胃食管反流病(GERD)診治進(jìn)展

醫(yī)院消化內(nèi)科胃食管反流病(GERD)診治進(jìn)展GERD前言GERD是一種十分常見的消化道疾病，在人群中發(fā)病率很高。即使是健康人在不當(dāng)飲食后，有時也會出現(xiàn)燒心和反酸的現(xiàn)象。調(diào)查顯示有7%的人幾乎每天都會發(fā)生反流癥狀，而15%的人每月至少出現(xiàn)一次。所以食管反流病及其癥狀都是非常普遍的，應(yīng)該引起重視。隨著現(xiàn)代生活質(zhì)量的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，肥胖的人群也增加了，這樣也會導(dǎo)致GERD的發(fā)生率的增高。是不是有反酸和燒心的癥狀就是患了GERD？2概念和分型GERD:是指胃十二指腸內(nèi)容物反流至食管引起不適癥狀和(或)組織學(xué)改變?；虺绞彻苓M(jìn)入口腔（包括喉）和肺，導(dǎo)致的癥狀或并發(fā)癥。分型:反流性食管炎(RE)、非糜爛性反流病(NERD)和Barrett食管(BE)。NERD在臨床上最常見。以往認(rèn)為GERD是一個逐漸發(fā)展的疾病，即可以從NERD發(fā)展為RE，再發(fā)展為BE，最后發(fā)展為食管腺癌。3新觀點目前這一觀點受到挑戰(zhàn)。近年Fass提出應(yīng)該改變這一觀念，因為臨床上極少看到這一演變過程，認(rèn)為NERD、RE、BE是GERD范疇內(nèi)的三個獨立的疾病。因為迄今為止，尚無證據(jù)表明NERD會發(fā)展為RE，繼而發(fā)展為BE，長期隨訪包括復(fù)發(fā)的患者均未觀察到明清的演變過程；即NERD患者復(fù)發(fā)后仍表現(xiàn)為NERD，RE患者復(fù)發(fā)后仍表現(xiàn)為RE；另外有研究表明NERD和RE有不同的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)。當(dāng)然支持這一觀點需要長期隨訪的研究證據(jù)，目前既未有支持這一觀點的充分證據(jù)，也無反對這一觀點的充分證據(jù)。4臨床表現(xiàn)(一)燒心和反流為其最主要的臨床表現(xiàn)。燒心-胸骨后和劍突下燒灼樣感，常由胸骨下段向上延伸；單純上腹部燒灼感不是燒心。反流-指胃內(nèi)容物在無惡心和不用力的情況下涌入咽部或口腔的感覺。功能性燒心診斷標(biāo)準(zhǔn):內(nèi)鏡下食管黏膜正常，食管測酸在正常范圍內(nèi)且癥狀指數(shù)陰性，PPI試驗治療無效的燒心。應(yīng)當(dāng)明確只有放射到胸骨后的燒灼感才成為燒心。5臨床表現(xiàn)(二)NERD與功能性燒心的鑒別:一切與反流(包括傳統(tǒng)定義的PH<4的酸反流、弱酸反流、非酸反流)相關(guān)的癥狀歸為GERD，而與反流不相關(guān)的“燒心癥狀”歸為功能性燒心，屬于功能性胃腸病的范疇。證實燒心與反流相關(guān)的檢查主要是24小時PH監(jiān)測和PPI試驗，后者在臨床上最實用。6關(guān)于發(fā)病機(jī)制的幾點說明一過性食管下括約肌松弛(TLESR):是大多數(shù)GERD患者的主要發(fā)病機(jī)制。據(jù)文獻(xiàn)報道，食管壓力和食管PH檢測發(fā)現(xiàn)大多數(shù)反流發(fā)生于TLESR出現(xiàn)時。目前不斷爭論的領(lǐng)域是關(guān)于膽汁反流在GERD的發(fā)病機(jī)制中的作用。研究證明膽汁的反流只有在伴有酸反流才能引起食管黏膜的損傷。HP感染在GERD的病理生理學(xué)方面所起的作用一直是大家爭論的焦點，至今尚無定定論。7診斷(一)美國新版《胃食管反流病診治指南》已于2013年出爐。在GERD診斷方面和蒙特利爾共識一樣，強(qiáng)調(diào)患者的主管感受。具有燒心或反流癥狀的患者，可以進(jìn)行PPI抑酸治療以確立GERD的診斷，一般不需要內(nèi)鏡檢查，但對于具有報警癥狀或者GERD并發(fā)癥高位因素的患者，需要進(jìn)行內(nèi)鏡檢查。而我國的共識則推薦“對于擬診患者一般先進(jìn)行內(nèi)鏡檢查”，也就是說，我國共識意見鼓勵以上消化道內(nèi)鏡檢查作為診斷GERD的常規(guī)首選檢查。8診斷(二)美國新版《胃食管反流病診治指南》中不推薦在GERD患者中，篩查HP感染，也不常規(guī)要求治療HP感染作為抗酸治療的一部分。究其原因，是該共識所引用的薈萃分析得出的結(jié)論相互矛盾，不能肯定或否定根除HP對GERD的影響，同時由于FDA的專家小組也未能得出HP感染的患者長期應(yīng)用PPI導(dǎo)致萎縮的結(jié)論。因此這一條雖然是強(qiáng)烈推薦，但證據(jù)水平低。盡管如此，這一點和歐洲共識和我國第四次全國HP共識似有所不同。在實際應(yīng)用中，應(yīng)該立足于我國是HP高感染率、胃癌高患病率國際，應(yīng)結(jié)合患者的個體情況，作出適宜的個體化選擇。9診斷(三)食管PH檢測:傳統(tǒng)的檢測給患者帶來不適即咽喉部;異物感;食管PH無線遙控技術(shù)-Bravo膠囊檢測技術(shù)。食管壓力測定:一般認(rèn)為LES低壓與胃食管反流相關(guān)，但許多資料顯示，約半數(shù)GERD患者食管測壓結(jié)果正常，甚至少數(shù)顯示LES壓力高于正常，可能與單次監(jiān)測時間過短有關(guān)。內(nèi)鏡檢查:檢測出EE、Barrett食管.膽汁反流測定：研究顯示不同成分的膽汁酸誘發(fā)非心源性胸痛的程度不一。提示給予UDCA治療，改變膽汁酸成分比可能會使患者癥狀得以緩解。10診斷(四)基于癥狀的診斷形態(tài)學(xué)的診斷電生理的診斷PPI試驗11結(jié)論雖然目前對于GERD的診斷方法有不少，診斷標(biāo)準(zhǔn)也反復(fù)修改，但正是由于對GERD(尤其是NERD)缺乏有效的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，才使得消化科醫(yī)生需要不斷的修正相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于GERD的高發(fā)病率，及其對衛(wèi)生保健系統(tǒng)的巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對于如何更好地建立GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也許需要進(jìn)行更多前瞻性和多中心的研究來進(jìn)一步確定。12診斷(五)診斷程序:內(nèi)鏡檢查→PPI實驗→24小時食管PH檢測。幾點說明:內(nèi)鏡檢查-發(fā)現(xiàn)糜爛性食管炎(并能拍出其他病因引起者)可診斷EE或Barrett食管，則GERD的診斷可成立;有燒心、反流等典型癥狀但內(nèi)鏡未見明顯異常,可做PPI實驗即診斷性治療,即予PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量、每日兩次口服(譬如奧美拉唑20mgbid)1～2周,若癥狀明顯緩解即為實驗陽性,可診斷為NERD;若PPI實驗陰性而仍懷疑GERD,可做24小時食管PH檢測。13GERD的治療治療目的:治愈食管炎、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、預(yù)防復(fù)發(fā)和并發(fā)癥。治療方式:1.改變生活方式;2.藥物治療-主要包括抑酸藥和促動力藥;3.內(nèi)鏡治療;4.手術(shù)治療。14生活方式對于夜間發(fā)作GERD患者，2013版指南仍然推薦太高床頭以及避免睡前2～3小時進(jìn)餐。但是在飲食方面，指南不推薦常規(guī)全面剔除誘發(fā)反流的食物(包括巧克力、咖啡因、酒精、酸性和/或辛辣食物)。這一結(jié)論和我們通常的治療觀點有所不同，其依據(jù)是相關(guān)系統(tǒng)綜述未發(fā)現(xiàn)這些食品可以降低LESP，增加食管酸暴露度，停用也沒有改善GERD患者的癥狀，當(dāng)然某些食品是缺乏相關(guān)研究。15生活方式不過，臨床醫(yī)師在臨床中可以依據(jù)實際情況加以應(yīng)用，進(jìn)行個體化的選擇治療，對于和患者癥狀確實相關(guān)的食物加以選擇性剔除?？傊淖兩罘绞娇赡軐p輕部分病人的癥狀有幫助，但對于多數(shù)患者來說并不足以緩解癥狀，有人認(rèn)為改變生活方式對患者的生存質(zhì)量有負(fù)面影響，但在病人可以接受的前提下戒除不良生活方式還是有必要的。有充分證據(jù)表明肥胖是GERD發(fā)病的危險因素，減輕體重可減低腹內(nèi)壓，減輕GERD患者的反流癥狀，因此對于肥胖病人應(yīng)說服其盡量減輕體重。16藥物治療-抑酸治療抑制胃酸分泌是目前治療GERD的主要措施，因為雖然多種因素參與GERD的發(fā)病，但反流至食管的胃酸是是引起燒心癥狀及黏膜損傷的最主要因素。GERD的食管黏膜損傷程度與食管酸暴露時間呈正相關(guān)，糜爛性食管炎的8周愈合率與24h胃酸抑制程度亦呈正相關(guān)。在目前沒有確實有效的增強(qiáng)LES抗反流功能治療措施的前提下抑制胃酸分泌，減少胃酸反流是緩解癥狀、治愈EE最有效的辦法。抑制胃酸的藥物包括H2RA和PPI。17H2RA是通過阻斷胃壁細(xì)胞受體中最強(qiáng)有力的組織胺H2受體(組織胺受體、膽堿能受體和促胃液素受體)以抑制胃酸分泌的，常規(guī)劑量H2RA對空腹和夜間胃酸分泌抑制明顯。治療GERD的食管炎愈合率50%～60%，燒心癥狀緩解率為50%。臨床研究提示，其療效往往取決于食管炎的程度。對A、B級GERD，食管炎愈合率達(dá)80%，而對于C、D級分別為50%與30%且對餐后酸分泌抑制作用弱。H2RA不足之處在于用藥2～4周后藥物耐受性，長期療效不佳。采用標(biāo)準(zhǔn)劑量治療，如西咪替丁0.4bid、雷尼替丁150mgbid、法莫替丁20mgbid。一旦治療失敗，應(yīng)轉(zhuǎn)向PPI治療。雷尼替丁和尼扎替丁除有抑制胃酸分泌作用外，還有胃排空功能促進(jìn)作用，尤其尼扎替丁更可使LES壓力上升，故其單獨使用也有望對早期治療和維持治療發(fā)揮作用。18PPI通過非競爭性不可逆的對抗作用，抑制壁細(xì)胞表面的H-K-ATP泵抑制胃酸分泌。正因為壁細(xì)胞在長時間空腹后進(jìn)餐時胃酸分泌最活躍，故一般認(rèn)為早餐前30分鐘服用PPI效果最好。傳統(tǒng)的延遲釋放的PPI制劑應(yīng)該在餐前30至60分鐘服用，以達(dá)到最大的抑酸效果。新的PPI制劑可能提供進(jìn)餐時間相關(guān)的劑量。PPI制劑僅抑制已被激活的質(zhì)子泵，但壁細(xì)胞不斷形成新的質(zhì)子泵，并被激活，故需連續(xù)服用數(shù)天PPI方能產(chǎn)生穩(wěn)定的抑酸效果，一旦停藥3～7天后，質(zhì)子泵又被重新激活。此系GERD容易復(fù)發(fā)的原因之一。一般要求患者連續(xù)服用2～3個月PPI后再根據(jù)癥狀改善程度酌情減量。19PPI目前比較共識的觀點是降級治療或稱之為一步到位治療，尤其對于那些癥狀較嚴(yán)重，RE較重的患者。一開始就投以1～2次/d的PPI治療，視病情酌情給藥，病情好轉(zhuǎn)后再減量。-好處:不但減少患者的醫(yī)療費用，而且不影響患者的生活質(zhì)量。如癥狀不重，也可以先采取一日兩次的H2RA的升級治療，如療效不佳，可加大劑量或改成PPI抑酸治療。關(guān)于給藥次數(shù)的爭議:起始治療一天一次，早餐前服用，即標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI(治療消化性潰瘍的劑量)，部分患者癥狀控制不滿意時可加大劑量至每天兩次，在早餐前和晚餐前服用；強(qiáng)調(diào)藥物劑量一定要足，為消化性潰瘍治療量的2倍。20PPI目前有5種PPI可供選擇:奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑鎂。療程建議選擇8～12周PPI治療。在療效上不同的PPI制劑療效沒有大的差異。但國外有學(xué)者對5241例經(jīng)內(nèi)鏡證實的RE患者予埃索美拉唑鎂40mg/d或蘭索拉唑30mg/d治療，8周后埃索美拉唑鎂組食管炎愈合率92.6%，蘭索拉唑組愈合率88.8%。但盡管如此，藥物的個體差異仍然存在。研究證實埃索美拉唑鎂起效迅速、抑酸能力強(qiáng)、效果持久、生物利用度廣、個體差異小具有有效促進(jìn)癥狀消失和黏膜愈合的功能，控制胃酸分泌的能力比其他PPI更強(qiáng)、更快并持續(xù)時間更長。從藥理學(xué)角度各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別，但抑酸效應(yīng)的維持時間有差異。21PPI一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度，20mgbid>40mgqd，靜滴>靜推。就使胃內(nèi)PH>4的持續(xù)時間比較埃索美拉唑鎂40mg/d14h、雷貝拉唑20mg/d12.1h、奧美拉唑20mg/d11.8h、蘭索拉唑30mg/d11.5h、泮托拉唑40mg/d10.1h。安全性:奧美拉唑?qū)儆贑級，其余4中均屬于B級。兒童用藥:奧美拉唑-<20kg10mg，>20kg20mg；蘭索拉唑-<30kg15mg，>30kg30mg。其余3種<18歲尚無資料。哺乳期女性均為慎用。但有研究證明，洛賽克孕婦、哺乳期女性均可使用。22PPI在對每日一次治療反應(yīng)局限的患者中，具有夜間癥狀或癥狀隨時間變化和或睡眠障礙患者應(yīng)該考慮適時調(diào)整給藥時間和/或1天2次給藥。對于PPI治療部分反應(yīng)的患者，增加PPI劑量至1日2次或者更換不同的PPI制劑可能獲得增加的癥狀緩解。夜間酸突破:是指夜間胃內(nèi)PH<4的時間超過1小時，發(fā)生在午夜至凌晨6時。目前認(rèn)為，對大劑量抗反流治療不佳，且病情較頑固的病因，在一定程度上與其有關(guān)?？梢允褂萌缦路椒?1.可以考慮增加PPI劑量，臨睡前增加1次;2.在服用PPI每日一次同時，臨睡前加用H2RA;3.伴有HP感染的GERD患者，根除HP后的利弊尚無定論，但如無明顯的胃病根除指證，又有明顯的夜間酸突破時，可暫緩根除HP。23PPI-不同類型治療方案的選擇RE/EE:首選PPI，推薦采用標(biāo)準(zhǔn)劑量，療程8～12周(初始治療)。部分患者癥狀控制不滿意時可加大劑量或換一種PPI。NERD:其發(fā)病機(jī)制目前尚未闡明，抑酸劑對其治療效果不如RE/EE，但抑酸劑仍然是治療NERD的主要藥物。初始治療的療程尚未確定，有支持4周，也有研究資料顯示應(yīng)不少于8周(依據(jù)是治療8周可以使增寬的食管上皮細(xì)胞間隙恢復(fù)正常)，也有人認(rèn)為癥狀緩解后即可進(jìn)入維持治療。總之初始治療的時間長短是否對以后癥狀復(fù)發(fā)的幾率產(chǎn)生影響，目前尚無研究資料。Barrett食管:PPI對其的療效尚未定論。雖有文獻(xiàn)報道PPI能延緩它的進(jìn)程，但尚無足夠的循證依據(jù)證實其能逆轉(zhuǎn)Barrett食管。24PPI的維持治療GERD是一種慢性疾病，抑酸治療并不能從根本上改善GERD的抗反流機(jī)制，停用抗酸藥半年的食管炎和癥狀復(fù)發(fā)率分別為80%和90%，故經(jīng)初始治療后，為控制癥狀、預(yù)防并發(fā)癥，通常需采取維持治療。目前維持治療的方法有3種:維持原劑量或減量(連續(xù)治療)、間斷治療和按需治療。多采用常規(guī)劑量或半量的PPI每天一次。對洛杉磯分級C～D級需原劑量維持，A～B級、NERD采取按需治療。理由:有研究認(rèn)為，只有少數(shù)輕度EE發(fā)展為重度EE大多數(shù)輕度EE病人在一定時期內(nèi)并不會發(fā)展為重度EE。NERD用藥劑量約為原來的1/3，只需把癥狀控制在病人滿意的范圍即可。間斷治療:PPI劑量不變，采用隔日療法。應(yīng)注意無論采取間斷治療還是按需治療，都應(yīng)使用最低的有效劑量。25PPI治療失敗有部分患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療后，癥狀不能緩解?？赡艿脑蛴校孩倩颊咭缽男圆睿幉徽?guī);②與個體差異有關(guān);③存在NAB;④內(nèi)臟高敏感;⑤存在非酸反流。26PPI的經(jīng)驗性治療凡具有燒心、反流等典型癥狀，臨床懷疑為GERD的患者，如無報警癥狀或不愿意接受進(jìn)一步檢查，即可予以PPI進(jìn)行經(jīng)驗性治療，方法-給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI每天2次，用藥時間1～2周，如癥狀完全緩解或基本緩解，臨床上可以診斷為GERD。有點、、優(yōu)點是簡單易行，診斷敏感性在75%左右，但特異性較低，約只有50%。目前對PPI經(jīng)驗性治療的療程及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。27關(guān)注長期使用PPI的安全性除非具有髖骨骨折的高位因素，已知骨質(zhì)疏松患者可以繼續(xù)PPI治療；在伴同應(yīng)用氯吡格雷沒有顯現(xiàn)增加心血管事件的副作用，無需改變PPI治療；PPI治療是難辨梭狀桿菌感染的一個危險因素，在具有感染危險的患者中應(yīng)當(dāng)審慎使用；PPI短期應(yīng)用提高社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險，長期應(yīng)用則沒有這種風(fēng)險顯現(xiàn)。PPI長期應(yīng)用有增加胃腸道息肉發(fā)生的風(fēng)險。28胃黏膜保護(hù)劑黏膜保護(hù)劑在食管停留短暫，對已受損的食管黏膜的保護(hù)作用尚不清楚。對RE的愈合幾乎無作用，可用于解除癥狀。鋁碳酸鎂片有吸附膽汁的作用。尤其適用于應(yīng)用抑酸藥和促動力藥物仍不緩解，考慮存在十二指腸胃反流者。硫糖鋁可能與糜爛、潰瘍面上帶正電荷的蛋白結(jié)合，形成一層帶電荷的屏障。29促動力藥GERD