自噬與腫瘤課件

自噬與腫瘤自噬與腫瘤1123自噬的介紹自噬作用自噬的過程分步自噬與腫瘤雙重性目錄CONTENTS123自噬的介紹自噬作用自噬的過程分步自噬與腫瘤雙重性目錄C2自噬（autophagy）自噬（autophagy）31-1自噬的定義自噬（autophagy）

溶酶體對胞質(zhì)中的大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、RNA、過量儲備的糖原等）和一些細(xì)胞內(nèi)源性底物（衰老、破損的細(xì)胞器）等自身結(jié)構(gòu)的吞噬降解，是細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的再循環(huán)系統(tǒng)（recyclingsystem）自噬體（autophagosomen）

細(xì)胞內(nèi)衰老的細(xì)胞器等被雙層膜包裹而成的小體1-1自噬的定義自噬（autophagy）自噬體（autop41-2自噬的目的清除降解受損的細(xì)胞結(jié)構(gòu)衰老細(xì)胞器不再需要的生物大分子等12物質(zhì)再循環(huán)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的構(gòu)建提供原料1-2自噬的目的清除降解12物質(zhì)再循環(huán)51-3酶系統(tǒng)的更新舊細(xì)胞器的清除參與細(xì)胞發(fā)育自噬性死亡應(yīng)激反應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)在細(xì)胞饑餓，代謝能量不足狀態(tài)下，通過分解細(xì)胞內(nèi)的一些對于細(xì)胞生存并非必需的生物大分子，為細(xì)胞的生命活動提供營養(yǎng)和能量，維持自我穩(wěn)態(tài)和生存。自噬的意義自噬性死亡

過度上調(diào)的自噬作用也可引起細(xì)胞死亡，即“自噬性細(xì)胞死亡”，也稱為Ⅱ型程序化細(xì)胞死亡。自噬作用機(jī)制目前尚不完全明了，可能與細(xì)胞代謝失衡、消耗過度關(guān)

意義1-3酶系統(tǒng)的更新舊細(xì)胞器的清除參與細(xì)胞發(fā)育自噬性死亡應(yīng)激反61-4巨自噬分子伴侶介導(dǎo)自噬微自噬自噬的分類1-4巨自噬分子伴侶微自噬自噬的分類71-4巨自噬macroautophagy微自噬介導(dǎo)自噬自噬的分類是最主要的自噬形式，它包含以下過程：

細(xì)胞質(zhì)中產(chǎn)生一C形雙層膜結(jié)構(gòu)，兩端延伸最后形成一空泡

部分細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器被裹入空泡中，形成自噬小體1-4巨自噬微自噬介導(dǎo)自噬自噬的分類是最主要的自噬形式，它81-4巨自噬微自噬microautophagy介導(dǎo)自噬溶酶體膜直接內(nèi)陷細(xì)胞質(zhì)中的成分，形成一個內(nèi)在的囊泡。微自噬與巨自噬的區(qū)別

巨自噬的胞質(zhì)成份是直接被溶酶體包裹的，沒有形成自噬小體的過程。自噬的分類1-4巨自噬微自噬介導(dǎo)自噬溶酶體膜直接內(nèi)陷細(xì)胞質(zhì)中的成分，形91-4巨自噬微自噬分子伴侶介導(dǎo)自噬分子伴侶介導(dǎo)的自噬

(chaperon2mediatedautophagy，CMA):與前兩者不同，沒有形成膜性結(jié)構(gòu)的過程，而是具有特殊基序的胞質(zhì)蛋白被分子伴侶識別后，與溶酶體膜上的特殊受體——溶酶體相關(guān)膜蛋白(lysosomal2associatedmembraneprotein，LAMP)2A型相結(jié)合，從而進(jìn)入溶酶體被降解。自噬的分類1-4巨自噬微自噬分子伴侶介導(dǎo)自噬分子伴侶介導(dǎo)的自噬自噬的分10自噬的過程自噬的過程112-1自噬的過程啟動階段延長階段成熟階段2-1自噬的過程啟動階段延長階段成熟階段122-1啟動階段自噬小泡膜開始形成，參與自噬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)自噬的過程啟動階段的關(guān)鍵分子是Tor/mTor激酶，它是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可以感受細(xì)胞內(nèi)氨基酸和ATP的數(shù)量從而控制細(xì)胞的自噬活性，被稱為自噬作用的門控分子(gate2keeper)Tor/mTor激酶是抗真菌藥物雷帕霉素(Rapamycin)的靶向分子，在哺乳動物和酵母細(xì)胞中都觀察到，Rapamycin可以抑制Tor/mTor激酶的活性，抑制自噬作用2-1啟動階段自噬小泡膜開始形成，參與自噬信號轉(zhuǎn)導(dǎo)自噬的過132-1延長階段自噬的過程自噬小泡膜彎曲、延伸，形成吞噬體膜以包裹吞噬的成分泛素樣結(jié)合系統(tǒng)參與自噬小泡膜的延伸1）Apg12/Apg5系統(tǒng)，包含Apg12、Apg5、Apg7、Apg10

以及Apg16等2）包含Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，

PE)2-1延長階段自噬的過程自噬小泡膜彎曲、延伸，形成吞噬體膜以142-1延長階段自噬的過程泛素樣結(jié)合系統(tǒng)參與自噬小泡膜的延伸2-1延長階段自噬的過程泛素樣結(jié)合系統(tǒng)參與自噬小泡膜的延伸152-1成熟階段自噬的過程涉及晚期內(nèi)涵體與溶酶體的融合及自噬體的降解。自噬后期，自噬體的體積和數(shù)量都有所增加，其內(nèi)常充滿髓磷脂或液體，胞質(zhì)中可見灰白成分，少數(shù)可見核固縮。2-1成熟階段自噬的過程涉及晚期內(nèi)涵體與溶酶體的融合及自噬體16自噬與腫瘤——雙重性自噬與腫瘤——雙重性17雙重性雙重性183-115%20%25%45%60%75%100%自噬與腫瘤雙重性促進(jìn)抑制3-115%20%25%45%60%75%100%自噬與腫瘤193-1自噬對腫瘤的保護(hù)作用在多數(shù)情況下，自噬作用可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存并維持其活性

實(shí)體腫瘤微環(huán)境的共同特點(diǎn)就是存在著巨大的代謝壓力，由于血供不足所造成的營養(yǎng)、生長因子、氧供不足等。腫瘤細(xì)胞能夠在這樣艱難的環(huán)境中生存并保持其活性，依靠的就是自噬作用3-1自噬對腫瘤的保護(hù)作用在多數(shù)情況下，自噬作用可以促進(jìn)腫瘤203-1自噬對腫瘤的保護(hù)作用自噬還可對抗化療藥物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，這表現(xiàn)出自噬對腫瘤的促進(jìn)作用。有研究證實(shí)，在一些腫瘤細(xì)胞中使用抗癌藥物和X射線照射后，自噬體的數(shù)量通常有所增加，且增加的程度與腫瘤細(xì)胞的生存能力相關(guān)在腫瘤細(xì)胞中，由于細(xì)胞的自噬作用受到多種因素所抑制，從而使DNA損傷加速，導(dǎo)致細(xì)胞基因的完整性被破壞，有害突變得以累積，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，甚至使腫瘤發(fā)生惡化。3-1自噬對腫瘤的保護(hù)作用自噬還可對抗化療藥物，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞213-2自噬對腫瘤的抑制作用正常生理狀態(tài)下，受損的細(xì)胞器所產(chǎn)生的活性氧（ROS）能對DNA產(chǎn)生一定程度的損傷，從而破壞了細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)功能和染色體的穩(wěn)定并最終導(dǎo)致腫瘤；自噬通過清理受損的細(xì)胞器，以維持細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)功能和染色體穩(wěn)定；自噬可以抑制腫瘤的發(fā)生。3-2自噬對腫瘤的抑制作用正常生理狀態(tài)下，受損的細(xì)胞器所產(chǎn)生223-3促進(jìn)抑制自噬作用與腫瘤治療3-3促進(jìn)抑制自噬作用與腫瘤治療233-3自噬作用與腫瘤治療抑制自噬作用

腫瘤細(xì)胞對能量缺失顯得特別敏感無論是傳統(tǒng)的放療、化療，還是新近的血管生長因子及其受體的阻斷劑，目的都是減少腫瘤細(xì)胞的能量供應(yīng)，使殘余的腫瘤細(xì)胞在代謝壓力下變得脆弱

如果同時抑制其自噬作用，腫瘤細(xì)胞將無法應(yīng)對代謝壓力而發(fā)生壞死。這對于具有凋亡缺陷的細(xì)胞來說尤其有效

如：氯喹可以通過抑制溶酶體的酸化而阻斷自噬作用

3-3自噬作用與腫瘤治療抑制自噬作用

腫瘤細(xì)胞對能量缺失顯得243-3自噬作用與腫瘤治療促進(jìn)自噬作用

由于自噬作用的缺失可以造成細(xì)胞突變的累積，形成腫瘤甚至轉(zhuǎn)移灶，可通過抑制mTor等促進(jìn)自噬作用，預(yù)防腫瘤的發(fā)生發(fā)展，或使腫瘤在過度的自噬作用下發(fā)生自噬性死亡。治療與異常蛋白積聚有關(guān)的退行性疾病中取得了一定的效果它莫西芬(Tamoxifen)可以提高M(jìn)CF27乳腺癌細(xì)胞的自噬水平，并且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡3-3自噬作用與腫瘤治療促進(jìn)自噬作用

由于自噬作用的缺失可以253-3自噬作用與腫瘤治療自噬向凋亡轉(zhuǎn)化凋亡和自噬分別是Ⅰ型程序化細(xì)胞死亡和Ⅱ型程序化細(xì)胞死亡

有一些共同的調(diào)節(jié)因子，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包含一些共同的成分

許多腫瘤細(xì)胞都存在凋亡缺陷，如Bcl2的過度表達(dá)，使得它們在代謝壓力下逃避了凋亡作用。故可通過某種手段，使具有或不具有凋亡缺陷的腫瘤細(xì)胞喪失自噬作用，恢復(fù)到凋亡性細(xì)胞死亡

3-3自噬作用與腫瘤治療自噬向凋亡轉(zhuǎn)化凋亡和自噬分別是Ⅰ型程263-4自噬作用與腫瘤治療自噬與腫瘤存在著雙重關(guān)系:

①對不同的細(xì)胞，自噬的作用可能不同。②相同的細(xì)胞在不同的外部因素作用時，自噬的作用可能不同。③在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段，自噬的作用可能不同。腫瘤生長的早期階段自噬增強(qiáng)，進(jìn)入發(fā)展階段后基因突變積累，自噬活力降低。④對單個細(xì)胞和對整個腫瘤的阻滯作用可能不同。自噬功能不全的細(xì)胞容易壞死，但是壞死組織產(chǎn)生的細(xì)胞因子(包括部分生長因子)反而會促進(jìn)腫瘤生長3-4自噬作用與腫瘤治療自噬與腫瘤存在著雙重關(guān)系:273-4自噬作用與腫瘤治療

治療中我們需要考慮的不僅僅是簡單地將某種自噬的誘導(dǎo)劑或抑制劑用于臨床，