冠狀動脈粥樣性心臟病診斷與治療

冠心病的診治與他汀的安全性

CoronaryAtherosclerotic

HeartDisease

IschemicHeartDisease:IHD缺血性心臟病心血管疾病死亡位居首位17,00萬/年死于動脈粥樣硬化疾病占全球死亡總數(shù)的1/3，排名第一位

80％分布在低中等收入國家我國每年死于心血管病的人數(shù)達(dá)250萬每年新發(fā)心肌梗死50萬人，現(xiàn)患心肌梗死200萬人北京地區(qū)男性急性冠心病事件發(fā)病率平均每年上升2.3%。2006年中國衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展情況統(tǒng)計公報惡性腫瘤腦血管疾病心臟病呼吸系統(tǒng)疾病損傷及中毒內(nèi)分泌代謝疾病消化疾病泌尿生殖系統(tǒng)疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病精神障礙死亡專率（1/10萬）心腦血管疾病：我國主要致死原因2009年中國衛(wèi)生統(tǒng)計提要心腦血管疾病仍是我國首位死亡原因疾病死亡率過程比（%）08年我國疾病死亡病因什么是冠心病冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱。是由于冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心絞痛或心肌梗死,也稱缺血性心臟病。粥樣硬化斑塊冠狀動脈閉塞的位置血管閉塞的原因動脈粥樣硬化斑塊是造成血管閉塞的首要原因血液中的“壞”膽固醇(LDL-C)過多時，沉積在動脈壁上，再結(jié)合其它物質(zhì)，形成粥樣硬化斑塊斑塊增大，管腔變得狹窄，導(dǎo)致血流減慢斑塊破裂，血栓形成，快速閉塞管腔，導(dǎo)致血流中斷LDL-C沉積在動脈壁上，形成粥樣硬化斑塊冠狀動脈狹窄急性心肌梗塞：右冠狀動脈堵塞冠心病的分型1無癥狀性冠心病(隱匿性心肌缺血)2心絞痛：穩(wěn)定性心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛（靜息性心絞痛，初發(fā)性心絞痛，惡化勞力性心絞痛，梗死后心絞痛，變異性心絞痛）3心肌梗死：ST段抬高心肌梗死，非ST段抬高心肌梗死4缺血性心肌病型5猝死型1976WHO6小時，目前1小時動脈粥樣的進(jìn)展與心腦血管事件正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性腦卒中

TIA

危重的下肢缺血臨床無癥狀心血管死亡年齡增長穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS穩(wěn)定的動脈粥樣硬化性斑塊厚的平滑肌細(xì)胞-富含纖維帽9心絞痛的診斷：6個特征表現(xiàn)部位性質(zhì)持續(xù)時間誘因放射部位及伴隨癥狀加重或緩解方法冠心病的診斷（1）：癥狀典型心絞痛的特征部位：胸骨體上段或中段之后，可波及心前區(qū)性質(zhì)：緊縮或壓迫樣感覺或絞榨樣持續(xù)時間：不超過3—5分鐘，很少超過15分鐘誘發(fā)因素：體力活動、運動、腦力勞動和情緒激動緩解方式：中斷活動或含服NGT后1—3分鐘內(nèi)硝酸甘油

緩解心絞痛的特點

作用迅速：一般在3—5分鐘之內(nèi)或更短；作用完全：緩解是徹底而不是部分的；可預(yù)防心絞痛的發(fā)作，且能增加患者的運動耐量。冠心病的診斷（2）：四個基本要點缺血性ST-T變化:ECT、Treadmill、Holter區(qū)域性血流灌注減少：SPECT（運動+靜息）節(jié)段性室壁運動異常：UCG（運動+靜息）局限性冠狀動脈狹窄：CAG，SCTA急性冠脈綜合征（ACS）的概念不穩(wěn)定心絞痛（UA）、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）、ST段抬高心肌梗死（STEMI）；病情急驟、危重，有相同的病理基礎(chǔ)（不穩(wěn)定斑塊破裂并血栓形成），統(tǒng)稱急性冠脈綜合征（ACS）。血栓形成與ACS疾病譜UANQMIQMI斑塊破裂/裂縫/腐蝕血栓形成ThrombusFormationNon-ST-SegmentElevationAcuteCoronarySyndrome(NSTE-ACS)非ST段抬高急性冠脈綜合征ST-SegmentElevationAcuteCoronarySyndrome(STE-ACS)ST段抬高急性冠脈綜合征舊命名法:新命名法:不穩(wěn)定及穩(wěn)定斑塊的特征纖維帽薄炎癥細(xì)胞平滑肌細(xì)胞較少內(nèi)皮受損巨噬細(xì)胞活化纖維帽厚缺少炎癥細(xì)胞泡沫細(xì)胞內(nèi)皮完整平滑肌細(xì)胞較多AdaptedwithpermissionfromLibbyP.Circulation.1995;91:2844-2850.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂形成血栓AdaptedwithpermissionfromFalkE,etal.Circulation.1998;92:657-671.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.斑塊破裂并阻塞性血栓形成ReproducedwithpermissionfromFalkE,etal.Circulation.1998;92:657-671.血栓形成CK-MB或肌鈣蛋白升高－STEMI肌鈣蛋白升高－NSTEMI或者不升高－UA不穩(wěn)定心絞痛急性心肌梗死缺血性心肌病型冠心病的診斷

3個特征心臟增大心力衰竭心律失常猝死型冠心病的診斷自然發(fā)生的不可預(yù)測的突然死亡1976WHO6小時目前公認(rèn)1小時冠心病的治療:控制危險因素調(diào)整生活習(xí)慣控制血壓:<140/90控制血糖:血脂控制:吸煙飲酒冠心病的治療：穩(wěn)定性心絞痛的二級預(yù)防腸溶阿斯匹林他汀藥物ACEIBeta受體阻滯劑再血管化：支架，搭橋（courage研究）ACS治療目的阻止疾病進(jìn)展阻止心肌缺血發(fā)展恢復(fù)并維持心臟血流STEMI的治療目標(biāo):溶栓:鏈激酶、尿激酶、rtPA減少血栓形成、穩(wěn)定血凝塊:阿司匹林,波立維減少心肌需氧:硝酸甘油,Beta受體阻滯劑再灌注是基石時間就是心肌UA/NSTEMI的治療目標(biāo):減少血栓形成、穩(wěn)定血凝塊:阿司匹林,波立維減少心肌氧需求:Beta受體阻滯劑,硝酸甘油ACS推薦治療STEMI-急診再灌注治療靜脈溶栓治療急診PCI

急診CABGNSTEMI/UA

低?；颊撸涸缙谒幬铮ūＪ兀┲委煵呗?/p>

高/中危患者：早期有創(chuàng)（血運重建）治療策略抗凝治療普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝素抗血小板治療阿司匹林噻氯吡啶氯吡格雷

GPIIb-IIIa受體拮抗劑抗心肌缺血治療硝酸酯類

?-受體阻滯劑鈣拮抗劑他汀類藥物的應(yīng)用Cairnsetal.Chest.1998;114(5):611-633普通肝素ADPADP受體抑制劑斑塊破裂血管壁受損白血栓途徑紅血栓途徑VonWillebrand

因子、膠原血小板黏附血小板激活纖維蛋白原結(jié)合血小板聚集血栓凝血酶（IIa）組織因子/VIIa因子復(fù)合物低分子肝素Xa纖維蛋白原纖維蛋白TXA2阿司匹林纖溶GPIIb/IIIa受體拮抗劑血栓的形成及抗栓藥物磺達(dá)肝素不穩(wěn)定及穩(wěn)定斑塊的特征纖維帽薄炎癥細(xì)胞平滑肌細(xì)胞較少內(nèi)皮受損巨噬細(xì)胞活化纖維帽厚缺少炎癥細(xì)胞泡沫細(xì)胞內(nèi)皮完整平滑肌細(xì)胞較多AdaptedwithpermissionfromLibbyP.Circulation.1995;91:2844-2850.SlidereproducedwithpermissionfromCannonCP.Atherothrombosisslidecompendium.Availableat:.不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊降低膽固醇、穩(wěn)定斑塊是冠心病治療的基石歷史選擇了他汀類藥物近25年心血管醫(yī)學(xué)的主要進(jìn)展

藥理/細(xì)胞及基因治療他汀類調(diào)脂藥物

AMI溶栓治療

-阻滯劑：心衰及冠心病二級預(yù)防抗血小板與抗凝：急性冠脈綜合征ACEI，AT1受體拮抗劑與醛固酮抑制劑用于心力衰竭的治療高血壓治療的總體水平提高

LefkowitzRJ,etal.JAMA2001;285:581穩(wěn)定型冠心病調(diào)脂治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（1）北歐辛伐他汀生存研究（4S）（2）膽固醇和冠心病復(fù)發(fā)事件研究（CARE）（3）普伐他汀對缺血性心臟病的長期干預(yù)（LIPID）（4）治療達(dá)新目標(biāo)研究（TNT）（5）IDEAL研究（強(qiáng)化劑量阿托伐他汀和常規(guī)劑量辛伐他汀在心肌梗死后二級預(yù)防的對比研究）0.850.80

0.0001.000.950.90生存比率隨機(jī)化后時間（年）安慰劑辛伐他汀643215P=0.0003冠心病死亡危險性下降42%

ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389.首個針對穩(wěn)定型冠心病的二級預(yù)防試驗4S(北歐辛伐他汀生存研究)2007年8月，ACC/AHA發(fā)表UA/NSTEMI管理指南Circulation,2007;116(7):e148-304新指南進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)

ACS患者應(yīng)早期、積極他汀治療所有UA/NSTEMI患者均應(yīng)在入院24小時檢測血脂無論基線LDL-C水平，UA/NSTEMI患者及血管重建術(shù)后患者均應(yīng)給予他汀治療住院患者均應(yīng)在入院即啟動他汀治療LDL-C水平升高(≥100mg/dl)的UA/NSTEMI患者應(yīng)積極控制LDL-C水平至<70mg/dl是合理的Circulation,2007;116(7):e148-304ACS患者的斑塊特點存在多個“不穩(wěn)定”斑塊炎癥廣泛存在他汀治療ACS的原理血運重建或溶栓治療可以避免急性事件帶來更嚴(yán)重的后果，但沒有在根本上改變ACS的病理學(xué)基礎(chǔ)他汀通過降脂作用和降脂外作用(如減少炎癥)來穩(wěn)定斑塊并使斑塊消退療效上的些小差異就會導(dǎo)致終點事件的顯著差距SchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F.他汀治療ACS的隨機(jī)研究研究

(發(fā)表時間) 治療 隨訪時間 患者數(shù)MIRACL(2001) 安慰劑vs立普妥80mg4月 3086FLORIDA(2002) 安慰劑vs氟伐80mg1年 540PROVE-IT(2004) 普伐40mgvs立普妥80mg2年4162AtoZ(2004) 安慰劑4個月后辛伐20mg

vs2年4496

辛伐40mg一個月后辛伐80mgPACT(2004) 安慰劑vs普伐20-40mg1月 3408PRINCESS(2004) 安慰劑vs西立伐0.4mg3月*3605

*研究設(shè)計為：在3個月的安慰劑與西立伐他汀對照治療后，兩組都繼續(xù)接受西立伐他汀0.4-0.8mg/天治療18個月，但是，由于研究提前中止，這些設(shè)計并沒有實現(xiàn)。

AdaptedfromSchwartzandOlsson.AmJCardiol.2005;96(suppl):45F,withpermission.紅色為強(qiáng)化他汀治療研究MIRACL：評估阿托伐他汀早期、積極治療對ACS患者心血管風(fēng)險的影響

不穩(wěn)定心絞痛或非Q波MI住院n=3086住院后24–96小時

隨機(jī)化安慰劑+飲食控制阿托伐80mg+飲食控制16周在第0、2、6和16周時進(jìn)行評估SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.主要終點：首次發(fā)生下列事件的時間:死亡(所有原因)非致死MI復(fù)蘇成功的心臟驟停心絞痛加重伴有客觀的新缺血證據(jù)，需急診住院MIRACL：早期、積極立普妥治療4個月顯著降低ACS患者心血管事件風(fēng)險相對危險=0.84

p=0.048阿托伐他汀安慰劑0510150481216從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間(周)累計事件發(fā)生率(%)16%SchwartzGGetal.AmJCardiol1998;81:578–581.ACS住院10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機(jī)化N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個月主要終點：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點CannonCPetal.NEnglJMed2004;350PROVEIT：評估與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，早期積極立普妥治療能否更多降低事件PROVEIT:立普妥積極治療使LDL-C降至62mg/dl,主要終點下降16%CannonCPetal.NEnglJMed2004;3500死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dL曲線很早就分離，3個月P=0.03并且獲益持續(xù)到研究結(jié)束新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志對PROVEIT同期述評：

強(qiáng)化他汀治療：心血管疾病預(yù)防的新潮流

在動脈粥樣硬化性血管疾病防治方面，他汀類藥物降低主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的療效已超越所有其他藥物。強(qiáng)化他汀治療的新時代作為一個轉(zhuǎn)折點，意義極為深遠(yuǎn)。……EricJ.Topol,NEnglJMed350;15ARMYDA-ACS:ACC2007公布

繼續(xù)豐富圍手術(shù)期的他汀治療策略PattiG,etal.Circulation.2006;114:1455-1461.入選患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（<48小時）阿托伐他汀80mg/d→40mg/d(n=96)安慰劑(n=95)PCI術(shù)（n=171）阿托伐他?。?0mg/d阿托伐他?。?0mg/d隨機(jī)分組主要終點：30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運重建）術(shù)前12小時阿托伐他汀安慰劑P=0.01PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：PCI術(shù)前給予阿托伐他汀，顯著降低主要心臟不良事件風(fēng)險1237142130PCI術(shù)后時間（天）020406080100主要心臟不良事件存活（％）↓12%ARPCI:percutaneouscoronaryintervention2010年重要的他汀抗缺血研究發(fā)表

新視野，新發(fā)現(xiàn)，讓學(xué)界再次為他汀而興奮！EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010DUAAL研究論文及評述DUAAL研究新聞媒體報道研究人群為門診常見的穩(wěn)定冠心病人群嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT設(shè)計

-13個國家46個研究中心，隨機(jī)、雙盲、對照研究

-311例穩(wěn)定型心絞痛患者，21-80歲嚴(yán)格的診斷和入選標(biāo)準(zhǔn)

-必須有運動試驗陽性結(jié)果，以及有記錄的冠心病史

-TC≥200mg/dL(≥5.2mmol/L)-所有女性患者必須有冠脈造影結(jié)果，因為其他檢查假陽性可能性大欲了解詳情，請參考原文EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010入選冠心病患者均已接受

常規(guī)抗缺血治療大多患者已接受積極的心血管藥物治療β受體阻斷劑(80.7%)血管舒張劑如長效硝酸酯類(62.4%)阿司匹林(81.7%)患者血壓控制良好主要終點：

治療26周48小時AECG（動態(tài)心電圖）監(jiān)測的短暫性心肌缺血發(fā)作次數(shù)次要終點：

基線到18周AECG監(jiān)測缺血發(fā)作次數(shù)的改變、基線到18周、26周自行車運動實驗參數(shù)、炎癥標(biāo)志物、心絞痛記錄、血脂水平等參數(shù)的改變EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedMay21,2010DUAAL研究結(jié)果5平均缺血事件次數(shù)總?cè)毖掷m(xù)時間缺血事件消失患者比例75%66%＞50%立普妥在常規(guī)抗缺血治療基礎(chǔ)上輔助減少短暫性心肌缺血發(fā)作現(xiàn)實與矛盾1基于眾多大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果，各國冠心病指南的建議，他汀類藥物既是冠心病預(yù)防和治療的基礎(chǔ)藥物，也是最有效的藥物，其對動脈粥樣硬化的療效如同青毒素治療感染性疾病。臨床實際情況，許多需要應(yīng)用他汀類藥物的患者并沒有服用或服用劑量不足，擔(dān)心長期服用這類藥物會引起嚴(yán)重不良反應(yīng)是主要原因這一。他汀的肝臟安全性他汀與肌病老年人使用他汀的安全性他汀誘導(dǎo)的肝酶異常的特點他汀治療的共性特征：劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN見于開始治療或增大劑量的頭3個月內(nèi)絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系他汀引起肝酶升高的劑量依賴性持續(xù)*ALT>3xULN（%）00.51.01.52.02.53.0304050607020LDL-C降低幅度，(%)Atorvastatin(10-80mg/日)Simvastatin(40-80mg/日)Lovastatin(20-80mg/日)*持續(xù)：連續(xù)2次降低同樣幅度的LDL-C水平，立普妥所用的劑量最小，導(dǎo)致肝酶升高的風(fēng)險最低發(fā)生率<1%AmJCardiol2003;DavidsonM,ExpOpinDrugSaf2004他汀誘導(dǎo)肝酶異常的原因他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時發(fā)生率并不高于安慰劑組轉(zhuǎn)氨酶升高可能為脂質(zhì)下降(血液？肝細(xì)胞？)的藥動學(xué)效應(yīng)肝酶升高他汀劑量年老性別并存疾病(包括肝病)聯(lián)合用藥飲酒他汀的種類×他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)肝酶增高，繼續(xù)使用他汀,至今尚無引起肝衰竭的報道使用大劑量他汀,無證據(jù)表明與明顯肝損傷及肝衰竭有關(guān)他汀與肝功能衰竭肝衰罕見（百萬分之一），并不高于普通對照人群肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊在1990-2002年全美51741例肝移植患者中，僅3例可能為他汀相關(guān)肝衰竭所有他汀藥物均可能導(dǎo)致肝衰，但均無死亡發(fā)生注意：肝酶持續(xù)異常和嚴(yán)重肝損的原因更可能與他汀無關(guān)！他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理他汀所致無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高輕度增加，無需停藥半月內(nèi)持續(xù)兩次>3xULN，減量或換藥出現(xiàn)肝功能不全癥象者不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應(yīng)立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒有愿尾】衫^續(xù)使用他汀聯(lián)合使用保肝藥物可能有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛他汀的肝臟安全性他汀與肌病老年人他汀使用的安全性他汀類藥物引起的肌病類型肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛無力，不伴肌酸激酶(CK)升高肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高橫紋肌溶解有肌肉癥狀，伴CK顯著升高>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿中國成人血脂異常防治指南。中華心血管雜志。2007;35(5):390-41921個臨床試驗結(jié)果顯示，肌病比率5/100,000人·年，橫紋肌溶解1.6/100,000人·年他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方在服用他汀期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀，應(yīng)進(jìn)一步檢測CK。如CK進(jìn)行性升高，高度懷疑肌炎時應(yīng)立即停用他汀。

他汀對肌肉的影響肌病易感人群使用他汀前應(yīng)監(jiān)測肌酶腎功能異常者甲狀腺功能低下者個人或家族遺傳性肌病史者既往他汀或貝特類藥物肌損傷者既往肝病史和/或大量飲酒者對于70歲以上的老年人，可根據(jù)是否存在其他橫紋肌溶解癥易感因素，來判斷肌酶檢查的必要性立普妥產(chǎn)品說明書肌酸磷酸激酶測定

劇烈運動或存在任何可能使CPK增加的因素時，不應(yīng)測定CPK，這會使結(jié)果解釋發(fā)生困難。如CPK基線水平顯著升高（超過正常上限5倍），應(yīng)于5-7天內(nèi)復(fù)查以核實結(jié)果。在無臨床癥狀和體征時，常規(guī)實驗室檢測CK的意義不大，建議患者有服用他汀類藥物期間出現(xiàn)有肌肉不適或無力癥狀時及時報告，并進(jìn)一步檢測CPK.CPK超過正常上限5倍，應(yīng)終止治療。如果肌肉癥狀嚴(yán)重，引起日常不適，即使CPK水平≤5倍正常上限，也應(yīng)考慮終止治療。如臨床上發(fā)生CPK水平超過正常上限10倍或確診/疑診橫紋肌溶解癥時，必須停用他汀。他汀治療，

發(fā)生嚴(yán)重肌肉不良事件的病例罕見肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛1.5％-3%肌炎(肌肉癥狀+CK>10×ULN)0.005%橫紋肌溶解0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C對44項立普妥(晶體型阿托伐他汀鈣)高質(zhì)量研究的回顧性分析：最常見的肌肉不良反應(yīng)為肌痛(4%)無治療相關(guān)的肌病和橫紋肌