妊娠生物化學(xué)

第十七章

妊娠的生物化學(xué)檢驗

KEYPOINTSChangesofbiochemistryongravidasduringgestationalperiod.Earlylaboratoryinvestigationofnormalandabnormalgestations.Healthyevaluationofgravidasandfetus.Laboratoryassessmentinbiochemistryofthespecialandcomplicateddiseasesofgestations.Correlatedmarkersofneonataldiseases.MajorObjectives了解妊娠期母體的代謝改變和內(nèi)分泌改變；妊娠與相關(guān)疾病的生物化學(xué)檢驗。熟悉正常妊娠和異常妊娠；孕婦的健康評價；新生兒代謝特點。掌握正常和異常妊娠的生物化學(xué)檢驗；胎兒的健康評價；新生兒疾病篩查。重點母體血清及尿液hCG的檢測；母體血清hPL的檢測；羊水的檢測。難點胎兒肺成熟度評價實驗；新生兒篩查。BriefContents第一節(jié)妊娠的生物化學(xué)特征

第二節(jié)正常及異常妊娠的生物化學(xué)檢驗

第三節(jié)孕婦與胎兒的健康評價

第四節(jié)妊娠與相關(guān)疾病的生物化學(xué)檢驗

第五節(jié)新生兒代謝特點與新生兒篩查

第一節(jié)妊娠及其生物化學(xué)特征

妊娠屬于正常生理現(xiàn)象。妊娠期間由于胎盤生長發(fā)育的需要，母體各系統(tǒng)發(fā)生了一系列適應(yīng)性變化，妊娠期母體生殖系統(tǒng)尤其是子宮變化最大；其它如卵巢、輸卵管、陰道、會陰也會不同程度的變化；乳房雖非生殖系統(tǒng)，妊娠期也有明顯變化。母體各系統(tǒng)相應(yīng)功能及代謝。一、妊娠

了解胚胎和胎兒的生長發(fā)育、胎盤在妊娠中的作用、羊水的組成，有助于理解實驗室檢查在妊娠監(jiān)護上的應(yīng)用。卵子從卵巢排出↓輸卵管↓傘部的檢拾作用輸卵管↓收縮

迅速送至壺腹部↓受精卵(孕卵)進入宮腔↓約3～4天的細(xì)胞反復(fù)分裂(卵裂)↓輸卵管子宮端(桑椹胚)↓宮腔(繼續(xù)分裂),體積增大(稱為囊胚)（一）胚胎和胎兒的發(fā)育

（二）胎盤（placenta）

是胎兒與母體之間物質(zhì)交換的重要器官，是胚胎與母體組織的結(jié)合體，由羊膜、葉狀絨毛與底蛻膜構(gòu)成。具有多種功能。

1.胎盤的功能：

胎盤具有物質(zhì)交換、代謝、分泌激素、防御以及合成功能，是維持胎兒在子宮內(nèi)營養(yǎng)發(fā)育的重要器官。

2.胎盤激素:蛋白類激素：hCG、胎盤催乳素（placentallactogen,PL）等。甾體類激素（steroidshormone）：孕酮、雌酮（E1）、雌二醇（E2）和雌三醇（E3）等。（1）蛋白類激素①絨毛膜促性腺激素（hCG）：糖蛋白:α、β亞基以11～12個－S-S-互聯(lián)而成。α亞基92個氨基酸殘基,β亞基145個氨基酸殘基，糖為半乳糖、甘露糖及巖藻糖。產(chǎn)生部位：合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌動態(tài)：自末次月經(jīng)第一天算起約40天hCG迅速增加，孕8～10周達(dá)高峰，12周后迅速下降，直至分娩末期一直保持低水平；約產(chǎn)后5～6天轉(zhuǎn)陰性。生物活性：維持黃體繼續(xù)發(fā)育，黃體腫大，甾體激素分泌增加，有利于妊娠的繼續(xù)。②人類胎盤催乳素（HPL）：多肽類激素，含190個氨基酸殘基產(chǎn)生部位：合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌動態(tài)：受孕后3周即可在絨毛內(nèi)測出，孕5～8周用放免法在母血內(nèi)測出hPL，隨妊娠進展hPL持續(xù)增加至妊娠末期母血中hPL濃度與胎盤大小成正比。生物活性:①促進乳腺發(fā)育，為產(chǎn)后泌乳作準(zhǔn)備；②參與脂肪代謝：通過脂解作用使游離脂肪酸增加，同時抑制糖的利用和糖異生從而節(jié)約了葡萄糖hPL促進胰島素生成使母血胰島素增加而有利于蛋白質(zhì)合成，保證了葡萄糖、游離脂肪酸、氨基酸源源不斷地輸送給胎兒，有利于胎兒生長。PL測定的臨床意義：①診斷滋養(yǎng)層細(xì)胞疾病，葡萄胎患者血中PL值較正常妊娠低，但hCG值反而增高，所以hCG/PL比值比正常妊娠高100倍。②早孕時如連續(xù)測定PL，可預(yù)測先兆流產(chǎn)，此時PL值偏低或呈下降趨勢。③妊娠35周后孕婦血漿中PL低于4.0μg/ml提示有先兆子癇、胎盤功能不良或胎兒宮內(nèi)窒息。（2）胎盤分泌的甾體激素:主要有雌激素及孕激素①雌激素:

雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）

孕婦尿中雌激素總量中約有90％是E3。產(chǎn)生部位：與非孕期不同，妊娠期雌激素是由母、兒雙方即胎兒－胎盤復(fù)合體所產(chǎn)生。胎兒腎上腺分泌大量脫氫表雄酮硫酸酯(DHEAS)→胎兒肝臟內(nèi)經(jīng)16α-羥化酶A作用→16α-羥脫氫表雄酮硫酸酯→至胎盤→合體細(xì)胞內(nèi)經(jīng)硫酸酯酶作用去硫酸根→16α-羥雄烯二酮→芳香化酶芳香化→E3→從母體尿中排出。E3是由胎兒腎上腺、肝臟、胎盤相互作用合成的。從母體血、尿、羊水測定E3含量可了解胎兒在宮內(nèi)情況。E3在胎兒肝內(nèi)經(jīng)15α-羥化酶作用最終生成雌四醇。生物活性：在妊娠期包括生殖系統(tǒng)在內(nèi)的各個系統(tǒng)變化都與雌激素的作用有關(guān)。②孕激素：主要有孕酮及其代謝產(chǎn)物

孕烷二醇

產(chǎn)生部位：產(chǎn)生孕酮的主要前身物質(zhì)約有90％來源于母體血漿中的膽固醇，也可從母體供應(yīng)的孕烯醇酮產(chǎn)生。孕酮在胎盤的轉(zhuǎn)換部位是絨毛的合體細(xì)胞，從妊娠8周以后孕酮的產(chǎn)生主要來自胎盤。生物活性：與雌激素共同參與妊娠期母體各系統(tǒng)的變化。

羊水的來源：

①早期：由母體血清通過胎膜進入羊膜腔的透析液②中期：胎兒尿可能為羊水重要來源羊水量:

隨妊娠時間而不同妊娠12周——50ml20周——400ml36～38周——1000～1500ml

足月——800ml（三）羊水（amnioticfluid）：充滿于羊膜內(nèi)的液體。羊水功能：保護胎兒、保護母體羊水檢查：了解胎兒性別、胎兒成熟度、診斷某些遺傳性疾病羊水檢查在臨床應(yīng)用越來越多二、妊娠期的母體代謝改變

妊娠期母體主要代謝改變是血容量、血液成分及生物化學(xué)改變，腎臟功能也發(fā)生相應(yīng)改變。(一)母體血液學(xué)的變化1.血容量血容量增加,血液稀釋2.血液成分紅細(xì)胞生成增加,血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和血細(xì)胞比積降低3.血沉加快（纖維蛋白原、球蛋白增加)4.血栓栓塞危險增加

（二）母體生物化學(xué)變化

蛋白質(zhì)、脂肪、葡萄糖、電解質(zhì)、維生素等需要量增加（VitA、VitD、VitC增加）

1.碳水化合物妊娠期胰島功能旺盛

①孕婦對胰島素的需要量增加——與人類胎盤生乳素及皮質(zhì)醇等激素作用有關(guān)。②胎盤產(chǎn)生的蛋白溶解酶——胰島素酶，具有降解胰島素使它失去活性的作用。因此妊娠期需要胰島產(chǎn)生更多的胰島素來保持母體血糖的恒定。妊娠期孕婦血糖變化特點①孕婦空腹血糖濃度的基線值降低②孕婦餐后血糖呈持續(xù)性增高妊娠期血脂全部增加，血脂隨孕期逐漸升高，分娩前達(dá)到10g/L。β-LP較α-LP增加的多，使兩者比例由非孕的2：1增高至5：1。在30周前，孕婦還有脂肪蓄積——為妊娠晚期，分娩及產(chǎn)褥期供應(yīng)必要的能量作貯備。脂解作用增加，游離脂肪酸增加——保證胎兒能量需要。2.脂類代謝3.蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)合成＞分解——氮正平衡血漿球蛋白濃度輕度增加CBG、TBG和SHBG明顯增加IgG輕度下降、IgD增高、IgA、IgM水平基本不變。

4.水和礦物質(zhì)代謝

妊娠期機體水分增加；需要大量鈣、磷、鐵；妊娠晚期應(yīng)補充維生素D、鈣及鐵劑。（三）母體腎功能的變化

腎小球濾過率（GFR）增加；尿素及肌酐濃度將輕度增加；血清尿酸濃度水平高于非妊娠期；孕婦腎糖閾降低可導(dǎo)致糖尿。三、妊娠期的母體內(nèi)分泌改變?nèi)焉锲谀I上腺肥大，束狀帶增寬，腎上腺皮質(zhì)的兩個主要激素：皮質(zhì)醇，醛固酮均增加。（一）

孕酮

（二）腎上腺皮質(zhì)激素妊娠早期，人類絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）刺激黃體產(chǎn)生孕酮，中晚期，主要由胎盤產(chǎn)生足夠孕酮。

（三）甲狀旁腺素（PTH）

妊娠早期孕婦血漿PTH水平降低，妊娠中晚期逐漸升高。（四）甲狀腺激素（thyroidhormone）

妊娠期TT4和TT3濃度升高，而妊娠中、晚期FT4濃度輕微降低。

第二節(jié)正常及異常妊娠的生物化學(xué)檢驗

一、妊娠的早期生物化學(xué)檢驗

妊娠早期，通過測定孕婦血液、尿液中的hCG，可作出妊娠的診斷。血清、尿液絨毛膜促性腺激素(hCG)的測定—早孕診斷確定妊娠最重要的標(biāo)志是定量血液或尿hCG。當(dāng)尿hCG含量超過停經(jīng)后第一周的含量時，即可診斷妊娠。而且血清妊娠定量實驗可更早地預(yù)測早期妊娠。目前已有多種hCG測定方法：HAI、LAI、RIA、ELISA、GICA、CIA、FIA等。GICA由于具有快速、敏感和操作簡便的特點成為目前應(yīng)用最廣泛的方法。二、異常妊娠

懷孕期間有許多異?，F(xiàn)象可能發(fā)生，導(dǎo)致異常妊娠。在此主要介紹異位妊娠（ectopicpregnancy）和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╣estationaltrophoblasticdisease,GTD）。（一）異位妊娠

受精卵在子宮體腔以外著床稱為異位妊娠。異位妊娠依受精卵在子宮體腔外種植部位不同而分為：輸卵管妊娠（tubalpregnancy）卵巢妊娠（ovarianpregnancy）腹腔妊娠（abdominalpregnancy）闊韌帶妊娠（broadligamentpregnancy）宮頸妊娠（cervicalpregnancy）

(二)

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病

GTD是一組來源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，一般分為葡萄胎、侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌（簡稱絨癌）等。1、葡萄胎：

由于滋養(yǎng)層細(xì)胞增生和絨毛間質(zhì)水腫，使絨毛變成大小不等的小泡，相互間有細(xì)帶相連，如成串的葡萄狀。病變的絨毛失去吸收營養(yǎng)的功能，致使胚胎早期死亡，經(jīng)自溶而被吸收。臨床表現(xiàn)：停經(jīng)及陰道出血，子宮異常增大，妊娠中毒癥的癥狀等。尿妊娠試驗：＜12周，尿稀釋試驗1：512陽性以上12周后在1：256陽性以上——診斷價值

2、惡性葡萄胎：

葡萄胎的小泡樣組織已超過子宮腔范圍，侵入子宮肌層深部或在其它部位發(fā)生轉(zhuǎn)移者稱之。

5%～20%由葡萄胎惡變成診斷：

葡萄胎排空后＞2個月尿妊娠試驗仍持續(xù)陽性或一度陰性后有轉(zhuǎn)陽性者，診斷性刮宮。3、絨癌：

絕大多數(shù)絨癌的發(fā)生與妊娠有關(guān)，40%～50%繼發(fā)于葡萄胎后，30%繼發(fā)于流產(chǎn)后，20%～30%繼發(fā)于足月產(chǎn)之后。三、異常妊娠的生物化學(xué)檢驗

胎盤分泌和產(chǎn)生的激素在數(shù)量和活性等方面發(fā)生較大改變時，可使孕婦體內(nèi)各系統(tǒng)發(fā)生一系列病理變化。通過這些激素的測定，可以了解妊娠期母體變化，有助于作好孕期疾病的早期診斷和治療。

（一）母體血清及尿液hCG檢測

（二）母體血清hPL檢測

第三節(jié)孕婦與胎兒的健康評價

一、孕婦的健康評價

相關(guān)的實驗室檢測：紅細(xì)胞比積、ABO血型、Rh血型、紅細(xì)胞抗體篩查、尿液分析、風(fēng)疹病毒效價、脫落細(xì)胞涂片、快速血漿反應(yīng)素實驗、淋球菌培養(yǎng)以及乙肝表面抗原檢查等。對高危人群應(yīng)作肝炎病毒、HIV及禁忌藥物的篩查。

二、胎兒的健康評價

臨床上常常通過檢測胎兒肺成熟度來了解胎兒成熟情況。胎兒先天性缺陷常用篩查指標(biāo)：母體血清AFP、hCG、游離E3檢測及羊水中AFP測定，卵磷脂／鞘磷脂比值測定，睪酮測定等。（一）胎兒肺成熟度評價試驗

檢測胎兒肺表面活性物質(zhì)的方法主要有六種：1.卵磷脂／鞘磷脂比值（L／S）2.羊水雙飽和磷脂酰膽堿（DSPC）測定3.磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol，PG)測定4.泡沫穩(wěn)定性實驗（foamstabilityindex，F(xiàn)SI）5.熒光偏振(fluorescencepolarizationassay，F(xiàn)PA)6.薄層小體計數(shù)（lamellarbodiescounts）

（二）胎兒先天性缺陷常用篩查指標(biāo)

1、常見胎兒先天性缺陷

（1）神經(jīng)管缺陷

神經(jīng)管缺陷發(fā)生于胚胎發(fā)生期。測定母體AFP水平，可檢出約90%的開放性神經(jīng)管缺陷。（2）Down綜合征

這種綜合征是最常見的染色體的嚴(yán)重病變，是由于21號染色體長臂1區(qū)到3區(qū)（q22.1～q22.3）的額外復(fù)制所致，（3）18三體綜合征

這種染色體病的病因是減數(shù)分裂時染色體不分裂，造成胎兒18號染色體額外復(fù)制。

2、胎兒先天性缺陷常用篩查指標(biāo)

（1）母體血清AFP、hCG、游離E3檢測

AFP、hCG、游離E3是胎兒先天缺陷母體血清篩查最重要的三個指標(biāo)。常以hCG為基礎(chǔ)，組合二聯(lián)試驗（AFP和hCG）或三聯(lián)試驗（AFP、hCG和游離E3）。（2）羊水的檢測

①AFP測定

AFP對診斷胎兒開放性神經(jīng)管缺陷（neuraltubedefects,NTDs）有重要價值，NTDs胎兒的羊水AFP值可比正常高3～30倍。②卵磷脂／鞘磷脂（L/S）比值測定

胎兒肺泡表面的脂類活性物質(zhì)主要為L與S，系維持肺穩(wěn)定性的重要物質(zhì)，兩者均可進入羊水內(nèi)。L／S比值目測結(jié)果臨床意義≤1L點≤S點不成熟值，幾乎都發(fā)生RDS≤1.5L點略＞S點不成熟值，發(fā)生RDS危險為73%≥1.5～1.99L點＞S點可疑值，50%發(fā)生RDS＞2（2～3.4）L點明顯＞S點成熟值，提示胎肺成熟L／S比值與胎肺成熟度的關(guān)系

③羊水肌酐的測定

羊水中的肌酐來自胎尿，因而它的含量能反映胎腎發(fā)育成熟度。

④睪丸酮的測定

羊水睪丸酮濃度可預(yù)測胎兒性別。

⑤胰島素樣生長因子（insuline-likegrowthfactors,IGFs）的測定IGFs主要有兩種，即IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。羊水中的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ可能在調(diào)節(jié)胎盤和胎兒生長發(fā)育中起著重要作用,胎兒和新生兒大小與IGF-Ⅰ濃度良好相關(guān),羊水中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ水平降低可能是導(dǎo)致FGR的重要原因之一。羊水標(biāo)本抗凝后可采用放射免疫法（RIA）測定羊水上清液中IGFs濃度。第四節(jié)妊娠與相關(guān)疾病的生物化學(xué)檢驗

一、

妊娠期特有疾病妊娠期高血壓疾?。╤ypertensivedisordercomplicatingpregnancy）HELLP綜合癥（hemolysis,elevatedliverenzymes,andlowplateletssyndrome,HELLPsyndrome）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepaticcholestasisofpregnancy,ICP）（一）

妊娠期高血壓疾病

妊娠期高血壓疾病分為輕、中、重三型，重型妊娠期高血壓疾病又包括先兆子癇和子癇。先兆子癇的特征是在妊娠20周后血壓≥160/110mmHg、++～++++蛋白尿伴水腫，在先兆子癇的基礎(chǔ)上有抽搐及昏迷即為子癇。2.生物化學(xué)檢驗（1）血液學(xué)檢查：低血容量及血液粘度高是發(fā)生妊娠期高血壓病的基礎(chǔ)。（2）尿液檢查：妊娠期高血壓疾病患者出現(xiàn)不同程度的蛋白尿，尿蛋白≥300mg/24h，其含量隨病情而異。

（3）其他：ALT、AST升高，清蛋白缺乏的低蛋白血癥，A/G比值倒置，血清肌酐、尿素氮、尿酸升高。

以溶血、肝臟酶譜升高、血小板減少為臨床特征。5%病人發(fā)生黃疸，LDH濃度急劇升高，AST和ALT達(dá)正常上限的2～10倍。（三）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)ICP是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和黃疸為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和死亡率增高。

（二）

HELLP綜合癥1.生物化學(xué)檢驗（1）血清膽汁酸測定

血清膽汁酸升高是ICP最主要的特異性實驗室證據(jù)，測定母血膽汁酸是早期診斷ICP最敏感的方法，對判斷病情嚴(yán)重程度和即使監(jiān)護、處理均有參考價值。（2）肝功能測定

二、妊娠合并內(nèi)科疾病

妊娠期孕婦體內(nèi)抗胰島素樣物質(zhì)增加，使原有糖尿病加重或出現(xiàn)妊娠期糖尿?。╣estationaldiabetesmellitus,GDM）。妊娠期可出現(xiàn)許多獨特的肝功能紊亂，尤其以急性肝炎常見。急性腎盂腎炎與慢性腎炎也