(duì)抗原肽和MHC分子的雙重識(shí)別bbb5幻燈片22bbb5cell-associatedantigenIBM,

2011/2/16CDR-

-

++

-

-TCRcomplexTCR——克隆分布fi

抗原識(shí)別所有T細(xì)胞表達(dá)相同的CD3分子fi

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)p56LCK→免疫細(xì)胞活化中兩類功能相反的免疫受體激活性受體vs.

抑制性受體激活性受體胞內(nèi)段帶有ITAM招募PTK啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制性受體胞內(nèi)段帶有ITIM招募PTP終止激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)ITAM

：含有-[YxxL/V]x7-11[YxxL/V]-保守序列

Y：酪氨酸；L／V：亮氨酸/纈氨酸；X代表任意氨基酸ITIM：

I／Vx[YxxL]I

/V:異亮氨酸/纈氨酸（疏水性氨基酸）CD4分子和CD8分子（coreceptor）區(qū)分T細(xì)胞亞群標(biāo)記CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞功能輔助TCR識(shí)別抗原（coreceptor）參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)b2a1a2b1The

models

of

CD4/CD8

binding

to

MHC

moleculesCD4/CD8參與啟動(dòng)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程CD8/CD4分子參與抗原識(shí)別和啟動(dòng)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生的活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程——T細(xì)胞輔助受體（coreceptor）B7-CD28協(xié)同促進(jìn)na?ve

T細(xì)胞活化的詳細(xì)內(nèi)容——T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答CD28結(jié)構(gòu)同源二聚體；胞膜外區(qū)有1個(gè)IgSF的V樣區(qū)、胞漿區(qū)帶有ITAM，參與傳遞T細(xì)胞活化的第二信號(hào)組成性表達(dá)90%CD4+T細(xì)胞、50%CD8+T細(xì)胞配體B7：B7.1(CD80)和B7.2(CD86)；專職APCCD28-B7作用初始T細(xì)胞活化第二信號(hào)（共刺激信號(hào)）促進(jìn)T細(xì)胞克隆增殖和分化（

Bcl-XL、IL-2）細(xì)胞周期，靜息細(xì)胞處于G0期Figure

8-20IL-2可選擇性促進(jìn)經(jīng)抗原活化的T細(xì)胞克隆增殖ICOS

(inducible

costimulator)表達(dá)（inducible）活化T細(xì)胞結(jié)構(gòu)與CD28具有同源性配體ICOSL（APCs,B

ells,other

tissues;inducible)（B7-H2（人）作用調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)T細(xì)胞增殖CTLA-4表達(dá)（inducible）活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞配體B7分子（APCs

inducible)，CTLA-4/B7親和力>>CD28/B7CTLA-4與B7作用抑制性信號(hào)，終止T細(xì)胞活化；ITIM基序Figure

8-12CTLA-4對(duì)T細(xì)胞激活的反饋調(diào)節(jié)下調(diào)已經(jīng)出現(xiàn)的、高強(qiáng)度的特異性免疫應(yīng)答PD-1（programmed

death-1）表達(dá)（inducible）T、B細(xì)胞和Mj細(xì)胞配體PD-L1和PD-L2分子（APCs,

B

ells,

other

tissues;

inducible)功能ITIM基序、抑制作用更廣泛終止T細(xì)胞活化抑制B細(xì)胞增殖、分化和Ig的分泌抗腫瘤治療的靶點(diǎn)B7-CD28家族成員CD40配體（CD40L,

CD154）?T細(xì)胞表達(dá)活化的CD4+T細(xì)胞受體APC

CD40CD40L-CD40作用APC與活化T細(xì)胞的雙向作用?抗原提呈細(xì)胞活化（B、Mj)活化的APCfi

抗原提呈功能?B7

?IL-12?fi活化LFA-1和ICAM-1淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1

（LFA-1）和細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）是重要的細(xì)胞間黏附分子，介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞或靶細(xì)胞的黏附。均可表達(dá)于APC、靶細(xì)胞或T細(xì)胞自身。參與CD4+T細(xì)胞活化的主要細(xì)胞表面分子細(xì)胞因子受體：介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。如IL-1R、IL-2R、IL-4R

、IL6-R、IL7-R、IL-12R和IFN-gRFasL(CD95）T細(xì)胞活化后，還可上調(diào)表達(dá)T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞亞群T細(xì)胞的功能活化階段表達(dá)TCR類型表達(dá)CD4或CD8分子功能T淋巴細(xì)胞亞群的分類方法初始T細(xì)胞（na?ve

T

cell）效應(yīng)T細(xì)胞（effector

T

cell）記憶性T細(xì)胞（memory

T

cell）活化階段分類功能：在外周淋巴器官識(shí)別成熟DC提呈的抗原而活化，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。特點(diǎn)：未接受過(guò)抗原刺激，處于G0細(xì)胞周期；表達(dá)CD45RA和L-選擇素（CD62L），參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，歸巢至外周淋巴結(jié)。T細(xì)初始

bbb3

胞幻燈片47bbb3If

they

do

not

encounter

antigen,

the

cells

eventually

died

by

apoptosis.

Thehalf-life

of

a

naive

lymphocyte

is

estimated

3-6

months

in

mice

andfewyearsinhumans.對(duì)自身抗原的識(shí)別信號(hào)可使初始淋巴細(xì)胞生存但不足以刺激其分化成效應(yīng)細(xì)胞。因此抗原識(shí)別受體不僅用以識(shí)別外來(lái)抗原，也用于維持巴細(xì)胞的生存，在naive

state.IBM,

2011/2/13EffectorEffctor

T

cells:

L-selectin,

CCR7（-）?PSGL-1/ESL-1,

CD44，CD45RO、LFA-1/VLA4（b2/b1

integrin）功能：出淋巴結(jié)/脾，遷移并

外周炎癥組織，清除抗原。停留不參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)至淋巴結(jié)效應(yīng)T細(xì)胞（effector

T

cells）lymphocytebbb在4幻燈片48bbb4因效應(yīng)T細(xì)胞表達(dá)的整合素與細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合IBM,

2011/2/15記憶性T細(xì)胞（memory

T

cells）功能：能快速介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答。表型與效應(yīng)T細(xì)胞相似（CD45RO、CD44和整合素）處于G0期，IL-2Ra(-），存活達(dá)數(shù)年功能靜止細(xì)胞ab

T細(xì)胞gδ

T細(xì)胞表達(dá)TCR分類特性ab

T細(xì)胞gd

T細(xì)胞（<5%）TCR多態(tài)性 極大少分布

外周血組織60-70%外周淋巴組織5-15%皮膚表皮、粘膜上皮表型CD3+CD2+CD4+CD8-CD4-CD8+CD4-CD8-100%60-65%30-35%<5%100%<1%20-50%≥50%識(shí)別抗原8-10aa

/13-17aa簡(jiǎn)單多肽、HSP、脂類、多糖提呈抗原經(jīng)典MHC分子CD1分子MHC限制有

無(wú)輔助細(xì)胞Th細(xì)胞無(wú)殺傷細(xì)胞CTL細(xì)胞gd

T

殺傷活性CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞根據(jù)CD分子亞群CD4

T

cell CD8+T細(xì)胞識(shí)別

MHC

I類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽，是MHC

I類分子限制性T細(xì)胞 CD4+T細(xì)胞識(shí)別

MHC

II類分子提呈的外源性抗原肽，是

MHC

II類分子限制