卓樂(lè)定在臨床上成功治療精神分裂癥的策略

卓樂(lè)定在臨床上成功治療

精神分裂癥的策略目錄

01卓樂(lè)定簡(jiǎn)介02代謝及心臟安全性0304療效和耐受性劑量、滴定和給藥方法卓樂(lè)定藥物簡(jiǎn)介屬于第二代抗精神病藥(SGA)實(shí)現(xiàn)了腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)的平衡在減輕精神分裂癥陽(yáng)性和陰性癥狀的同時(shí)，引起運(yùn)動(dòng)副反應(yīng)（如EPS）的可能性小于一代抗精分藥FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.

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卓樂(lè)定對(duì)M1-膽堿能受體幾乎沒(méi)有作用可能與更少出現(xiàn)抗膽堿能副作用有關(guān)

●對(duì)5-HT和NE再攝取有中等程度抑制作用可能與抗抑郁焦慮有關(guān)●

H1-中等程度拮抗作用較少出現(xiàn)體重增加和鎮(zhèn)靜作用●

1-中等度拮抗作用較少出現(xiàn)體位性低血壓●5-HT1D-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗抑郁作用有關(guān)●5-HT2C-強(qiáng)效拮抗作用可能和抗精神病作用有關(guān)●5-HT1A-強(qiáng)效激動(dòng)作用可能和抗抑郁焦慮作用及改善認(rèn)知有關(guān)●D2-強(qiáng)效拮抗作用可能和改善陽(yáng)性癥狀作用有關(guān)●5-HT2A-強(qiáng)效拮抗作用可能和改善陰性癥狀作用有關(guān)5-HT2AD25-HT1A5-HT2C5-HT1DFagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.卓樂(lè)定受體作用機(jī)制獨(dú)特●高5-HT2A/D2親和力比值可能與抗精神病作用、減少EPS有關(guān)(與單純D2受體拮抗劑相比)卓樂(lè)定治療急性期精神分裂癥的療效

與其他SGAs相當(dāng)，耐受性更佳研究簡(jiǎn)介研究結(jié)論療效耐受性vs.奧氮平(6周)Simpsonetal.,2004BPRS、CGI、PANSS和CDSS量表評(píng)分顯示，兩組療效相當(dāng)與奧氮平相比，卓樂(lè)定不增加體重、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C和空腹胰島素水平，兩組差異顯著vs.利培酮(8周)Addingtonetal.,2004PANSS總評(píng)分和CGI-S量表評(píng)分顯示，兩組療效相當(dāng)與利培酮相比，卓樂(lè)定更少引起運(yùn)動(dòng)障礙，此外，對(duì)泌乳素水平和體重的影響更小vs.阿立哌唑(4周)Zimbroffetal.,2007CGI-S評(píng)分、BPRSd評(píng)分及PANSS總評(píng)分和亞量表評(píng)分均顯示，兩組顯著改善急性期癥狀，療效相當(dāng)治療第4天，卓樂(lè)定組的BPRSd總評(píng)分改善優(yōu)于阿立哌唑，即卓樂(lè)定起效更快

兩組均有良好的耐受性vs.喹硫平KomossaKetal.,2010卓樂(lè)定與喹硫平無(wú)頭對(duì)頭研究通過(guò)Cochrane關(guān)于喹硫平對(duì)比其他抗精神病藥物的綜述顯示，兩者的療效相當(dāng)與喹硫平相比，卓樂(lè)定更少引起鎮(zhèn)靜、體重增加和總膽固醇增加FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.卓樂(lè)定長(zhǎng)期治療精神分裂癥的療效與其他SGAs相當(dāng)，較氟哌啶醇更優(yōu)，耐受性更佳研究簡(jiǎn)介研究結(jié)論療效耐受性vs.奧氮平(6個(gè)月)Simpsonetal.,2005BPRS總評(píng)分、CGI-S、PANSS總評(píng)分和亞量表評(píng)分及CDSS評(píng)分顯示，兩組長(zhǎng)期療效相當(dāng)與奧氮平相比，卓樂(lè)定長(zhǎng)期治療對(duì)體重和代謝的影響較小vs.利培酮(44周)Addingtonetal.,2009卓樂(lè)定和利培酮均能顯著改善PANSS和CGI-S評(píng)分，兩者療效相當(dāng)通過(guò)*MADRS評(píng)分，卓樂(lè)定較利培酮顯著改善抑郁癥狀與利培酮相比，卓樂(lè)定更少發(fā)生EPS、泌乳素水平和體重增加vs.氟哌啶醇A(3年)PotkinSGetal.,2009卓樂(lè)定組臨床痊愈率顯著高于氟哌啶醇組卓樂(lè)定組改善QLS評(píng)分優(yōu)于氟哌啶醇組，即

卓樂(lè)定改善患者生活質(zhì)量更為顯著與氟哌啶醇相比，卓樂(lè)定更少發(fā)生EPS、靜坐不能等運(yùn)動(dòng)障礙vs.氟哌啶醇B(3年)HarveyPDetal.,2009卓樂(lè)定組角色功能及人際交往量表得分均較基線顯著改善，氟哌啶醇組則無(wú)明顯變化卓樂(lè)定組5個(gè)條目評(píng)為功能健全的患者比例顯著高于氟哌啶醇組N.A1.FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.2.HarveyPD,etal.

SchizophrRes.2009;115(1):24-9.卓樂(lè)定氟哌啶醇n=72n=47達(dá)到臨床痊愈患者比例(%)P=0.041.PotkinSG,etal.InternationalJournalofNeuropsychopharmacology,2009,12,1233–1248.2.HarveyPD,etal.SchizophreniaResearch.2009;115:24-29.劑量范圍卓樂(lè)定80-160mg/d氟哌啶醇5-20mg/d卓樂(lè)定臨床痊愈比例更高時(shí)間(周)卓樂(lè)定氟哌啶醇經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析#的生活質(zhì)量評(píng)分均值＊

P＜0.05(卓樂(lè)定vs氟哌啶醇)P=0.004(卓樂(lè)定vs氟哌啶醇,斜率)#采用最小二乘法對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析卓樂(lè)定顯著改善患者生活質(zhì)量卓樂(lè)定可持久改善社會(huì)角色功能角色功能量表評(píng)分自基線的平均變化時(shí)間(周)改善卓樂(lè)定可顯著改善人際交往功能末次評(píng)價(jià)8項(xiàng)人際交往功能受損程度較輕患者比例(%)氟哌啶醇卓樂(lè)定P=0.038項(xiàng)人際交往功能包括：家庭、朋友、相識(shí)者、社會(huì)活動(dòng)、社交網(wǎng)絡(luò)、主動(dòng)社交、退出、社會(huì)性關(guān)系等3年與氟哌啶醇對(duì)比研究顯示，

卓樂(lè)定長(zhǎng)程療效更優(yōu)自然狀態(tài)下的研究顯示卓樂(lè)定

治療精神分裂癥療效顯著研究簡(jiǎn)介研究結(jié)論療效耐受性為期2年的前瞻性、多中心研究Arangoetal.,2007從第1周開(kāi)始到出院，卓樂(lè)定快速且持續(xù)改善精神分裂癥癥狀，BPRS和CGI標(biāo)準(zhǔn)的有效率分別為74%和67%卓樂(lè)定耐受性良好為期6個(gè)月的前瞻性、多中心研究D?′az-Marsa′etal.,2009卓樂(lè)定顯著減少PANSS總評(píng)分、陽(yáng)性、陰性和一般精神病理量表評(píng)分，改善精神分裂癥癥狀療效顯著卓樂(lè)定＞120mg/d具有更低的全因停藥風(fēng)險(xiǎn)FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.從其他藥物換用卓樂(lè)定

癥狀改善，耐受性更佳研究簡(jiǎn)介研究結(jié)論療效耐受性從傳統(tǒng)抗精神病藥、奧氮平或利培酮換藥WeidenPJetal.,2003無(wú)論由何種藥物換用卓樂(lè)定治療6周后，患者的PANSS總分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分均較換藥前顯著下降；且癥狀改善最早在換藥后第1周即可出現(xiàn)換藥后，傳統(tǒng)抗精神病藥組（基線2.5vs.換藥后1.2）和利培酮組（基線1.6vs.換藥后0.9，P<0.01）Simpson-Angus量表評(píng)分較基線降低，差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生減少?gòu)膫鹘y(tǒng)抗精神病藥、奧氮平或利培酮換藥WeidenPJetal.,2003同上與基線相比，奧氮平組患者換用卓樂(lè)定治療后體重下降，無(wú)論男、女或總體差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利培酮組患者換用卓樂(lè)定治療后體重下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與基線相比，奧氮平組、利培酮組患者換用卓樂(lè)定治療后甘油三酯和膽固醇水平下降，差異均具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與基線相比，利培酮組和傳統(tǒng)抗精神病藥組患者換用卓樂(lè)定治療后催乳素水平下降，其中利培酮組差異具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1.WeidenPJ,etal.JClinPsychiatry.2003;64(5):580-8.2.WeidenPJ,etal.JClinPsychopharmacol.2003;23(6):595-600.安慰劑n=187-0.3卓樂(lè)定n=10670.6氟哌啶醇n=230-0.009利培酮n=1121.9奧氮平n=925.1**體重減少>7%體重增加>7%百分率(%)安慰劑n=301-4.3卓樂(lè)定n=322-1.9氟哌啶醇n=181.5利培酮n=853.4奧氮平n=154.3**體重減少>7%體重增加>7%百分率(%)短期研究長(zhǎng)期研究卓樂(lè)定對(duì)體重影響小均值變化(kg)均值變化(kg)FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.*與安慰劑比較，P<0.001-2.15.3體重相較于基線的平均變化(kg)-0.730.360.504.27糖化血紅蛋白相較于基線的平均變化(%)總膽固醇相較于基線的平均變化(mg/dL)-9.2甘油三酯相較于基線的平均變化(mg/dL)卓樂(lè)定(40-160mg/d)利培酮(1.5-6mg/d)喹硫平(200-800mg/d)奧氮平(7.5-30mg/d)42.9n=185n=336n=337n=341

n=89n=139n=137n=151n=143n=262n=268n=286n=143n=286n=268n=2629.7CATIE研究中，卓樂(lè)定是唯一能改善四項(xiàng)代謝指標(biāo)的研究藥物體重糖化血紅蛋白總膽固醇甘油三酯-0.100.080.050.4119.2-2.6-18.1FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.口服卓樂(lè)定達(dá)到Cmax時(shí)的QTc間期

不與劑量成正比表中顯示為完成試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)Cmax:最大濃度；HR：心率；CI：置信區(qū)間卓樂(lè)定組(n=26)氟哌啶醇組(n=24)劑量QTC(ms)血清Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)劑量QTC(ms)血漿Cmax(ng/ml)QT(ms)HR(beats/min)基線均值(95%CI)376(370-381)<0.500365(354-370)67(62-73)基線均值(95%CI)376(369-383)<0.100362(350-373)69(64-73)自基線的變化均值(95%置信區(qū)間)40mg/d4.5(1.9-7.1)54.4-1.3(-4.6-2)3.2(1.3-5.1)2.5mg/d-1.2(-4.1-1.7)1.58-2.9(-8-2.3)1.1(-1.5-3.6)160mg/d19.5(15.5-23.4)1868.3(2.6-14)5.8(3.2-8.5)15mg/d6.6(1.6-11.7)7.485.2(-3.8-14.1)0.6(-2.7-3.9)320mg/d22.5(15.7-29.4)3277.0(-3.6-17.7)8.0(4.4-11.7)30mg/d7.2(1.4-13.1)16.15.1(-3.5-13.8)1.2(-2.2-4.7)不與劑量成正比無(wú)一例患者出現(xiàn)QTc間期≥450ms維持期基線值及QTc間期、QT間期和心率自基線的變化FagioliniA,etal.ExpertOpinPharmacother,2010,11(13):2199-220.ZODIAC研究結(jié)果：

卓樂(lè)定QTc延長(zhǎng)不會(huì)增加非自殺的致死風(fēng)險(xiǎn)MortalityendpointZiprasidonea(n=9,077)n(%)Olanzapinea(n=9,077)n(%)RRb(95%CI)cTotala(N=18,154)n(%)Non-suicidemortality

83(0.91)

81(0.90)1.02(0.76,1.39)

164(0.9)Allcausemortality

103(1.1)

102(1.1)1.01(0.77,1.33)

205(1.1)Cardiovascularmortalitydefinite,possible,andinsufficientdataeventsd

24(0.3)

15(0.2)1.60(0.84,3.05)

39(0.2)Cardiovascularmortalitydefinite

andpossibleevents

3(<0.1)

8(0.1)0.37(0.10,1.41)

11(0.1)Mortalityduetosuic