藥物化學(xué)輔導(dǎo)教案

藥物化學(xué)輔導(dǎo)教案

藥物化學(xué)

MedicinalChemistry

第一章緒論

基本要求

i.熟悉藥物化學(xué)的研究對象和任務(wù)。

2.熟悉藥物的命名

3.了解藥物化學(xué)的近代發(fā)展。

基本概念

藥物化學(xué)研究的對象和任務(wù)；藥物的命名和藥物化學(xué)的近代發(fā)展。

教學(xué)學(xué)時：2學(xué)時

重點、難點和要點

《藥物化學(xué)》是藥學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課。藥物化學(xué)是用現(xiàn)代科學(xué)方法研究化學(xué)藥物的化學(xué)

結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備原理、體內(nèi)代謝、構(gòu)效關(guān)系、藥物作用的化學(xué)機(jī)理以及尋找新藥的

途徑和方法的一門學(xué)科，通過本課程的教學(xué)，使學(xué)生掌握上述有關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，為有效、

合理使用現(xiàn)有的化學(xué)藥物提供理論依據(jù)，為從事新藥研究奠定基礎(chǔ)。

學(xué)生學(xué)習(xí)本課程后應(yīng)達(dá)到如下要求：

1.掌握代表藥物的藥物名稱包括英文名、結(jié)構(gòu)式、熟悉化學(xué)名稱。每一種藥物都有

它的特定名稱，相互間不能混淆。藥物的命名按照中國新藥審批辦法的規(guī)定包括通用名（漢

語拼音）、化學(xué)名稱（中文及英文）、商品名。

通用名：中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱》(化學(xué)工

業(yè)出版社1997)是中國藥品命名的依據(jù)。它是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利藥

品名稱(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)為依據(jù)，結(jié)

合我國的具體情況而制定的。

化學(xué)名：英文化學(xué)名是國際通用的名稱，只有用化學(xué)命名法命名藥物才是最準(zhǔn)確

的命名，不可能有任何的誤解與混雜。英文化學(xué)命名的原則現(xiàn)在多以美國化學(xué)文摘

(ChemicaltractsService,CAS)o

2.掌握藥物的分類、藥物的理化性質(zhì)及影響藥效、毒性、藥物質(zhì)量以及研究最佳劑

型和藥物分析方法的主要性質(zhì)。藥物的分類主要按照藥理作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，各種分類

方法都有其不同的作用。

3.熟悉藥物化學(xué)制備及結(jié)構(gòu)修飾的原理和方法，了解制備過程可能帶來的特殊雜質(zhì),

以保證藥物質(zhì)量。了解研究新藥的思路、方法、轉(zhuǎn)折點及新藥的最新發(fā)展。

4.綜合運(yùn)用生物學(xué)、分子藥理學(xué)、酶學(xué)和受體學(xué)說基礎(chǔ)知識，熟悉各大類藥物的作

用機(jī)制——藥效和副作用及臨床上的適應(yīng)癥。

5.熟悉化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系，了解定量構(gòu)效關(guān)系及尋找新藥的基本途徑。

6.通過代表藥物的體內(nèi)代謝，了解原藥及代謝物的藥效、毒副作用及藥物修飾的關(guān)

系。

7.通過兒種藥物的合成，繼續(xù)鞏固和提高有機(jī)合成藥物的基本操作技能。

參考資料和輔助資料

1、《藥物化學(xué)》教學(xué)課件，華西醫(yī)科大學(xué)視聽教育中心，2002

2、《中國藥品通用名稱》(化學(xué)工業(yè)出版社1997)

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs

基本要求

1.熟悉鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗精神失常藥、中樞興奮藥和鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展和結(jié)構(gòu)

類型。

2.掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

3.熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點。

基本概念

1.掌握代表藥物苯巴比妥、地西泮、三噸侖、喋毗坦、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊

酸鈉、普羅加比、鹽酸氯丙嗪、氯普嚷噸、氯氮平、氟哌咤醇、舒必利、鹽酸丁螺環(huán)酮、

鹽酸丙咪嗪、鹽酸阿米替林、咖啡因、茴拉西坦、鹽酸哌甲酯、嗎啡、鹽酸納絡(luò)酮、鹽酸

哌替咤、鹽酸美沙酮、噴他佐辛的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

2.熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學(xué)合成方法。

教學(xué)學(xué)時：8學(xué)時

重點、難點和要點

第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥(Sedative-hypnotics)

鎮(zhèn)靜催眠藥沒有共同的結(jié)構(gòu)特征，屬結(jié)構(gòu)非特異性藥物，即不作用于專一的受體，結(jié)

構(gòu)非特異性藥物作用的強(qiáng)弱主要與理化性質(zhì)有關(guān)。靜催眠藥鎮(zhèn)按照結(jié)構(gòu)類型主要有巴比妥

類、苯二氮卓類和其他類。

1.巴比妥類以苯巴比妥(phenobarbital)為例：

巴比妥類藥物為取代的丙二酰胭類化合物，其母體結(jié)構(gòu)為口密咤三酮。分子中的內(nèi)酰亞

胺結(jié)構(gòu)能夠互變?yōu)橄┐际蕉嗜跛嵝?，pKa為7.4,溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中。由于

苯巴比妥的酸性比碳酸還弱，所以苯巴比妥鈉的水溶液吸收空氣中的CO?,可析出苯巴比

妥沉淀。巴比妥類化合物分子結(jié)構(gòu)中2個亞氨基上的氫被全部取代，則化合物失去中樞抑

制作用，其中1個氫被取代仍保留生物活性。

巴比妥類藥物屬非特異性結(jié)構(gòu)類型藥物，其作用的強(qiáng)弱、快慢和作用時間的長短主

要取決于藥物的理化性質(zhì)及體內(nèi)代謝是否穩(wěn)定。

巴比妥類藥物的酸性對藥效很重要，因為藥物通常以分子形式吸收而以離子形式作用

與受體，因而要求有適當(dāng)?shù)慕怆x度。在生理pH7.4的條件下，巴比妥類藥物在體內(nèi)的解離

程度不同，透過細(xì)胞膜和通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥物量也有差異，表現(xiàn)在鎮(zhèn)靜催眠作用

的強(qiáng)弱和作用的快慢也就不同。巴比妥酸在生理條件下99%以上是離子狀態(tài)，幾乎不能

透過細(xì)胞膜和血腦屏障，進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微，故無鎮(zhèn)靜催眠作用。

藥物作用時間的長短與藥物在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性有關(guān)，容易代謝則藥物作用時間短，

反之則長。5位取代基的氧化是巴比妥類藥物代謝的主要途徑。當(dāng)5為取代基為飽和直鏈

煌或芳煌時，由于不易被氧化代謝，因而作用時間長。而當(dāng)5位取代基為支鏈煌或不飽和

煌時，氧化代謝迅速，主要以代謝產(chǎn)物形式排除體外，所以鎮(zhèn)靜催眠作用時間短。

2.苯并二氮雜卓類以地西泮（Diazepam）為例：

CH3

本品具有酰按及烯胺的結(jié)構(gòu)，迂酸或堿液，受熱易水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮

和甘氨酸。水解開環(huán)發(fā)生在1,2位或4,5位，兩過程平行進(jìn)行。4,5位開環(huán)為可逆性

水解。在體溫和酸性條件下，4,5位間開環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時重新環(huán)合?？诜?/p>

品后，在胃酸的作用下，4,5為間開環(huán)，當(dāng)開環(huán)的化合物進(jìn)入堿性的腸道，又閉合成原

藥，因此4,5位間開環(huán)不影響藥效。在7位有吸電子基或1,2位駢合其他雜環(huán)時，水解

反應(yīng)幾乎都是在4,5位間進(jìn)行，所以作用強(qiáng)。在藥物的構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造工作中，通

常在7位用強(qiáng)吸電子基取代，而1,2位駢合其他雜環(huán)，如硝西泮、三哇侖等。

地西泮在體內(nèi)的代謝途徑為N-1去甲基，C-3的羥基化，形成的羥基代謝產(chǎn)物以葡

萄糖醛酸結(jié)合排除體外。

第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics

早期的抗癲癇藥因副作用較大在臨床上現(xiàn)乙少用。目前臨床上應(yīng)用的抗癲癇藥主要

有苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉和普羅加比等。

普羅加比(Progabide)為擬氨基丁酸藥。其結(jié)構(gòu)由兩部分組成：二苯亞甲基為載體

部分；Y-氨基丁酰胺部分為活性部分。二苯亞甲基使藥物更易進(jìn)入腦內(nèi)，在中樞神經(jīng)系

統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝成氨基丁酸而發(fā)揮作用。

Progabide

由于分子結(jié)構(gòu)中含有亞氨基基團(tuán)，其水溶液不穩(wěn)定，在室溫、酸或堿性條件下易水

解，，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值為6-7時最穩(wěn)定。

第三節(jié)抗精神失常藥AntipsychoticDrugs

根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥，抗精神失常藥可分為抗精神病藥、抗抑郁藥、抗狂躁癥藥

和抗焦慮藥4類。

一.抗精神病藥

這類藥物又稱強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯藥?？咕癫∷幬锸嵌喟桶?AD)受體阻斷劑。

目前一般認(rèn)為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)DA過多有關(guān)。本類藥物能阻斷中腦一邊緣系統(tǒng)

及中腦一皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。

抗精神病藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為5類：

1.吩曝嗪類以鹽酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)為例。

CH2CH2CH2N(CH3)2

吩嚷嗪類藥物是一類重要的抗精神病藥，其母環(huán)吩喋嗪的基本結(jié)構(gòu)為2個苯環(huán)聯(lián)結(jié)1

個含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)化合物。3個環(huán)不在同一平面，2個苯環(huán)沿N—S率由折

疊形成平面彎曲角a(page35)o根據(jù)其側(cè)鏈基團(tuán)不同分為二甲胺類、哌嗪類及哌咤類。

Chlorpromazine和多巴胺的X-線衍射結(jié)構(gòu)測定表明，兩者的構(gòu)象能部分重疊，在

Chlorpromazine的構(gòu)象中，側(cè)鏈傾斜于有氯取代的苯環(huán)方向(見page37圖2—15)。

Chlorpromazine的苯環(huán)2位的氯原子引起分子不對稱性，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)一邊

是這類藥物分子抗精神病作用的重要的結(jié)構(gòu)特征，失去氯原子則無抗精神病作用。

Chlorpromazine為強(qiáng)抗精神病藥，但其毒副作用大，為尋找毒副作用小，療效好的新藥，

對Chlorpromazine進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究工作，其改造規(guī)律如下：

①2位氯原子取代是活性必必需的，用其他吸電子基取代也有效，取代基的吸電子

作用越強(qiáng)，活性越強(qiáng)，如三氟甲基取代活性增強(qiáng)3?5倍。用弱吸電子基取代活性降低，

而毒副作用也降低，如乙?；〈?。

②5位硫原子可由甲撐、乙撐、乙烯撐取代，仍具有抗精神病活性。

③10位氮原子可用甲叉取代仍保持藥效。

④10位上的側(cè)鏈可以改變，如用哌嗪代替二甲胺基形成新的類型，由于改善了油水

分配系數(shù)活性增強(qiáng)，如奮乃靜的抗精神病作用為氯丙嗪的6?10倍。

2.曝噸類以氯普嚷噸Chlorprothixene為例

結(jié)構(gòu)中具有嚷噸母環(huán)和堿性側(cè)鏈，屬硫雜蔥類抗精神病藥，是在吩曝嗪類抗精神病

藥結(jié)構(gòu)改造中，將吩曝嗪環(huán)氮原子換為碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連而發(fā)現(xiàn)的另一種結(jié)

構(gòu)類型的抗精神病藥物。氯普唾噸分子結(jié)構(gòu)中存在雙鍵，有順式和反式兩種異構(gòu)體順式的

抗精神病作用為反式的8倍，這可能是順式異構(gòu)體能與多巴胺分子部分重疊所致。

3.丁酰苯類氟哌咤醇Haloperidol

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)與吩嚷嗪類不同，但藥理作用、臨床用途相似。為了克服本品的缺點,

尋找作用好且毒性低的藥物，對本類藥物進(jìn)行了大量的構(gòu)效關(guān)系研究，見圖2—21,并由

此主要圍繞堿性咱還進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到的藥物見標(biāo)2—15。

4.苯二氮卓類在鎮(zhèn)靜催眠藥中已介紹。

5.其它類舒必利Sulpiride是在普魯卡因胺結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)的苯甲酰胺類抗精神病

藥。本品選擇性地拮抗D2、D3、D4受體，具有抗精神病作用和止吐作用。與典型的抗精

神病藥相比，既無鎮(zhèn)靜作用，又無和少有錐體外系反應(yīng)，副作用小。

二.抗焦慮藥和抗抑郁藥

焦慮癥是以發(fā)作性和持續(xù)性情緒焦慮、緊張為主要特征的一組神經(jīng)官能癥。盡管有

多種類型的藥物用于治療焦慮癥，但苯二氮卓類藥物仍是首選藥。由于有效性高，在超劑

量時仍然安全，以及與其他藥物不易發(fā)生相互作用等有點，被認(rèn)為是優(yōu)良的抗焦慮藥。如

氯氮卓、地西泮、奧沙西泮、勞拉西泮、阿普喋倫和氯沙詠倫等。

抑郁癥是以情緒異常低落為主要臨床表現(xiàn)的精神疾患，與正常的情緒低落的區(qū)別在

于其程度和性質(zhì)上超過了正常變異的界限，常有強(qiáng)烈的自殺意向。臨床上應(yīng)用的抗抑郁藥

可分為去甲腎上腺素重攝取抑制劑(三環(huán)類抗抑郁藥)、單胺氧化酶抑制劑及5—羥色胺

再攝取抑制劑，見表2—18?2—21。

鹽酸丁螺環(huán)酮BuspironeHydrochloride

?HCI

本品為一氮雜螺環(huán)癸烷二酮類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用既不同于苯二氮卓,

也不同于吩嚷嗪類及其類似物。研究表明焦慮及有關(guān)的精神紊亂與5—羥色胺(5-HT)

神經(jīng)傳導(dǎo)亢進(jìn)有關(guān)，Buspirone對5—H「A受體的部分激動作用，降低5—HT神經(jīng)傳導(dǎo)而

發(fā)揮作用。

鹽酸丙米嗪ImipramineHydrochloride

2cH2cHZN(CH3)2

Imipramine開始是作為抗組織胺藥進(jìn)行合成研究的，在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)有抗抑郁作

用，而成為最早用于治療抑郁癥的三環(huán)類藥物，從此開始了三環(huán)類抗意欲藥物的研究，本

品具有二苯丙氮雜卓的母環(huán)和堿性側(cè)鏈。

鹽酸阿米替林AmitriptylineHydrochloride

Amitriptyline是對丙米嗪類結(jié)構(gòu)改造過程中，受硫雜惠類藥物一演變過程的啟發(fā)，

采用生物電子等排原理，以碳原子代替二苯并氮雜卓母核中的氮原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈

相連而發(fā)現(xiàn)的。

本品在肝臟首過效應(yīng)，脫甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲替林。去甲替林作為

Amitriptyline從代謝研究過程發(fā)現(xiàn)的新藥，也作為臨床用藥，治療抑郁癥。

第四節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants

中樞興奮藥是能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動的藥物，主要作用于大腦、延髓和脊髓,

對中樞神經(jīng)的不同部位有一定程度的選擇性。中樞興奮藥作用部位的選擇性是相對的，隨

著藥物劑量的增加，不僅作用的強(qiáng)度加強(qiáng)，而且對中樞的作用范圍也會擴(kuò)大，選擇性降低。

用量過大時一，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛和強(qiáng)烈的興奮，導(dǎo)致驚厥，經(jīng)過驚厥有轉(zhuǎn)為抑制，

這種抑制不能再被中樞興奮藥所消除，因此可危及生命。

按照藥物的作用部位和效用，可分為一下3類：①主要興奮大腦皮層的藥物即精神

興奮藥，如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要興奮延髓呼吸中樞的藥物，如尼可剎米、洛貝林

等；③促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物，如茴拉西坦、甲氯芬酯等。

按照化學(xué)結(jié)構(gòu)及來源可分為：①生物堿類；②酰胺類衍生物；③苯乙胺類；④其它

類。

咖啡因Caffeine

化學(xué)名為1,3,7一三甲基一3,7一二氫一1H一喋吟一2,6一二酮一水合物，又稱

三甲基黃喋吟。

可可豆堿和茶堿均為天然的黃喋吟類衍生物，與Caffeine結(jié)構(gòu)相比只是在環(huán)取代

甲基的多少及位置稍有不同?？煽啥箟A為3,7—二甲基黃喋吟；茶堿為1,3—二甲基黃

喋吟。

可可豆堿、茶堿和咖啡因具有相似的藥理作用，但它們的作用強(qiáng)度各不相同，其中

樞興奮作用為：咖啡因》茶堿》可可豆堿。它們的中樞興奮作用與脂溶性有關(guān)：可可豆堿1

位無甲基取代，氮原子為酰亞胺結(jié)構(gòu)，胺上的氫可以解離二具有酸性，所以中樞作用最弱；

茶堿少了7位甲基脂溶性沒有咖啡因大，所以中樞興奮作用比咖啡因小。興奮心臟、松弛

平滑肌及利尿作用為：茶堿》可可豆堿＞咖啡因，因此咖啡因主要用作中樞興奮藥，茶堿主

要用為平滑肌松弛藥，利尿及強(qiáng)心藥，可可豆堿現(xiàn)已少用。

茴拉西坦Aniracetam

O

H

—CH3

本品為Y—內(nèi)酰胺類腦功能改善藥，有較強(qiáng)的促進(jìn)記憶力的功能及抗腦組織缺氧功

能，其作用主要通過對谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)作用實現(xiàn)，此外，能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿

的釋放，增加膽堿能傳遞。臨床主要用于治療早期老年性癡呆及腦血管病造成的思維功能

下降。

對本類藥物廣泛的研究過程中，通過改變2一毗咯烷酮的1,4,5位取代基團(tuán)發(fā)現(xiàn)

了一些較好改善腦功能的藥物。

第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics

本節(jié)討論的鎮(zhèn)痛藥主要指作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)不同型阿片受體的阿片樣鎮(zhèn)痛藥，由

于存在麻醉作用及成癮性，因此稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥(NarcoticAnalgesics)。聯(lián)合國國際麻

醉藥品管理局將本類藥物列為管制藥物。

鎮(zhèn)痛藥根據(jù)其與阿片受體相互作用的關(guān)系，可分為：阿片受體激動劑；阿片受體部

分激動劑(混合型激動一拮抗劑)；阿片受體拮抗劑。

嗎啡Morphine

分析Morphine及其類似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有一下3個特征：①分子中具有1個平

坦的芳香結(jié)構(gòu)。②1個堿性中心，并能在生理pH條件下大部分電離為陽離子。堿性中心

和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上。③含有哌咤或類似于哌咤的空間結(jié)構(gòu)，而哌咤的烽基部分在立

體結(jié)構(gòu)中突出于平面的前方。根據(jù)Morphine類藥物結(jié)構(gòu)特征，早期提出了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥

與鴉片受體進(jìn)行3點結(jié)合的受體圖象，如圖2—31所示。設(shè)想受體包括3個部分：①1個

平坦的結(jié)構(gòu)，可以和藥物的苯環(huán)通過范德華力結(jié)合。②1個陰離子部位能和藥物的正電中

心結(jié)合。③1個方向合適的空穴與哌咤環(huán)相適合。這一學(xué)說成功應(yīng)用若干年后，發(fā)現(xiàn)很多

事實不能解釋。如埃托啡與Morphine結(jié)構(gòu)形象相似，但埃托啡的鎮(zhèn)痛活性卻比Morphine

高萬倍；也無法解釋激動劑與拮抗劑的作用。

為了克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用，進(jìn)行了大量構(gòu)效關(guān)系研究及結(jié)構(gòu)

修飾研究。對Morphine的結(jié)構(gòu)修飾主要集中在3位酚羥基，6位醇羥基，7,8位間的雙

鍵和17位叔胺基。除了17位氮原子上的取代之外，對其他位置的改造得到的化合物鎮(zhèn)痛

作用與成癮性相平行，即鎮(zhèn)痛作用提高，成癮性也增強(qiáng)，反之亦然。

Morphine結(jié)構(gòu)中的17位氮原子上取代基的引入對活性有較大影響，可使藥物由阿

片受體激動劑轉(zhuǎn)變位拮抗劑，如Naloxone為阿片受體純拮抗劑，Nalorphine則為阿片受

體部分激動劑。

鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride

納洛酮為阿片受體純的拮抗劑，與嗎啡類鎮(zhèn)痛藥的分子結(jié)構(gòu)不同處為17為氮原子

上的甲基由烯丙基取代。

Snyder等人認(rèn)為：在鎮(zhèn)痛受體中除了在前面討論過的兒個結(jié)合部位外，還存在另

外2個輔助的疏水連接區(qū)域，其中1個區(qū)域為激動劑結(jié)合位置，另1個則是拮抗劑結(jié)合位

置。藥物作為激動劑還是拮抗劑主要取決于與哪一個輔助疏水區(qū)域相結(jié)合，同時也影響藥

物發(fā)揮作用的強(qiáng)弱。見圖2—33和圖2—34,35。

鹽酸哌替暖PethidineHydrochloride

本品是在研究可卡因類似物解痙作用時偶然發(fā)現(xiàn)的，分析結(jié)構(gòu)可找出它與Morphine

結(jié)構(gòu)有相似之處，相當(dāng)于MorphineA、E環(huán)類似物。哌替咤不僅具有鎮(zhèn)痛作用，而且具有

解痙作用，口腹效果比Morphine好，結(jié)構(gòu)簡單，便于合成。Pethidine的發(fā)現(xiàn)推動了合成

鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。對Pethidine的結(jié)構(gòu)改造主要圍繞氮原子上的基團(tuán)改變、酯基的改變及環(huán)

上取代基的引入等。

噴他佐辛Pentazocine

本品屬苯嗎喃類三環(huán)化合物，是第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥。

參考資料和輔助資料

1、《藥物化學(xué)》教學(xué)課件，華西醫(yī)科大學(xué)視聽教育中心，2002

2、《藥理學(xué)》統(tǒng)編教材第四版，人民衛(wèi)生出版社

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥

PeripheralNervousSystemDrugs

基本要求

1.熟悉擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、組織胺Hi受體結(jié)抗劑和局部麻醉藥的

發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。

2.掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

3.熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點。

基本概念

1.掌握代表藥物氯貝膽堿、溟新斯的明、硫酸阿托品氫溟酸山1若堿溟丙胺太林、

右旋氯筒箭毒堿、腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇、鹽酸曲毗那敏、鹽酸苯海拉明、馬

來酸氯苯那敏、鹽酸賽庚咤、鹽酸西替利嗪、阿司咪哇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因、

鹽酸達(dá)克羅寧

的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

2.熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學(xué)合成方法。

教學(xué)學(xué)時：7學(xué)時

重點、難點和要點

傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同組成外周神經(jīng)系統(tǒng)。影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物依其藥

理作用的不同，傳統(tǒng)上被分為四大類，即擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥和抗腎上腺

素藥。抗腎上腺素藥目前在臨床上多用于治療心血管系統(tǒng)疾病，所以抗腎上腺素藥將在循

環(huán)系統(tǒng)用藥中介紹。

組織胺作為一種重要的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)，廣泛存在于哺乳動物的幾乎所有組織中，發(fā)

揮一系列復(fù)雜的生理功能。迄今為止至少發(fā)現(xiàn)了3類組胺受體，并分別命名為H］受體、

H2受體和H3受體。目前臨床上使用的抗變態(tài)反應(yīng)藥主要為組胺Hi受體拮抗劑，而抗?jié)?/p>

瘍藥物主要為H2受體拮抗劑。由于本書將抗?jié)兯帤w入消化系統(tǒng)用藥，所以本章將介紹

組胺H1受體拮抗劑。

局部麻醉藥是一類重要的外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥，本章將在第五章中介紹。

第一節(jié)擬膽堿藥CholinergicDrugs

軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿。乙酰

膽堿在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成。神經(jīng)沖動使之釋放并作用于突觸后膜上的乙酰膽堿受體，

產(chǎn)生效應(yīng)。之后，乙酰膽堿分子被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活。膽堿經(jīng)主

動再攝取返回突觸前神經(jīng)末梢，再為乙酰膽堿合成所用。所以理論上其中每一個環(huán)節(jié)都可

能經(jīng)藥物的影響達(dá)到增強(qiáng)或減弱乙酰膽堿作用的結(jié)果。但事實上，迄今成功應(yīng)用于臨床的

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥，包括擬膽堿藥和抗膽堿藥都是作用于膽堿受體和乙酰膽堿酯酶2

個環(huán)節(jié)之一?；\統(tǒng)地講，擬膽堿藥是一類具有和乙酰膽堿相似作用的藥物，按其作用環(huán)節(jié)

和機(jī)制的不同，可分為膽堿受體激動劑和阿乙酰膽堿酯酶抑制劑2種類型。

一.膽堿受體激動劑

與乙酰膽堿結(jié)合的受體稱為膽堿受體，分M—膽堿受體和N—膽堿受體。乙酰膽堿

直接作用于M—膽堿受體和N—膽堿受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體

激動劑。

氯貝膽堿BethanecholChloride

b

乙酰膽堿具有十分重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經(jīng)化學(xué)

水解或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床實用價值。為了尋找性質(zhì)

較穩(wěn)定，同時具有較高選擇性的擬膽堿藥物，以乙酰膽堿作為結(jié)構(gòu)改造的先導(dǎo)物。

Bethanechol是人們對乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得成功的一個例子。乙酰膽堿分子可分為

如下3部分，通過對各個部分的結(jié)構(gòu)改造，總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系。

位置1被乙基或苯基取代活性下降。

位置2若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相似。

位置3若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M

樣作用。

位置4帶正電荷的氮是活性必須的，氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如

乙基取代則活性降低，若3個乙基則為抗膽堿活性。

對亞乙基橋部分，當(dāng)改變主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而迅速下降。據(jù)此有人提

出了“五原子規(guī)則”，即在季鐵氮原子和乙?；┒藲湓又g以不超過5個原子的距離

(H-C-C-O-C-C-N)，才能獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子若被乙基或含碳更

多的烷基取代則導(dǎo)致活性下降。若1個甲基取代時，由于空間位阻，在體內(nèi)不易被膽堿酯

酶所破壞，因此作用時間可延長。若甲基取代在8位，則M樣作用與乙酰膽堿相同，氮

N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體激動劑。

對乙酰氧基部分，當(dāng)乙?；槐；蚨□；雀呒壨滴锶〈鷷r，活性下降。這

與“五原子規(guī)則”時符合的。當(dāng)乙?；系臍湓颖环辑h(huán)或較大分子量的基團(tuán)取代后，則

轉(zhuǎn)變位抗膽堿作用。乙酰膽堿作用時間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是

以相對不易水解得基團(tuán)取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲?；捎诘瞎码娮訉?/p>

的參與，其鍛基碳的親電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學(xué)和酶促水解。

綜合上述構(gòu)效關(guān)系，讓3部分的最佳結(jié)構(gòu)組合起來就得到了BethanecholChloride,

選擇性的作用于M受體，口服有效。

目前對M膽堿受體激動劑的設(shè)計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默

(Alzheimer'sDisease,AD)和其他認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD是老年性癡呆的主要原因。

AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性，變性是中樞乙酰膽堿的釋放明

顯降低，結(jié)果使Ml受體處于刺激不足的狀態(tài)。由于Ml受體的活化對學(xué)習(xí)和記憶非常重

要，刺激不足會導(dǎo)致認(rèn)知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認(rèn)為使較有前途的抗癡呆

藥物的主要類型之一。雖然迄今還沒有正式藥物上市，但研究中的大量化合物的療效已經(jīng)

預(yù)示出令人鼓舞的前景。

二.乙酰膽堿酯酶抑制劑

進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿會被乙酰膽堿酯酶(AChE)迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)

沖動的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積累，從而延長并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。乙酰

膽堿酯酶抑制劑(AChEinhibitors),又稱為抗膽堿酯酶藥因不與膽堿能受體直接相互作

用，屬于間接擬膽堿藥。

溟新斯的明NeostigmineBromide

Neostigmine的化學(xué)結(jié)構(gòu)由3部分組成，即季錢堿陽離子部分、芳香環(huán)部分及氨基

甲酸酯部分。分子中引入季鏤離子一方面增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，另一方面降低中樞作用。

引入N,N—二甲基氨基甲酸酯后不易水解。NeostigmineBromide及其類似物溟毗斯的明

和葦毗浪錢為療效較好的抗膽堿酯酶藥。

如果?；杆庖阴Ｄ憠A過程非常緩慢，在相當(dāng)長一段時間內(nèi)造成AChE的全部抑

制，如有機(jī)磷毒劑，使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥,

最終導(dǎo)致死亡。所以這種不可逆膽堿酯酶抑制劑對人體使非常有害的。

第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs

對于因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過渡興奮造成的病理狀態(tài)，可用抗膽堿藥物治療。目前臨床上

使用的抗膽堿藥主要是阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，即膽堿受體拮抗劑。按照藥

物的作用部位及對膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥通常分為3類：①M(fèi)膽堿受體拮

抗劑，可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗

腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。②神經(jīng)節(jié)阻

斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗吊膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在

神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。③神經(jīng)肌肉阻斷

劑，與骨骼肌運(yùn)動終板膜上的此受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表

現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，臨床用作輔助麻醉藥。

一.茄科生物堿類M膽堿受體拮抗劑

硫酸阿托品AtropineSulphite

Atropine化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有葭著烷（Tropane）骨架，葭著烷3a位帶有羥基即為葭著

醇。a—羥甲基苯乙酸簡稱蔗若酸。由（一）一蔗若酸與葭著醇形成的酯稱為（一）一1

若堿。由于葭著酸在提取分離過程中極易發(fā)生消旋化，所以Atropine是葭若堿的外消旋

體，其抗膽堿活性主要來自S（-）-葭若堿，雖然S（一）一葭若堿抗M膽堿作用比消旋

的Atropine強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞作用比右旋體強(qiáng)8-50倍，毒性更大。臨床應(yīng)用

Atropine更安全，而且外消旋體更易制備。

Atropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，但對Ml和M2受體缺乏選擇性。

將Atropine做成季鐵鹽，因難以通過血腦屏障，而不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞

作用。如浪甲阿托品主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃酸過多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性

大腸炎等。

氫溟酸山葭若堿AnisodamineHydrobromide

Anisodamine是上世紀(jì)60年代我國學(xué)者從我國特有茄科植物唐古特山葭若根中提取

的生物堿，其氫澳酸鹽又稱“654”，天然品稱“654—1”，人工合成品胃消旋體，稱“654

—2"。與Atropine的結(jié)構(gòu)比較6位多了1個羥基。

氫溟酸東葭若堿ScopolamineHydrobromide

與Atropine的結(jié)構(gòu)比較Scopolamine6,7位多了1個氧橋。

對比上述Atropine>Scopolamine和Anisodamine等茄科生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)，很容

易看出他們的區(qū)別只是6,7位氧橋和6位羥基的有無。氧橋和羥基的存在與否，對藥物

的中樞作用有很大影響。氧橋使分子的親脂性增大，中樞作用增強(qiáng)。而羥基使分子極性增

強(qiáng)，中樞作用減弱。Scopolamine有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，對大腦皮層明顯抑制，臨床作

為鎮(zhèn)靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對呼吸中樞有興奮作用。Atropine無氧橋，無羥

基，僅有興奮呼吸中樞作用。Anisodamine有6位羥基，中樞作用最弱。

二.合成M膽堿受體拮抗劑

澳丙胺太林PropanthelineBromide

Propantheline是從Atropine的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。Atropine等茄

科生物堿類由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用中常引起多種不良反應(yīng)。對Atropine進(jìn)行結(jié)構(gòu)改

造，尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥，就成為膽堿能

藥物的發(fā)展方向之一。

分析Atropine的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn)，虛線框中的部分位氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似,

只是醇氧原子與氨基氮原子之間相距3個碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的2

個碳的距離相當(dāng)，托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對維持活性構(gòu)象意義重大。因此氨基乙醇酯被認(rèn)為是

“藥效基本結(jié)構(gòu)"。Atropine的?；糠謳в斜交@是與乙酰膽堿不同的關(guān)鍵所在，顯

然酰基上的大基團(tuán)對阻斷M受體功能十分重要。根據(jù)這一思路，通過基團(tuán)變換，設(shè)計合

成了多種季錢類和叔胺類抗膽堿藥。這些M受體拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有共同點，可用下式

代表他們的基本結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)與膽堿受體激動劑有相似之處，這是因為M受體拮抗劑

與激動劑共同競爭M受體，均通過含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位點結(jié)合，而分子

中其他部分與受體的附加部分結(jié)合，則產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別。

下面對M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系加以討論。

戶

N—<CH2）5—X—C一R2

43

M膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)

1.在M受體上乙酰膽堿結(jié)合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上相應(yīng)與此的Ri和R2

部分的較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體疏水區(qū)結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體

的接近和結(jié)合。當(dāng)Ri和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時可產(chǎn)生強(qiáng)烈的拮抗活性，尤其2個環(huán)不一樣時

活性更好，如格隆澳錢和奧芬澳鏤，R和R2分別為苯環(huán)、環(huán)戊基和苯環(huán)、環(huán)己基。兩藥

均用于胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃酸分泌過多及痙攣等。

2.R3可以是H,OH,CH20H或CONH2。由于R3為OH或CH20H時，可通過形成

氫鍵使之與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時抗膽堿作用強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3

為OH。

3.大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥結(jié)構(gòu)中X是酯鍵一COO一,但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必

需的。X也可以是一O一,如奧芬那君；還可以去掉酯鍵，如苯海索、丙環(huán)定和比哌立登

等（見page97）,因疏水性較大，易進(jìn)入中樞，屬于中樞抗膽堿藥，臨床用于抗震顫麻痹。

4.大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿藥物中，氨基部分通常為季鐵鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。它們本身為N正

離子或與酸成鹽后形成N正離子，與M受體的負(fù)離子部位結(jié)合，對形成藥物一受體復(fù)合

物起重要作用。N上取代基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。

5.環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以n=2為最好，碳鏈長度一般在2?4個碳原

子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。

三.N膽堿受體拮抗劑

N膽堿受體拮抗劑按照對受體亞型的選擇性不同，可分為神經(jīng)節(jié)2受體阻斷劑和神

經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑，前者用作降壓藥，后者可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥,

用于輔助麻醉。臨床上常用的肌松藥見課本。

第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs

擬腎上腺素藥是一類通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物，亦稱為擬交感神經(jīng)藥。

由于化學(xué)結(jié)構(gòu)均為胺類，且部分藥物又具有兒茶酚（1,2一苯二酚）結(jié)構(gòu)部分，故又有擬

交感胺和兒茶酚胺之稱。

目前臨床上使用的擬腎上腺素藥物按其是否與a受體或B受體發(fā)生作用，分作三

類。通常把直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生a型作用和/或B型作用的藥物成

為宜接作用藥物，即腎上腺素受體激動劑。有些藥物不與腎上腺素受體結(jié)合，但能促進(jìn)腎

上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增強(qiáng)受體周圍去甲腎上腺素濃度而發(fā)揮作用，這些藥物成為

間接作用藥。第三類兼有直接和間接作用的藥物稱為混合作用藥。本節(jié)主要介紹直接作用

藥和混合作用藥。

根據(jù)腎上腺素受體激動劑對一a受體和B受體的不同選擇性，具有興奮a1受體的藥

物，臨床用于升高血壓和抗休克；興奮中樞a受體的藥物，用于降血壓；興奮3受體的

藥物，用于強(qiáng)心和抗休克；興奮B2受體的藥物，用于平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)。

腎上腺素Adrenaline

HO

Adrenaline同時具有較強(qiáng)的a受體和B受體興奮作用，臨床用于過敏性休克、心臟

驟停和支氣管哮喘的急救。

Adrenaline具有B苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架。事實上，目前臨床應(yīng)用的擬腎上腺素藥物絕大

多數(shù)都具有這樣的基本結(jié)構(gòu)，即取代苯基與脂肪族伯胺或仲胺以二碳鏈相連，碳鏈增長或

縮短均使作用降低。

B一碳上通常帶有醇羥基，此醇羥基再激動劑與受體相互結(jié)合時，通過形成氫鍵發(fā)

揮作用。因此B—碳的絕對構(gòu)型，即B—0H立體結(jié)構(gòu)排列對活性有顯著影響。天然腎上

腺素受體激動劑的3—碳均為R構(gòu)型,合成藥物也均以R構(gòu)型為活性體。R構(gòu)型Adrenaline

為左旋體，其活性比右旋體強(qiáng)12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。左旋Adrenaline

水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化而致活性降低。消旋化速度與pH有關(guān)，在pH4

以下速度較快，所以Adrenaline水溶液應(yīng)注意控制pH。

鹽酸麻黃素EphedrineHydrochloride

Ephedrine屬于混合作用型藥物，對a和B受體均有激動作用，呈現(xiàn)出松弛支氣管

平滑肌，收縮血管，興奮心臟等作用。另外，Ephedrine的極性較兒茶酚胺類為小，因此

較易通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故還具有中樞興奮作用。

與腎上腺素類藥物相比，Ephedrine具有2個特點。一是苯環(huán)上不帶有酚羥基。苯

環(huán)上酚羥基的存在一般使作用增強(qiáng)。尤其以3L4,一二羥基化合物的活性最強(qiáng)。但具有

此兒茶酚結(jié)構(gòu)的化合物極易受兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的代謝而口服活性較低，而

Ephedrine沒有酚羥基，不受COMT的影響，雖作用強(qiáng)度較Adrenaline為低，但作用時間

比后者大大延長。苯環(huán)上沒有酚羥基還使化合物極性大為降低，所以Ephedrine具有較

強(qiáng)的中樞興奮作用。Ephedrine的第二個結(jié)構(gòu)特點是a—碳上帶有1個甲基，因空間位阻

不易被單胺氧化酶代謝脫胺，故也使穩(wěn)定性增加，作用時間延長。單a—碳上的烷基亦使

活性減低，中樞毒性增大。若甲基換以更大的取代基，則活性更弱，毒性更大。

沙丁胺醇Salbutamol

Salbutamol結(jié)構(gòu)中的叔丁胺基對其作用選擇性至關(guān)重要。擬腎上腺素藥物N上取

代基對a和B受體效應(yīng)的相對強(qiáng)弱有顯著影響，見表3-6o無取代基如去甲腎上腺素主

要為a受體效應(yīng)，對B受體作用微弱。當(dāng)取代基逐漸增大，a受體效應(yīng)減弱，B受體效應(yīng)

則增強(qiáng)。腎上腺素為甲基取代，兼作用于a和B受體。當(dāng)取代基增大為異丙基如異丙腎上

腺素，主要為B受體效應(yīng)，a作用極微。Nqdj對受體選擇性的這種影響可以解釋微在B

受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個親脂性口袋，可容納較大烷基。

而a受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋。取代基的增大有助于和B受體的疏水鍵合，并可使B

受體變構(gòu)以便于與擬腎上腺素藥的B—羥基形成氫鍵。使B效應(yīng)增強(qiáng)最有效的取代基為異

丙基、叔丁基和環(huán)戊基。不同的取代基可以對不同的B受體亞型產(chǎn)生選擇性作用，如N—

叔丁基通常增強(qiáng)對B2受體的選擇性，而N—異丙基只產(chǎn)生一般B受體激動作用。當(dāng)一般

B受體激動劑興奮B2受體，作為支氣管擴(kuò)張劑用于平喘時，其同時具有的對受體的

興奮作用會帶來一系列的心臟毒性，而選擇性82受體激動劑則可大大降低和消除這些不

良反應(yīng)。

第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑

HistamineHlReceptorAntagonists

目前臨床應(yīng)用的Hl受體拮抗劑品種較多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為6大類：乙二胺類，

氨基酸類，丙胺類，三環(huán)類，哌嗪類，哌碇類等。

鹽酸曲口比那敏TripelennamineHydrochloride

UA

CHC1

為乙二胺類抗組胺藥，其Hl受體拮抗作用較強(qiáng)而持久，具有一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)

靜作用。

鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride

為氨基酸類抗組胺藥。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的抑制作用。自上世紀(jì)40年代應(yīng)用

于臨床后，，對它的結(jié)構(gòu)改造就沒有停止過，并因此獲得一系列氨基酸類抗組胺藥。如分

子中的1個苯基的對位引入甲氧基、氯或濱原子，副作用減輕。

馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate

為丙胺類抗組胺藥，服用后吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久，主要是以N—

去一甲基、N一去二甲基、N一氧化物等代謝物隨尿排出。

Chlorphenamine的特點是抗組織胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。

丙胺類結(jié)構(gòu)變化的成功之一是其不飽和類似物，如毗咯他敏、曲普利咤和阿伐斯汀。

特別是阿伐斯汀具有選擇性的阻斷組胺H1受體的作用，結(jié)構(gòu)中的丙烯酸基使其具有相當(dāng)

的親水性而難以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無鎮(zhèn)靜作用，也無抗M膽堿作用。

鹽酸賽庚唉CyproheptadineHydrochloride

為三環(huán)類抗組胺藥。具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5—羥色

胺及抗膽堿作用o

鹽酸西替利嗪CetirizineHydrochloride

°”2HCI

o

為哌嗪類抗組胺藥，選擇性組預(yù)H1受體，作用強(qiáng)而持久，對M膽堿受體和5—羥

色胺受體的作用極小。由于Cetirizine易離子化，不易透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系

統(tǒng)的兩極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。

阿司咪唾Astemizole

為哌咤類抗組胺藥，為強(qiáng)效的H1受體拮抗劑，作用持續(xù)時間長，不具有抗膽堿和

局麻作用。是目前非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥的主要類型。

經(jīng)典的H1受體拮抗劑由于脂溶性較高，易于透過血腦屏障進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑

制和鎮(zhèn)靜的副作用。另外，由于H1受體拮抗劑選擇性不夠強(qiáng)，常不同程度的呈現(xiàn)出抗腎

上腺素、抗5—羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用。因此限制藥物進(jìn)入中樞和提

高藥物對H1受體的選擇性就成為設(shè)計和尋找新型抗組胺藥的指導(dǎo)思想，并由此發(fā)展出了

非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑。

第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnesthetics

局部麻醉藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：芳酸酯類、酰胺類、氨基酸類、氨基酮類、氨基甲酸

酯類和豚類等。

一.芳酸酯類鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride

COOCH2cH2N(CH2cH3WHC1

Procaine的發(fā)現(xiàn)及酯類居麻藥的發(fā)展過程，提供了從剖析天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行

藥物化學(xué)研究的一個經(jīng)典例證。對可卡因的結(jié)構(gòu)改造中發(fā)現(xiàn)：苯甲酸酯在Cocaine的局部

麻醉作用中占有重要地位。合成

了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最終發(fā)現(xiàn)了Procaineo

Procaine易水解失效，為了克服這一缺點，提高酯基的穩(wěn)定性，對苯環(huán)、酯鍵、

側(cè)鏈進(jìn)行改造獲得一系列酯類局麻藥。

在Procaine的苯環(huán)上以其他取代基取代時，可因空間位阻而使酯基水解減慢,因

而使局部麻醉作用增強(qiáng)，如氯普魯卡因的局麻作用比Procaine強(qiáng)2倍毒性小約1/3。苯

環(huán)上的氨基引入烷基，可增強(qiáng)局部麻醉作用，如丁卡因的局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng)10

倍。

在Procaine側(cè)鏈上引入甲基，因空間位阻作用使酯鍵不易水解，故使麻醉作用延長,

如?？丝ㄒ蚝兔榔湛ㄒ虻取?/p>

二.酰胺類LidocaineHydrochloride

利多卡因以其結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵區(qū)別于普魯卡因的酯鍵。酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，另外利

多卡因酰胺鍵的2個鄰位均有甲基，由于空間位阻原因，使利多卡因更穩(wěn)定。在酸、堿溶

液中均不易水解，體內(nèi)酶解的速度也比較慢，此為利多卡因較普魯卡因作用強(qiáng)，維持時間

長，毒性大的原因。

三.氨基酮類鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochloride

0

以電子等排體一CH2-代替酯基中的一0一則成為酮類化合物。達(dá)克羅寧具有很強(qiáng)的

表面麻醉作用，對粘膜穿透力強(qiáng)，見效快，作用較持久，毒性較Procaine低。但因刺激

性較大，不宜作靜脈注射和肌肉注射，只作表面麻醉藥。達(dá)克羅寧結(jié)構(gòu)中的段基比普魯卡

因結(jié)構(gòu)中的酯基和利多卡因結(jié)構(gòu)中的酰胺基都穩(wěn)定，所以麻醉作用更持久。

四.氨基甲酸之類卡比佐卡因Carbizocaine

表面麻醉作用比Cocaine強(qiáng)251倍，浸潤麻醉作用比Procaine強(qiáng)416倍。與傳統(tǒng)

麻醉藥不同的是，當(dāng)pH由7.2降至6時，其麻醉作用可增強(qiáng)5.8倍，故可用于由炎癥的

組織的麻醉。

五.局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系

局部麻醉藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型很多，很難表示它們的基本結(jié)構(gòu)。但絕大多數(shù)局麻藥具有

圖3-11所示的結(jié)構(gòu)骨架，其中親水性和親脂性部分應(yīng)當(dāng)保持一定的平衡。

參考資料和輔助資料

1、《藥物化學(xué)》教學(xué)課件，華西醫(yī)科大學(xué)視聽教育中心，2002

2、《藥物化學(xué)》統(tǒng)編教材第三版，人民衛(wèi)生出版社

第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物CirculatorySystemAgents

基本要求

1.熟悉作用于離子通道的藥物、作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物、酶抑制劑、

利尿藥和調(diào)血脂的發(fā)展和結(jié)構(gòu)類型。

2.掌握代表藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

3.熟悉各類藥物的結(jié)構(gòu)改造方法、構(gòu)效關(guān)系、化學(xué)合成方法和藥物作用的靶點。

基本概念

1.掌握代表藥物硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米鹽酸鹽、奎尼丁、醋酸氟尼卡、鹽

酸胺碘酮、毗那地爾、鹽酸可樂定、鹽酸普蔡絡(luò)爾、美托樂爾、拉貝樂爾、利舍平、酚妥

拉明、硝酸甘油、嗎多明、肌屈嗪、洛沙坦、多巴酚丁胺、卡托普利、依那普利、米力農(nóng)、

匹莫苯、甘露醇、乙酰哇胺、氫氯嚷嗪、吠塞米、依他尼酸、螺內(nèi)酯、氨苯蝶咤氯貝丁酯、

煙酸洛伐他丁、丙丁酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)、命名、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝。

2.熟悉上述代表藥物的結(jié)構(gòu)類型、構(gòu)效關(guān)系和結(jié)構(gòu)改造方法和化學(xué)合成方法。

教學(xué)學(xué)時：6學(xué)時

重點、難點和要點

循環(huán)系統(tǒng)藥物主要包括心血管藥物、利尿藥和調(diào)血脂藥。心血管藥物的特點是作用

機(jī)制復(fù)雜，影響因素很多，要求藥物具有高度選擇性，毒副作用小，任何微小的毒副作用

都將引起不堪設(shè)想的后果，所以淘汰率很高。

第一節(jié)作用于離子通道的藥物DrugsActinginIonChannel

離子通道是一類跨膜的生物大分子，其作用類似于活化酶具有離子泵的作用。產(chǎn)生

和傳導(dǎo)電信號，參與調(diào)節(jié)人體多種生理功能。根據(jù)通道對所運(yùn)送的離子的選擇性不同，又

可分為鈉通道、鉀通道、鈣通道、氯通道等不同類型，每一類又可分為不同亞型，，目前

以鈣通道有關(guān)的藥物研究得最成熟。

一1.鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlocker

鈣通道阻滯劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞

內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。鈣通道阻滯劑有選擇性和非選擇性的區(qū)分。這與鈣離

子通道存在多種亞型，以及在各種組織器官的分布以及生理特性有密切關(guān)系。L—亞型鈣

通道最為重要，存在于心肌。血管平滑肌和其他組織中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑。

二氫毗咤類鈣拮抗劑具有L—亞型鈣通道特殊選擇性。L—亞型鈣通道又稱二氫毗咤敏感

鈣通道。

按世界衛(wèi)生組織（WHO）對此類藥物的劃分，可分為：（一）選擇性鈣通道阻滯劑:

1.苯烷胺類，如維拉帕米；2.二氫毗咤類，如硝苯地平；3.苯并硫氮卓類，如地爾硫卓;

（二）非選擇性鈣通道阻滯劑：4.氟桂利嗪類；5.普尼拉明類。

硝苯地平Nifedipine

在鈣通道阻滯劑中二氫毗咤類為特異性高，作用很強(qiáng)的一類藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)張

血管作用，在整體條件下不抑制心臟，適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗死等。

Nifedipine以后的鈣離子阻滯劑重要從下列一些方面提高作用價值。①更高的血管

選擇性；②針對某些特定部位的血管系統(tǒng)，如冠狀血管、腦血管，以增加這些部位的血流

量；③減少迅速降壓和交感激活的副作用；④改善增強(qiáng)其抗動脈粥樣硬化作用。。由此得

到的藥物見表4—1。

地爾硫卓Diltiazem

Diltiazem也是一個高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴(kuò)血管作用，特別是對大的冠

狀動脈和側(cè)支循環(huán)均有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用。

構(gòu)效關(guān)系研究表明：①2位上的4一甲氧基苯基；②3位上的乙酰氧基和乙氧基段

基；③5位上的二甲氨基乙基；④7位或5位上的氫⑤d-cis構(gòu)型是Diltiazem發(fā)揮強(qiáng)二

持久的擴(kuò)冠作用的基本因素，見圖4—4。

二.鈉通道阻滯劑SodiumChannelAntigonists

鈉通道的阻滯劑的作用機(jī)制主要是抑制Na+離子內(nèi)流，抑制心臟細(xì)胞動作電位振幅及

超射幅度，使其傳導(dǎo)速度減慢，延長有效不應(yīng)期。鈉通道分為a,b,c三個亞型。

la類鈉通道阻滯劑的代表藥物為奎尼丁(Quinidine)。

Ib類鈉通道阻滯劑的代表藥物有美西律、利多卡因、妥卡胺等。

Ic類鈉通道阻滯劑的代表藥物為醋酸氟尼卡-。

三.鉀通道阻滯劑PotassiumChannelAntigonists

見課本

四.鉀通道開放劑PotassiumChannelOpeners

見課本

第二節(jié)作用于受體的藥物和有關(guān)遞質(zhì)的藥物

DrugsActinginReceptorandRelatedTransmitler

一.中樞降壓藥

鹽酸可樂定ClonidineHydrochloride

可樂定存在亞胺型和氨基型2種互變異構(gòu)體，其中亞胺型是主要的異構(gòu)體。

最新的藥理學(xué)研究表明，可樂定的降壓機(jī)制是興奮中樞側(cè)網(wǎng)狀核的咪哇琳受體

(ImidozolineReceptor)L亞型來實現(xiàn)的。除了對咪哇琳受體有親和作用外還對a—受體、

膽堿受體、阿片受體、多巴胺受體有一定作用，所以可樂定有口干、鎮(zhèn)靜、嗜睡的副作用,

也用于嗎啡成癮的戒斷治療

二.B一受體阻滯劑

上世紀(jì)70?80年代，B—受體阻滯劑的研究有了飛速的發(fā)展，發(fā)明了許多有臨床

應(yīng)用價值的B—受體阻滯劑，使得對3和也受體亞型的區(qū)分有了新的認(rèn)識。3受體存

在于心臟，也分布于血管和支氣管平滑肌。但是現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)同一器官可同時存在3和B

2亞型，如心房以氏為主，但同時含有1/4的也受體。在人的肺組織中，訪與也受體的

比例為3:70

根據(jù)已經(jīng)應(yīng)用的各種結(jié)構(gòu)的B—受體阻滯劑對這2中受體亞型親和力的差異，可以將

B—受體阻滯劑分為三種類型：①非選擇性B—受體阻滯劑，同一劑量對仇和B2一受體

產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用；②選擇性"受體阻滯劑；③非典型的B—受體阻滯劑。常見

的B—受體阻滯劑見表4—8。

（一）非選擇性8—受體阻滯劑

B腎上腺素受體阻滯劑（又稱B—受體拮抗劑）的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用是20世紀(jì)藥學(xué)進(jìn)展的

里程碑之一，廣泛應(yīng)用于心絞痛、心肌梗死、高血壓、心律失常等。

以及對偏頭痛、青光眼的治療。

異丙腎上腺素是一個較強(qiáng)的B—受體興奮劑，當(dāng)苯環(huán)上羥基移位后，作用減弱數(shù)十

倍。1950年將異丙腎上腺素的2個酚羥基由氯原子置換后得到3,4一二氯腎上腺素，具

有阻斷擬交感神經(jīng)遞質(zhì)引起的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)、子宮松弛、興奮心臟的效應(yīng)，是一個B