納米技術(shù)在中藥中的應(yīng)用課件

納米技術(shù)在中藥中的應(yīng)用納米技術(shù)在中藥中的應(yīng)用1前言繼掃描隧道顯微鏡的發(fā)明并獲得1986年物理學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)之后，1990年在美國(guó)召開(kāi)的第一屆納米技術(shù)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議，成為納米科技發(fā)展起步的一個(gè)重要標(biāo)志。同年創(chuàng)刊的兩個(gè)國(guó)際學(xué)術(shù)雜志《納米技術(shù)》與《納米生物學(xué)》表明了科技人員對(duì)在納米科技發(fā)展的初始階段，借助掃描力顯微術(shù)對(duì)生物分子的研究給予期盼。自此納米技術(shù)在生物、醫(yī)藥領(lǐng)域得到了快速發(fā)展。目前納米技術(shù)在中藥中的應(yīng)用可分為兩個(gè)方面，一方面是納米級(jí)中藥粉體，另一方面是中藥有效成分的納米緩釋體系。前言繼掃描隧道顯微鏡的發(fā)明并獲得1986年物理學(xué)2粉體微細(xì)化技術(shù)與生物、藥學(xué)的結(jié)合，是當(dāng)代工業(yè)技術(shù)與醫(yī)藥科學(xué)迅速發(fā)展的必然結(jié)果。固體藥物的溶解釋放、機(jī)體吸收與生物利用度等都與制劑加工過(guò)程中粉體的微細(xì)化有密切關(guān)系。顆粒大小的量變，帶來(lái)粉體特性的質(zhì)變，產(chǎn)生出許多新的性能。化學(xué)藥物的超細(xì)化如微晶結(jié)晶法、固體分散法、化學(xué)反應(yīng)法、溶劑蒸發(fā)法及球磨機(jī)、膠體磨等機(jī)械方法己應(yīng)用廣泛，藥品超細(xì)化是增大藥物溶解度、提高機(jī)體對(duì)藥物吸收速度和藥物利用度的有效措施。此外藥物微米化、亞微米化后，還可改變藥物的劑型及給藥途徑，如藥物微囊化后可制成散劑、膠囊劑等。國(guó)家“十五”醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃中，將超細(xì)粉體技術(shù)列為“科技興藥”戰(zhàn)略的內(nèi)容之一，大力推進(jìn)粉碎技術(shù)，實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥工業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化、升級(jí)，提升中藥品質(zhì)。因此藥物的微細(xì)化是今后中藥的發(fā)展趨勢(shì)。1納米級(jí)中藥粉體粉體微細(xì)化技術(shù)與生物、藥學(xué)的結(jié)合，是當(dāng)代工業(yè)技術(shù)與醫(yī)31.1納米級(jí)中藥粉體的特性

⑴比表面積大：由于納米粉體的粒度較小，所以其比表面積相應(yīng)增大，表面能也增加。如平均粒徑為0.01~0.1μm的粉體，其比表面積一般可達(dá)10~70m2/g。比表面積大，使其具有較好的分散性和吸附性能。

⑵活性好。隨著粒度的變小，粒子的表面原子數(shù)成倍增加，使其具有較強(qiáng)的表面活性和催化性，可起補(bǔ)強(qiáng)作用，參與反應(yīng)可明顯加快反應(yīng)速度，具有良好的化學(xué)反應(yīng)性能，納米粉體的性質(zhì)主要表現(xiàn)在表面性質(zhì)上。1納米級(jí)中藥粉體1.1納米級(jí)中藥粉體的特性1納米級(jí)中藥粉體4⑴顆粒超細(xì)化有利于有效成分的釋放中藥原藥材可分為動(dòng)植物類(lèi)藥材和礦物類(lèi)藥材兩大類(lèi)。動(dòng)植物的主要藥效成分通常存在于細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞間質(zhì)，且以細(xì)胞內(nèi)為主。植物中藥材除有效成分外，還含有大的其他成分，如蛋白質(zhì)、脂肪、淀粉、樹(shù)脂、粘液質(zhì)、糠質(zhì)、果膠以及構(gòu)材物質(zhì)，如纖維素、栓皮、石細(xì)胞等。對(duì)以常規(guī)粉碎、粉末形式入藥的中藥，有效成分被包裹在未粉碎的細(xì)胞內(nèi)，藥物粉粒進(jìn)入胃腸道后，細(xì)胞有效成分比無(wú)效成分的分子量小得多，可以透過(guò)細(xì)胞壁逐漸釋放出來(lái)，再轉(zhuǎn)移或溶解到胃腸液中，由小腸吸收。藥物粒子較粗時(shí)，細(xì)胞往往幾個(gè)或數(shù)十個(gè)聚集在一起，細(xì)胞有效成分要穿透多個(gè)細(xì)胞壁才能釋放出來(lái)，因此藥物的釋放速度很慢由于藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間有限，在極低釋藥速度的情況下藥物有效成分的吸收也極低，并且較粗的粒子在小腸壁上的吸附也少。如果藥物粒度過(guò)大，混合的均勻度偏低，不同性狀的藥物成分會(huì)因細(xì)度、細(xì)胞膨脹速度、從細(xì)胞遷出速度、在腸壁的吸附性能等的差異，造成吸收速度和程度的不同，從而影響復(fù)方藥物的療效。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑴顆粒超細(xì)化有利于有效成分的釋放1納米級(jí)中藥粉體5⑴顆粒超細(xì)化有利于有效成分的釋放陳長(zhǎng)洲等的研究工作采用超細(xì)粉碎技術(shù)對(duì)天麻進(jìn)行粉碎，隨著細(xì)度的提高，細(xì)胞、導(dǎo)管、針晶破碎程度增加，細(xì)度在250~300目時(shí)大部分細(xì)胞已破裂，到通過(guò)400目時(shí)幾乎全部破裂，多糖顆粒裸露，從而有利于有效成分的溶解、擴(kuò)散。溶出度的實(shí)驗(yàn)表明天麻素溶出所需的時(shí)間，隨著細(xì)度的提高而縮短。當(dāng)歸超微粉碎后芍藥甘等成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)明顯提高。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑴顆粒超細(xì)化有利于有效成分的釋放1納米級(jí)中藥粉體6

⑵有利于生物體的吸收將植物藥材經(jīng)過(guò)超細(xì)粉碎時(shí)，其有效成分被人體吸收較為簡(jiǎn)單。藥物進(jìn)入胃中，可溶性成分在胃液作用下即可溶解，進(jìn)入小腸后溶解的成分開(kāi)始被吸收。由于藥物為超細(xì)粒子，其不溶性成分也極易附著在小腸壁上，吸附在小腸壁上的有效成分會(huì)快速通過(guò)腸壁吸收，進(jìn)入血液，而且這些超微粒子因附著力的影響排出體外所需時(shí)間較長(zhǎng)，提高了藥物的吸收率。因有效成分從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外遷移的過(guò)程所需時(shí)間縮短，不但吸收速度會(huì)明顯加快，而且吸收量也會(huì)增加。如當(dāng)歸通過(guò)超細(xì)粉體技術(shù)細(xì)化后能顯著提高有效成分在模擬胃液中的溶出量，加快它的溶出速率。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑵有利于生物體的吸收1納米級(jí)中藥粉體1.2將中7

⑵有利于生物體的吸收動(dòng)物類(lèi)中藥有效成分大多以大分子形式存在細(xì)胞中，細(xì)胞破碎得越細(xì)，有效成分提取效果越好。例如水蛙超微散的抗凝活性?xún)?yōu)于普通散。對(duì)于礦物類(lèi)藥材，相當(dāng)一部分為水不溶性物質(zhì)，通過(guò)提高藥物細(xì)度增大其比表面積，來(lái)改善體內(nèi)吸收量及吸收速度。例如超細(xì)珍珠粉利于人體吸收，可提高生物利用度。中藥的超微粉碎尚處于初級(jí)階段，是制約中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要瓶頸之一。國(guó)家現(xiàn)代中藥超微粉成套設(shè)備技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項(xiàng)目于2002年12月正式啟動(dòng)。廣州白云山中藥廠已從美國(guó)引進(jìn)超微粉成套設(shè)備并直接應(yīng)用于白云山牌烏雞白鳳丸的生產(chǎn)當(dāng)中。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑵有利于生物體的吸收1納米級(jí)中藥粉體1.2將中8

⑶增強(qiáng)組織靶向性超細(xì)粉中藥的靶向性包括被動(dòng)靶向和主動(dòng)靶向性。單核-吞噬系統(tǒng)(MPS)對(duì)侵入機(jī)體內(nèi)的小到納米級(jí)的粒子有著強(qiáng)大的識(shí)別能力。納米藥物進(jìn)入體內(nèi)后，大部分被MPS攝取。MPS的最主要功能細(xì)胞是肝臟的枯否細(xì)胞，其次還有脾臟的巨噬細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、骨髓組織細(xì)胞及胸腔、腹腔等巨噬細(xì)胞。有研究證實(shí)，納米載藥系統(tǒng)可使給藥量的80%的藥物集中于肝臟，并可進(jìn)入肝細(xì)胞。中藥制成納米粒子后，當(dāng)然也具備類(lèi)似性質(zhì)。所以，可利用納米中藥的這一被動(dòng)靶向作用來(lái)治療肝臟疾病或MPS疾病。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑶增強(qiáng)組織靶向性1納米級(jí)中藥粉體1.29

⑷緩釋功能

將中藥納米粒進(jìn)行一定的表面修飾后，可能使中藥具有緩釋作用。Muller等通過(guò)測(cè)定固體脂質(zhì)納米粒溶液的濁度和游離脂肪酸，研究了采用不同脂質(zhì)載體和表面活性劑制備的SLN在胰脂酶/復(fù)合脂酶中的降解情況，發(fā)現(xiàn)SLN的降解速度取決于所用脂質(zhì)載體和表面活性劑的性質(zhì)。這對(duì)設(shè)計(jì)有適宜降解速度的SLN具有指導(dǎo)意義。另有研究證實(shí)，納米藥物粒子表面所帶電荷對(duì)其緩釋作用也具有重要意義。中藥納米粒因非常小而易于被包裹，從而可以進(jìn)行表面修飾，也可控制其表面電荷，以達(dá)到緩釋的目的。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑷緩釋功能1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備10

⑸有利于復(fù)方藥的均質(zhì)化中藥一般含水率均為6%以上，且有的又含有一定油性及揮發(fā)性成分，屬兩種極性物質(zhì)的混合。并且粒度越細(xì)，靜電及吸附作用越強(qiáng)。在進(jìn)行超微粉碎的過(guò)程中，通過(guò)高強(qiáng)度撞擊及剪切力的作用使其均勻混合，可達(dá)到液相混合及乳化的效果，不會(huì)產(chǎn)生油性與水性成分之間的偏析。此時(shí)粒子與粒子之間形成半穩(wěn)定的粒子團(tuán)，每一個(gè)粒子團(tuán)都包含相同比例的中藥成分。這種均質(zhì)化的中藥粉進(jìn)入胃腸道后很快均勻分散，其水性成分、油性成分及揮發(fā)性成分以原有的成分比例同步吸收，與普通粉碎方式粉碎的粉末相比在體內(nèi)的吸收速度和吸收程度都有改善。由于纖維具有一定的吸收膨脹性，經(jīng)過(guò)超細(xì)粉碎的藥物粉末，其纖維己達(dá)到超細(xì)化狀態(tài)，膨脹質(zhì)點(diǎn)大大增多，因而具有藥物輔料的作用，在胃腸道中可迅速崩解，促進(jìn)藥物有效成分的釋放、吸收。

1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑸有利于復(fù)方藥的均質(zhì)化1納米級(jí)中藥粉體1.2將11

⑸有利于復(fù)方藥的均質(zhì)化以蒼術(shù)、黃柏及二妙丸粉碎為例，將生藥按比例經(jīng)倍力微粉機(jī)超微后，顆粒大小均勻，混合的均勻度大大高于普通粉碎方法。由于粉碎過(guò)程中細(xì)胞壁一旦被打破，細(xì)胞內(nèi)水份及油遷出后使微粒子表面成為半濕潤(rùn)狀態(tài)，粒子與粒子之間會(huì)形成半穩(wěn)定的粒子團(tuán)(或稱(chēng)為微顆粒)，每一個(gè)粒子團(tuán)都包含著相同比例的中藥成分，且會(huì)由于不同藥材的差異，如HLB值、延展性、可破碎性、含水(油)率、吸水(油)性、比重等的不同，而決定粒子團(tuán)的物理結(jié)構(gòu)組成。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑸有利于復(fù)方藥的均質(zhì)化1納米級(jí)中藥粉體1.2將12

⑹有利于全粉入藥，保留中藥的屬性和功能超細(xì)粉碎后，中藥更易以粉末入藥，保留了處方全組分及藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，保持了中藥的屬性和功能主治，體現(xiàn)了中藥的辨證施治，整體治療的特點(diǎn)。1納米級(jí)中藥粉體1.2將中藥材制備成納米級(jí)粉體的理論依據(jù)顆

⑹有利于全粉入藥，保留中藥的屬性和功能1納米級(jí)中13徐輝碧教授發(fā)現(xiàn)中藥制劑產(chǎn)生的藥理效應(yīng)不能僅僅歸之于藥物特有的化學(xué)組成，還與該制劑的物理狀態(tài)密切相關(guān)。當(dāng)藥物顆粒達(dá)到納米量級(jí)時(shí)，會(huì)呈現(xiàn)出新的物理、化學(xué)和生物特性，據(jù)此她提出了“納米中藥”的概念。王曉波等用高能球磨機(jī)對(duì)復(fù)方黃黛片的君藥雄黃進(jìn)行納米級(jí)粉化，用表面改性劑進(jìn)行表面活性改造。研究發(fā)現(xiàn)隨球磨時(shí)間延長(zhǎng)，雄黃粉體晶粒迅速細(xì)化到納米量級(jí)，并有向非晶態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。在含有活性劑的水中球磨可以得到粉末粒度分布均勻、細(xì)小的粉體，粉末中200nm顆粒的粉末可達(dá)85%以上，這些粉末是由更細(xì)小顆粒組成，即精細(xì)結(jié)構(gòu)為20nm以下的細(xì)小晶粒和其周?chē)姆蔷w。

1納米級(jí)中藥粉體1.3納米中藥粉體的研究現(xiàn)狀徐輝碧教授發(fā)現(xiàn)中藥制劑產(chǎn)生的藥理效應(yīng)不能僅僅14謝長(zhǎng)生教授發(fā)明了制備納米雄黃的方法，將石決明粉末置于高能球磨機(jī)的罐中，使球粉保持在15:1-5:1的比例，罐內(nèi)為真空或惰性氣體氣氛，控制高能球磨機(jī)的轉(zhuǎn)速和時(shí)間，調(diào)節(jié)注入到球磨機(jī)雙層外套的液氮量，使罐內(nèi)溫度保持在-50℃~100℃，納米石決明易于吸收，藥效提高明顯，并可望成為高效低毒的抗腫瘤藥物。謝教授還用高能球磨機(jī)制備了納米蚌類(lèi)礦物中藥，使微量元素含量大幅提高。楊祥良教授應(yīng)用該技術(shù)制備了易于被人體吸收的納米石決明和納米爐甘石，納米爐甘石抑菌作用顯著增強(qiáng)，對(duì)金黃色葡萄球菌、艾希氏大腸桿菌和銅綠假單抱桿菌三種細(xì)菌的抑制作用與未納米化的爐甘石比較具有高度顯著性差異。徐輝碧教授用同樣的方法制備了納米磁石。法國(guó)納米透皮技術(shù)開(kāi)始引用在田七跌打風(fēng)濕軟膏、風(fēng)油精等產(chǎn)品中。1納米級(jí)中藥粉體1.3納米中藥粉體的研究現(xiàn)狀謝長(zhǎng)生教授發(fā)明了制備納米雄黃的方法，將石決明15

如果是全粉入藥，可采取機(jī)械粉碎的方法。高速粉碎機(jī)、膠體磨、氣流粉碎機(jī)、高速剪切超細(xì)粉碎機(jī)等都可以用來(lái)制備納米中藥。如果是濕法制備全粉納米中藥，還要使用真空干燥法、噴霧干燥法、超臨界流體干燥法進(jìn)行干燥。1納米級(jí)中藥粉體1.4納米中藥粉體的制備方法如果是全粉入藥，可采取機(jī)械粉碎的方法。高速粉16

該方法是借鑒西藥中納米粒子或納米囊的制備方法，將有毒、副作用大的中藥或中藥的有效成分表面進(jìn)行修飾制備成納米粒子或納米膠囊。可以進(jìn)行表面修飾的中藥提取物有紫衫醉、秋水仙堿、喜樹(shù)堿、銀杏內(nèi)酷、皂貳、廣棗黃酮、葡萄籽原花青素、馬錢(qián)子總堿等。選用的表面修飾材料是可生物降解的聚合物如聚氮基丙烯酸烷基酷、聚乳酸一聚乙醇酸共聚物，以及天然的大分子，如蛋白、明膠、多糖、脂質(zhì)體等。

2中藥有效成分表面修飾法該方法是借鑒西藥中納米粒子或納米囊的制備方法，17欒立標(biāo)以司盤(pán)和膽固醇為主要膜材，用薄膜分散法制備了喜樹(shù)堿囊泡。陳大兵以硬脂酸為載體材料，加入卵磷脂，用“乳化蒸發(fā)/低溫固化”法制備了紫杉醉長(zhǎng)循環(huán)納米粒。孫銘等以聚乳酸、聚乙醇酸共聚物(PLGA)作為基質(zhì)材料，采用超聲乳化溶劑揮發(fā)法制備PLGA包載去甲斑鰲的納米微粒。李向陽(yáng)等以大豆磷脂為載體，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀和超聲粉碎儀制備了青篙油的納米脂質(zhì)體發(fā)現(xiàn)納米脂質(zhì)體可以增強(qiáng)青篙油的抑菌療效，減少用藥量。楊凱等制備了平均粒徑為85nm的葫蘆素BE聚乳酸納米微粒，發(fā)現(xiàn)葫蘆素BE聚乳酸納米微粒組各時(shí)間點(diǎn)頸淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)高于CuBE組，且藥物持續(xù)作用時(shí)間明顯長(zhǎng)于葫蘆素。楊亞江等以硬脂酸為載體，以聚乙二醉單硬脂酸酯和卵磷脂制備了納米中藥雷公藤/昆明山海棠的新劑型，該劑型具有藥效高、毒性低的特點(diǎn)。也有人把紫杉醇包裹在聚乙烯毗咯烷酮納米粒子中，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)以荷瘤小鼠腫瘤體積的縮小和存活時(shí)間的程度來(lái)評(píng)價(jià)藥效，結(jié)果表明含紫杉醇的納米粒子比同濃度游離的紫杉醇