糖皮質激素課件-002

第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物第三十五章

腎上腺皮質激素類藥物1糖皮質激素ppt課件2

腎上腺皮質激素

腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱。

位于腎臟的上方，左右各一。腎上腺分為兩部分：外周部分為皮質，占大部分；中心部分為髓質，占小部分。組織結構分為三層：自外向內分為：球狀帶：鹽皮質激素，人主要為醛固酮束狀帶：糖皮質激素，包括氫化可的松、可的松網狀帶：性激素腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素是腎上腺皮質所3腎上腺皮質激素來源與藥物分類

鹽皮質激素

（mineralocorticoids）醛固酮球狀帶束狀帶網狀帶

性激素（sexhormones）雌、雄激素可的松氫化可的松糖皮質激素（glucocorticoids）球狀帶15%束狀帶78%網狀帶7%腎上腺皮質激素來源與藥物分類鹽皮質激素4化學結構與構效關系

OOH20co21CH2OHR3451711181.C3酮基、C20羰基及C4~5雙鍵為保持生理功能所必需；2.糖皮質激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.鹽皮質激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)化學結構與構效關系OOH20co21CH2OHR5腎上腺皮質激素基本結構腎上腺皮質激素基本結構6腎上腺皮質激素維持生理功能

必需基團

基本結構為甾核

C3的酮基

C4-5的雙鍵

C20的羰基腎上腺皮質激素維持生理功能

必需基團基本結構為甾核7鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18相聯(lián)鹽皮質激素化學結構C17上無-OH，C11上無O或有O與C18糖皮質激素化學結構C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強、水鹽代謝作用減弱糖皮質激素化學結構C17上有-OH，C11上有=O或-OH9C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽代謝作用更弱

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強、水鹽101.90%與血漿蛋白結合,其中80%與皮質激素轉運蛋白(CBG)結合,10%與白蛋白結合肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多2.可的松和潑尼松在肝內轉化為氫化可的松和潑尼松龍而生效，嚴重肝功能不全者只宜用氫化可的松或潑尼松龍

第一節(jié)糖皮質激素【體內過程】1.90%與血漿蛋白結合,其中80%與皮質激素轉運蛋白(CB11【藥理作用】

1.對代謝的影響（1）糖代謝升高血糖：增加肝糖原和肌糖原含量（2）蛋白質代謝促分解，抑合成，負氮平衡（3）脂質代謝促分解，抑合成（4）水和電解質代謝保鈉排鉀，利尿【藥理作用】122.抗炎作用

利：炎癥早期：減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，改善紅、腫、熱、痛等癥狀

后期：抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥

弊：降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合2.抗炎作用13炎癥是機體對各種刺激（物理、化學、生物、免疫等）產生的一種防御反應，從進化觀點看，炎癥有積極意義，能消滅入侵的病原體和異物。但防御反應本身又難免損害宿主自己，初期有紅、腫、熱、痛等多種表現，后期可產生粘連及疤痕形成。糖皮質激素體內抗炎機制的意義就在于限制炎癥，保護宿主免受炎癥的損害。超生理劑量的糖皮質激素對各型炎癥以及炎癥的不同階段均有強大的抗炎作用。降低毛細血管通透性，減少炎癥因子釋放GCs在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御功能及修復功能，可誘發(fā)和加重感染和降低其通透性。炎癥是機體對各種刺激（物理、化學、生物、免疫等）產生的一種防14作用機制

α：產生H效應

GR

β：作為GR拮抗體而起作用

GRα與HSP90復合物＋H構型變化GRα與HSP90分離復合體核與靶基因啟動子序列相結合轉錄抗炎作用機制15作用機制基因效應

胞漿內GCs+GR固醇類-受體復合物細胞核復合物+糖皮質激素反應成分(GRE)或負性GRE（-GRE）

基因轉錄mRNA或相關蛋白質合成增加或減少作用機制基因效應16抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響①誘導脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表達抗炎機制1.對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響172.對細胞因子及粘附分子的影響①抑制多種炎性細胞因子的轉錄，如TNF

、

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達③影響效應的發(fā)揮3.對炎性細胞凋亡的影響2.對細胞因子及粘附分子的影響183.免疫抑制和抗過敏作用（1）對免疫系統(tǒng)的抑制作用①抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理②使外周淋巴細胞減少，將淋巴細胞移行至血液以外的組織③治療量抑制細胞免疫④大劑量抑制體液免疫⑤消除免疫反應引起的炎癥反應（2）抗過敏作用減少肥大細胞脫顆粒產生的過敏介質3.免疫抑制和抗過敏作用（1）對免疫系統(tǒng)的抑制作用19①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應及組織損傷②穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成③擴張痙攣血管，興奮心臟，加強心肌收縮④提高機體對內毒素的耐受4.抗休克作用①抑制炎癥因子，減輕炎癥反應及組織損傷4.抗休克作用205.其他作用（1）退熱作用嚴重的中毒性感染降低體溫調節(jié)中樞對體內致熱原的敏感性（2）血液與造血系統(tǒng)①淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞②紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、纖維蛋白5.其他作用（1）退熱作用21（3）中樞神經系統(tǒng)提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥（4）骨骼骨質疏松（3）中樞神經系統(tǒng)226.抗毒作用1、提高機體對細菌內毒素的耐受力2、減少體內致熱原釋放6.抗毒作用1、提高機體對細菌內毒素的耐受力231.嚴重感染或炎癥(1)嚴重急性感染有效的抗菌藥物+皮質激素：大劑量短期治療。病毒性感染不用。(2)抗炎治療防止某些炎癥后遺癥早期應用臨床應用1.嚴重感染或炎癥臨床應用242.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾?。?）自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎首選不單用，采用綜合療法，一般從小劑量開始隔日療法（2）過敏性疾病主要用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥，GCs輔助治療（3）器官移植排斥反應與環(huán)胞素等免疫抑制劑合用2.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病25

3.抗休克治療感染中毒性休克首選在有效的抗菌藥物治療前提下，及早、短時間突擊使用大劑量過敏性休克與首選藥腎上腺素合用心源性休克結合病因低血容量性休克補液補電解質，合用超大劑量臨床應用3.抗休克治療臨床應用264.血液病急性淋巴細胞性白血病，再障、粒細胞減少癥、血小板減少癥等5.局部應用一般性皮膚病，濕疹、牛皮癬、接觸性皮炎等宜用氫化可的松、潑尼松龍或氟輕松6.替代療法用于急、慢性腎上皮質功能不全，腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術后。4.血液病27糖皮質激素ppt課件28【不良反應】1.長期大劑量應用引起的皮質激素超生理作用的異常反應（1）消化系統(tǒng)并發(fā)癥刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護作用（2）誘發(fā)或加重感染免疫抑制作用，結核病患者并用抗結核藥（3）醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進（類腎上腺皮質功能亢進綜合征）物質代謝和水鹽代謝紊亂所致如庫欣綜合征【不良反應】1.長期大劑量應用引起的皮質激素超生理作用的異常29（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動脈粥樣硬化（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長發(fā)育等促Protein分解，抑合成，增加鈣磷排泄（6）精神失常（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥302.停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全病因、表現、機制、預防（2）反跳現象

機制：長期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質軸致腎上腺皮質萎縮所致。對激素依賴病情未完全控制原病復發(fā)或惡化停藥減量過快表現：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應用ACTH7天2.停藥反應（1）醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全（2）反跳現象31高血壓皮膚變薄上下肢消瘦股骨頸壞死易于感染創(chuàng)傷不易愈合腹部肥胖滿月臉水牛背

長期服用糖皮質激素的不良反應示意圖還有：中樞興奮食欲增加低血鉀甲亢高血糖傾向消化性潰瘍高血壓皮膚變薄上下肢消瘦股骨頸壞死易于感染創(chuàng)傷不易愈合腹部肥32輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質疏松糖尿病消化性潰瘍動脈粥樣硬化停藥反應糖皮質激素不良反應輕度：重度：糖皮質激素不良反應33脂肪重新分布，形成向心性肥胖脂肪重新分布，形成向心性肥胖34下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短反饋長反饋(-)糖皮質激素(-)(-)下丘腦腺垂體腎上腺皮質糖皮質激素分泌的調節(jié)CRHACTH短長35腎上腺皮質激素分泌的調節(jié)示圖ACTH垂體前葉CRH下丘腦球狀帶醛固酮調節(jié)水鹽的代謝短反饋(-)束狀帶糖皮質激素調節(jié)糖蛋白質脂肪的代謝(-)(-)長反饋促皮質激素釋放激素促皮質激素腎上腺皮質激素分泌的調節(jié)示圖ACTH垂體前葉CRH下丘腦球狀36ACTH垂體前葉球狀帶醛固酮糖皮質激素

長期大量應用皮質激素反饋抑制調節(jié)束狀帶CRH下丘腦分泌內源性激素減少

(-)(-)長反饋短反饋(-)ACTH垂體前葉球狀帶醛固酮糖皮質激素長期大量應用皮37禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴重精神病和癲癇，活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、腎上腺皮質機能亢進癥、嚴重高血壓、糖尿病、孕婦等。病情危急的適應證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量禁忌證病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴重精神病和癲癇，活38用法與療程1.大劑量沖擊療法用于嚴重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程2-3天2.一般劑量長期療法結締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程6－12個月用法與療程1.大劑量沖擊療法39用法方法

3.小劑量替代療法垂體前葉功能減退、腎上腺皮質次全切除術后及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d4.隔日療法將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予長期療法，用中效皮質激素如潑尼松、潑尼松龍用法方法3.小劑量替代療法40皮質調節(jié)系統(tǒng)五、下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質調節(jié)系統(tǒng)41下丘腦腺垂體腎上腺皮質下丘腦－垂體－腎上腺素軸CRHACTH短反饋長反饋(-)糖皮質激素(-)(-)下丘腦腺垂體腎上腺皮質下丘腦－垂體－腎上腺素軸CRHACTH42下丘腦腺垂體甲狀腺下丘腦－垂體－甲狀腺軸TRHTSH短反饋長反饋(-)甲狀腺激素（T3、T4）(-)(-)下丘腦腺垂體甲狀腺下丘腦－垂體－甲狀腺軸TRHTSH短長(43下丘腦腺垂體性腺下丘腦－垂體－性腺軸（靶腺軸）GnRH促性腺激素FSH、LH短反饋長反饋(-)雌激素、孕激素、雄激素(-)(-)下丘腦腺垂體性腺下丘腦－垂體－性腺軸（靶腺軸）GnRH促性腺44GS藥理作用與臨床應用物質代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質分解升血糖嚴重感染或炎癥局部應用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細胞增血管敏感性抑制巨噬細胞移行、成纖維細胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細胞減少淋巴細胞干擾補體作用耐受內毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質脫鈣GS藥理作用與臨床應用物質代謝