緩釋控釋制劑

緩釋控釋制劑緩釋控釋制劑第1頁第一節(jié)概述一.緩釋、控釋制劑概念緩釋制劑(sustained-releasepreparations)

用藥后在較長時間內連續(xù)釋放藥品以到達長期有效作用制劑；其藥品釋放主要是一級過程控釋制劑(controlled-releasepreparations)

藥品在預定時間內自動以預定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍制劑；其藥品釋放主要是零級或靠近零級過程。

緩釋控釋制劑第2頁緩釋制劑英文名：sustained-releasepreparations

控釋制劑英文名：controlled-releasedpreparation

國外緩、控釋制劑英文名：extened-releasedpreparation,prolongedactionpreparations,retardpreparations,sustained-releasepreparations.

美國藥典將緩、控釋制劑歸入modified-releasepreparations緩釋控釋制劑第3頁二.緩釋、控釋制劑特點1.降低服藥次數對半衰期短或需要頻繁給藥藥品降低服藥次數；2.保持血藥濃度平穩(wěn)，防止峰谷現象有利于降低藥品毒副作用；3.降低用藥總劑量

緩釋控釋制劑第4頁

緩釋控釋制劑第5頁三.不適于制備緩釋、控釋藥品劑量很大（

1g）半衰期很短（

1h）、半衰期很長（

24h）不能在小腸下端有效吸收（溶解度小、受pH影響、有特定吸收部位藥品）四.緩釋、控釋制劑缺點1.不能靈活調整給藥方按（劑量、時間）2.設備及工藝制作費用昂貴緩釋控釋制劑第6頁（一）.溶出原理依據noyes-whitney溶出速度公式，減小藥品溶解度，增大藥品粒徑，降低藥品溶出速度

制成溶解度小鹽或酯（普魯卡因青霉素，睪丸素丙酸酯）；與高分子化合物生成難溶性鹽（N-甲基阿托品鞣酸鹽，魚精蛋白胰島素）；控制粒子大??；

一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩釋控釋制劑第7頁1。水不溶性包衣膜dM/dt—釋放速度；A—面積；D—擴散系數K—藥品分配系數；L—包衣層厚度；ΔC—膜內外藥品濃度差全部參數保持恒定，系零級釋放若其中一個參數或多個參數改變，即非零級過程-（二）擴散原理緩釋控釋制劑第8頁2。含水性孔道包衣膜

公式同1。水不溶性包衣膜，但無K參數

制劑釋放靠近零級釋放緩釋控釋制劑第9頁3。骨架型藥品擴散控釋藥品制劑藥品釋放符合Higuchi方程緩釋控釋制劑第10頁Q—單位面積在t時間釋放量；D—擴散系數；P—骨架中孔隙率；S—藥品在釋放介質中溶解度；λ—骨架中彎曲原因；A—單位體積骨架中藥品含量

該公式基于以下假設：

1。藥品釋放時保持偽穩(wěn)態(tài)2。A≥S

3.理想漏槽條件4。藥品顆粒比骨架小得多；5。D保持恒定緩釋控釋制劑第11頁假設方程右邊除t外都保持恒定，則上式可簡化為

Q=kHt1/2

緩釋控釋制劑第12頁膜控型緩、控釋制劑可取得零級釋放

骨架型結構中藥品非零級釋放，但骨架中藥品溶解速度必須大于藥品擴散速度緩釋控釋制劑第13頁利用擴散原理到達緩、控釋作用方法1。包衣小丸或片劑包衣2。包微囊3。制成不溶性骨架片劑4。增加粘度以降低擴散速度5。制成植入劑6。制成乳劑緩釋控釋制劑第14頁（三）溶蝕與擴散、溶出結合

骨架溶蝕溶出控制

擴散控制緩釋控釋制劑第15頁（四）滲透壓原理原理與結構片芯為水溶性藥品或水溶性化合物、聚合物片衣為水不溶性聚合物，含有半滲透膜作用，水可滲進半透膜，但藥品不能滲透包衣膜開細孔緩釋控釋制劑第16頁片劑與水接觸，水經過半滲透膜進入片芯，藥品或水溶性成份溶解成飽和溶液，因為滲透壓作用，藥品飽和溶液由細孔恒速連續(xù)流出緩釋控釋制劑第17頁若dV/dt為水滲透進入膜流速，K、A、L分別為膜滲透系數、面積和厚度，Δπ

為滲透壓，ΔP

為流體靜壓差，則

緩釋控釋制劑第18頁若上式右端保持不變，則

如以dm/dt表示藥品經過細孔釋放速率，Cs為膜內藥品飽和溶液濃度，則緩釋控釋制劑第19頁（五）離子交換作用樹脂+--藥品-+X-→樹脂+--X-+藥品-樹脂---藥品++Y+→樹脂---Y++藥品+緩釋控釋制劑第20頁二、緩釋、控釋制劑設計影響緩釋、控釋制劑設計原因藥品理化原因生物原因2.設計要求生物利用度峰濃度與谷濃度之比劑量pKaKo/w穩(wěn)定性生物半衰期吸收（速度、部位）代謝普通制劑80~120%低于普通制劑緩釋控釋制劑第21頁緩釋、控釋制劑劑量設計

1。含緩釋或控釋個別，無速釋個別劑量

2?，F有緩釋或控釋個別，又有速釋個別劑量

緩釋、控釋制劑輔料

骨架型阻滯材料

1。溶蝕性骨架材料

2。親水性凝膠骨架材料

3。不溶性骨架材料

包衣膜阻滯材料

1。不溶性高分子材料

2。腸溶性高分子材料

緩釋控釋制劑第22頁（三）緩釋、控釋制劑處方和制備工藝1。.骨架型緩釋、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質骨架片不溶性骨架片緩釋、控釋顆粒壓制片胃滯留片生物粘帖片骨架型小丸

緩釋控釋制劑第23頁(1)骨架片處方與工藝1）．親水性膠體骨架片

輔料：MC、HPMC、HPC、CMC

釋藥機理：擴散（水溶性藥品）

釋藥速率：取決于高分子粘度及濃度

里緩釋控釋制劑第24頁阿替米林緩釋片阿替米林50mg枸櫞酸10mgHPMC(K4M)160mg乳糖180mg硬脂酸2mg乙醇緩釋控釋制劑第25頁2）．溶蝕性骨架片輔料：硬脂酸、蜂蠟、十八醇等釋藥：蠟材料被消化，溶蝕制備：輔料融化，加藥，制粒，壓片緩釋控釋制劑第26頁硝酸甘油緩釋片硝酸甘油硬脂酸聚維酮（PVP)十六醇微晶纖維素微粉硅膠乳糖滑石粉硬脂酸鎂緩釋控釋制劑第27頁PVP硝酸甘油乙醇微粉硅膠混勻硬脂酸十六醇60oC熔微晶纖維素乳糖滑石粉攪拌混合制粒壓片緩釋控釋制劑第28頁3．不溶性骨架片輔料：聚乙烯、聚丙烯、PVC釋藥：消化液滲透，溶解藥品，孔道擴散制備：有機溶劑制粒壓片，直接壓片緩釋控釋制劑第29頁（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片制備三種不一樣釋放速度顆粒用不一樣溶解性能粘合劑制粒，藥物釋放:顆粒在腸液中溶解所控制。釋藥速率：明膠>醋酸乙烯>蟲膠制成微囊后壓片，片劑崩解后，藥物釋放與微囊相關。藥品先包成控緩釋小丸壓片，藥品釋放取決于小丸包衣材料。緩釋控釋制劑第30頁（3）胃內滯留片1．定義能滯留于胃液中（5~6h），延長藥品在消化道釋放時間，改進藥品吸收，2．輔料親水膠：HPMC,MC,CMC

助漂劑：蠟類（十八醇，硬脂酸），發(fā)泡劑（MgCO3,NaHCO3）

控釋物質：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．藥品因腸道pH高而溶解度降低；胃內發(fā)生作用或胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽門螺桿菌（HP）藥品緩釋控釋制劑第31頁(4)生物粘附片1．定義含有生物粘附性聚合物與藥品混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。2．應用用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道及胃腸道特定區(qū)段，可用于局部治療，也可作用于全身3．特點加強藥品與粘膜接觸緊密性及持續(xù)性，有利于藥品吸收。4．輔料主要為HPC與卡波普940。緩釋控釋制劑第32頁(六)骨架型小丸與骨架片類型類似小丸成型技術1。滾動成丸法2。擠壓-滾圓法3。離心-流化造丸法4。其它方法緩釋控釋制劑第33頁2．膜控型緩釋、控釋制（主要是用于水溶性藥品）（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小丸

緩釋控釋制劑第34頁膜控型緩釋、控釋制劑微孔膜包衣片

不溶性材料:醋酸纖維素，丙稀酸樹脂，EC，EVA

可溶性致孔劑:PEG,PVP,糖，鹽

藥品釋放：衣膜中微孔控制

緩釋控釋制劑第35頁2.腸溶膜控釋片3.膜控釋小片

小片（3mm）先用不一樣緩釋作用或不一樣厚度材料包衣，然后裝入膠囊，在體內可恒速釋放。優(yōu)點:

恒定釋藥速率生產工藝較控釋小丸劑等簡便質量易于控制緩釋控釋制劑第36頁(1)制片無水茶堿細粉(主藥)5%SCMC漿(稀釋劑)制顆粒干燥硬脂酸酶(潤滑劑)壓片(直徑3mm,片重20mg,每片含茶堿15mg)比如:茶堿微孔膜控釋小片緩釋控釋制劑第37頁(2)包衣液EudragitRL100EudragitRS100(包衣材料)(包衣材料)(包衣材料)(致孔劑)異丙醇+丙酮(混合溶劑)乙基纖維素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B緩釋控釋制劑第38頁20片包衣小片硬膠囊(3)裝片緩釋控釋制劑第39頁4.膜控釋小丸與片類似方法，然后裝入膠囊緩釋控釋制劑第40頁新康泰克

本品內容物：速釋小丸，能在一定時間內發(fā)揮作用緩釋小丸，其有效濃度可維持12小時。

緩釋控釋制劑第41頁新康泰克小丸結構新康泰克膜控小丸結構聚合物緩釋包衣層藥品層基丸色衣層緩釋控釋制劑第42頁新康泰克藥品體內釋放柱型圖t(h)Q(%)藥品體內釋放柱型圖緩釋控釋制劑第43頁3.滲透泵緩釋、控釋制劑（1）單室滲透泵給藥系統(tǒng)

半透膜：EC、醋酸纖維素

片芯：水溶性藥品、滲透壓促進劑

釋藥：水滲透，溶解藥品產生滲透壓

4040~5050Kpa(體液757.5Kpa)，藥品由激光小孔泵出

關鍵：膜厚度、孔徑、孔率、片心處方、激光孔徑緩釋控釋制劑第44頁例子：片芯普魯卡因250mg乳糖30mg90%乙醇q.s.硬脂酸q.s.滑石粉q.s.半透膜醋酸纖維素5gPEG400q.s.丙酮加至100ml打孔0.1~1mm緩釋控釋制劑第45頁（2）雙室滲透泵給藥系統(tǒng)適宜不溶性藥品緩釋控釋制劑第46頁鹽酸維拉帕米（戊脈安，異搏定，Verapamil.Isoptin)主要用于治療高血壓鈣通道阻斷藥。不論是普通制劑還是控（緩）釋劑，其肝臟首過效應均顯著，生物利用度約為25%~30%，血漿蛋白結合率90%。緩釋控釋制劑第47頁不良反應服用維帕拉米不良反應主要與劑量相關。主要不良反應有：便秘，心動過緩，眩暈，偶有房室傳導阻滯，嚴重時可出現心臟停搏。緩釋控釋制劑第48頁維拉帕米滲透泵片片芯處方

鹽酸維拉帕米（40目）2850g甘露醇（40目）2850g聚環(huán)氧乙烷（40目）60gPVP120g乙醇1930ml硬脂酸115g

緩釋控釋制劑第49頁包衣液處方

醋酸纖維素（乙?；?9.8%）47.25g醋酸纖維素（乙?；?2%）15.75g羥丙基纖維素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇735ml緩釋控釋制劑第50頁制備方法①片芯制備：將片芯處方中前三種組分置于混合器中，混合5min；將PVP溶于乙醇，緩緩加入上述混合組分中，攪拌20min，過10目篩，整粒，干燥，再過10目篩，加入硬脂酸，壓片。②包衣（空氣懸浮技術包衣）③打孔：在包衣片上下兩面對稱各打一釋藥小孔，孔徑254ūm注釋：此滲透泵片在人工胃液和人工腸液中釋藥速率為7.1—7.7mg/h，連續(xù)釋藥17.8—20.2h緩釋控釋制劑第51頁三、緩釋、控釋制劑體內、體外評價（一）體外釋放度試驗1。釋放度試驗方法2。取樣點設計3。釋放介質（二）體內生物利用度和生物等效性試驗（三）體內外相關性緩釋控釋制劑第52頁第二節(jié)口服定時、定位釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)時辰藥理學：疾病發(fā)生含有時間節(jié)律性是設計定時釋藥控釋制劑依據應用：心血管疾病，哮喘，抗生素制備：*雙層骨架片脈沖給藥體系*多層膜包衣微丸脈沖給藥體系*瓶蓋式親水凝膠瓶蓋式：親水凝膠蓋彈出

滲透泵定時釋藥系統(tǒng)

緩釋控釋制劑第53頁（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)

（二）包衣脈沖技術

1。膜包衣技術

1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)

2）薄膜包衣片

2。壓制包衣技術

（三）柱塞型定時釋藥膠囊緩釋控釋制劑第54頁（一）胃內定位釋藥系統(tǒng)（1）胃漂浮給藥系統(tǒng)處方尼莫地平40mgPoloxamer80mg十六醇40mgHPMC180mgPEG600040mgMgCO340mg

硬脂酸鎂0.75%

工藝：1及2先制備固體分散體粉末直接壓片13mm二、口服定位釋藥系統(tǒng)緩釋控釋制劑第55頁結果：（1）體外漂浮人工胃液馬上起漂并連續(xù)10h

（2）胃內滯留時間緩釋控釋制劑第56頁（2）胃膨脹型給藥系統(tǒng)特點：胃停留時間與胃排空無關片芯：Drug可溶或不溶PVPXL膨脹劑Carbopol934片堅固性CaCO3pH調整劑Magnesiumstearate包衣：EudragitRL滲透性彈性釋藥：緩釋控釋制劑第57頁（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)

胃：pH1--3

小腸：十二指腸pH4--5

空腸

回腸pH6-7

大腸：pH7—8

盲腸

結腸

直腸

緩釋控釋制劑第58頁（三）口服結腸定位釋藥系統(tǒng)1。時控型2。pH敏感型生物降解型偶氮聚合物寡糖、多糖殼聚糖緩釋控釋制劑第59頁

三.結腸定位給藥系統(tǒng)優(yōu)點:(1)提升局部藥品濃度(慢性腸炎，結腸癌)(2)大分子藥品吸收很好

(3)轉運時間長(20~30h)方法:(1)時控型:5~12h開始釋藥

(2)pH依賴型

(3)生物降解型結腸細菌--偶氮還原酶--生物降解高分子材料(果膠、殼聚糖），前體藥品（5-氨基水楊酸）緩釋控釋制劑第60頁定義：口服液體控釋系統(tǒng)是一個經過混懸劑（微囊、微球）或乳劑供口服給藥控釋制劑，能夠以液體形式服藥，也可暫時調配成液體形式服藥。應用對象：幼兒、老人、吞咽困難者特點：流動性好，能夠分劑量，極少受胃排空影響，掩蓋藥味產品：苯丙醇胺茶堿，偽麻黃堿

口服液體給藥系統(tǒng)緩釋控釋制劑第61頁

智能化給藥系統(tǒng)

1．競爭自動調整給藥器

糖基化胰島素-伴刀豆蛋白

甲基丙烯羥乙酯(截留50000)包裹

血糖過高，進入半透膜

葡萄糖-伴刀豆蛋白+糖基化胰島素