免疫病例分析培訓

病例分析與討論病人應用磺胺類抗菌藥后血紅細胞數(shù)、白細胞數(shù)、血小板均明顯低于正常范圍。診斷——藥物過敏性血細胞減少癥磺胺類藥物引起的超敏反響包含了所有4型超敏反響Ⅰ型：表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、低血壓等Ⅱ型：表現(xiàn)為免疫性血細胞減少癥等Ⅲ型：表現(xiàn)為血管炎等Ⅳ型：表現(xiàn)為固定藥疹和麻疹樣皮疹等而在此病例中，磺胺類藥物引起血細胞數(shù)量減少，應主要為Ⅱ型超敏反響的反響癥相關知識介紹〔1〕概念由IgG或IgM類抗體與靶細胞外表相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反響。靶細胞主要是血液細胞，白細胞、紅細胞、血小板均可成為反響的攻擊目標。II型超敏反響同種異型：輸血反響〔transfusionreaction〕

新生兒溶血〔heamoliticofthenewborn〕移植排斥反響自身免疫性：自身免疫性溶血性貧血〔autoimmuneheamoliticaneamia〕自身免疫性甲狀腺功能亢進〔Gravesdisease〕藥物過敏性血細胞減少〔2〕臨床常見的II型超敏反響性疾病：〔3〕藥物多為半抗原：結合于血液有形成分的外表后成為細胞—藥物復合物，即可誘導免疫系統(tǒng)產生細胞毒抗體。如與持續(xù)服用氯丙臻或非那西丁有關的溶血性貧血，與服用氨基匹林或奎尼丁有關的粒細胞缺乏癥，服用司眠引起的血小板減少性紫癜等均屬此類〔4〕靶細胞：正常組織細胞、改變的自身組織細胞和被抗原或抗原表位結合修飾的自身組織細胞〔5〕靶細胞外表抗原：血細胞外表的同種異型抗原、外源性抗原與正常組織間具有的共同抗原、改變的自身抗原、結合在細胞外表的抗原表位或抗原抗體復合物〔6〕抗體引起靶細胞組織損傷的主要機制：

<1>抗體和補體介導的細胞溶解：IgG／IgM類自身抗體同靶細胞上的抗原特異性結合后，經過經典途徑激活補體系統(tǒng)，最后形成膜攻擊單位，引起膜損傷，從而靶細胞溶解死亡。<2>炎癥細胞的募集和活化：補體活化產生的過敏毒素C3a、C5a對中性粒細胞和單核細胞具有趨化作用，lgG與細胞外表的IgGFc受體結合并激活它們，活化的中性粒細胞和單核細胞產生水解酶和細胞因子等從而引起細胞或組織損傷。

<3>覆有抗體的靶細胞被吞噬：與靶細胞外表抗原結合的IgG抗體Fc片段同巨噬細胞外表的Fc受體結合，促進巨噬細胞對靶細胞的吞噬作用。<4>抗體依賴細胞介導的細胞毒作用〔ADCC〕：靶細胞外表所結合的抗體的Fc段與NK細胞、中性粒細胞、單核—巨噬細胞上的Fc受體結合，使它們活化，發(fā)揮細胞外非特異性殺傷作用，使靶細胞破壞。磺胺類藥〔Sulfonamides〕1.概念一類具有對氨基苯磺酰胺結構藥物的總稱，有廣譜抗菌性。對革蘭陽性和革蘭陰性菌均有良好的抗菌活性?；前奉愃幬镆酝侵赴北交前返难苌铩采蠄D〕，而近年來，所有含有-SO2NH2結構的藥物均被認為是磺胺類藥物。根據(jù)藥理作用的不同，可將磺胺類藥物分為磺胺類抗菌藥和磺胺類非抗菌藥。2.作用機理〔抗菌〕

細菌不能直接利用其生長環(huán)境中的葉酸，而是利用環(huán)境中的對氨苯甲酸〔PABA〕和二氫喋啶、谷氨酸在菌體內的二氫葉酸合成酶催化下合成二氫葉酸。二氫葉酸在二氫葉酸復原酶的作用下形成四氫葉酸，四氫葉酸作為一碳單位轉移酶的輔酶，參與核酸前體物〔嘌呤、嘧啶〕的合成。而核酸是細菌生長繁殖所必須的成分?；前匪幍幕瘜W結構與PABA類似，能與PABA競爭二氫葉酸合成酶，影響了二氫葉酸的合成，因而使細菌生長和繁殖受到抑制。。哺乳動物細胞則不受抑制，因為它們能直接利用現(xiàn)成葉酸，不用合成此物。

化學結構3.4.不良反響皮膚和粘膜：蕁麻疹和斑丘疹性皮疹，常伴有瘙癢和發(fā)熱。更嚴重的皮膚反響如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解、結節(jié)性紅斑等?；前匪幰嗫梢鸲嘈托约t斑及其嚴重類型，特別是兒童。皮膚和粘膜均可受累，死亡率5%~25%。故如發(fā)生皮疹，磺胺藥治療即應停止。日曬反響可能加劇。

血液系統(tǒng)：磺胺藥可致使粒細胞缺乏，溶血性或再生障礙性貧血、白細胞減少、血小板減少、低凝血酶原血癥、酸性粒細胞增多和高鐵血紅蛋白血癥。發(fā)生溶血性貧血的病人，不一定有葡糖—6—磷酸脫氫酶缺乏。但有此酶缺乏的家族史者，應記取這一可能。長期應用任何磺胺藥，均應定期檢查血象，以發(fā)現(xiàn)較輕的白細胞減少。咽痛、發(fā)熱、蒼白、紫癜和黃疸等臨床癥象可能是嚴重血液病變的早期表現(xiàn)，應注意查血。

過敏反響：除皮膚和血液的過敏反響外，磺胺藥還可引起藥物熱、一種血清病樣綜合癥、蕁麻疹、過敏性休克、結節(jié)性多動脈炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。這一種磺胺藥過敏的，其他磺胺藥亦不可用。發(fā)病機制在N4位置具有芳香胺和N1位5元環(huán)C5甲基的磺胺類抗菌藥在體內經CYP2C9代謝后可產生中度毒性的羥基化代謝物，此代謝物在細胞內經自我氧化可產生具有高活性的含亞硝基的毒性代謝物，此亞硝基代謝物可經由乙?；蚬入赘孰膹驮瓰椴痪叨拘缘拇铩喯趸x物的氧化復原循環(huán)可在包括紅細胞在內的多種細胞內進行，反響中發(fā)生的超氧自由基可導致氧化應激，并被認為是與磺胺類抗菌藥引起的高鐵血紅蛋白血癥有關，這是直接的細胞毒性，而非免疫性。細胞內的巰基可減輕這種反響，但在缺乏巰基〔通常以谷胱甘肽的形式〕的患者，可能會出現(xiàn)溶血。葡萄糖-6-磷酸復原酶缺乏的患者，對紅細胞的這種氧化應激尤其敏感。羥基代謝物也和腎小管壞死有關，但是直接的細胞毒還是免疫介導目前尚不清楚。羥基代謝物可產生直接的細胞毒性，促進CD8+T淋巴細胞通過穿孔素/粒酶介導的通路殺傷，導致中毒性表皮壞死。羥基代謝物除了直接導致細胞毒性，也是潛在的免疫原，可與T細胞或自身蛋白共價結合，導致Ⅱ型超敏反響?；前奉惪咕幰鸬蘑蛐统舴错懼饕c其N1位雜環(huán)取代基和N4位芳香胺取代基有關，而其他磺胺類藥物多數(shù)不含有類似取代基。綜上所述其他討論速發(fā)型超敏反響與磺胺類抗菌藥化學結構的關系研究發(fā)現(xiàn)，血漿IgE與磺胺類抗菌藥的結合與化學結構密切相關。N1位的雜環(huán)，也可能是N4位的取代基，而不是磺胺基團本身，是血漿IgE識別的過敏原。當N1位置有5或6環(huán)的雜環(huán)取代基與至少一個氮相連，并且β碳原子與單一的甲基相連時，會引發(fā)較高的IgE抗體的產生。磺胺類藥物交叉過敏的可能性交叉過敏是指有藥物過敏史的患者對化學結構類似的藥物發(fā)生同樣的反響。根據(jù)上述磺胺類抗菌藥超敏反響的發(fā)生機制，磺胺類抗菌藥含N1雜環(huán)取代基和N4芳香胺取代基，磺胺類抗病毒藥含N4芳香胺取代基，因此，磺胺類抗菌藥之間，或磺胺類抗病毒藥與抗菌藥之間理論上存在發(fā)生交叉反響的可能，而其他非抗感染磺胺類藥物與磺胺類抗菌藥發(fā)生交叉過敏的理論依據(jù)缺乏。治療應對方略：〔1〕適中選擇藥物：各種磺胺藥物的作用強弱、應用范圍及適應癥均有差異。適中選擇用藥對增加療效,減少不利反響是很重要的。

〔2〕選擇用藥一定要注意藥物的體內過程。如治療腦膜炎宜選用在腦脊液中濃度較高的,治療尿路感染宜采用尿內濃度較高的等等。

〔3〕要時刻注意不利反響：如腎合并癥是否容易發(fā)生？如何防止？有否過敏史？孕婦及新生兒等用藥應注意什么問題？還可能有什么不利反響,如白血球數(shù)或其他的改變。

〔4〕聯(lián)合用藥：現(xiàn)在也常采用兩種或三種磺胺藥物的聯(lián)合應用。如SD、SM1

或SM2的分別聯(lián)合的二磺合劑或三磺合劑,既可減少每個藥物的用量,以降低不利反響的發(fā)生率,又可增加療效。TMP的發(fā)現(xiàn)使磺胺藥物的療效大大提高,很受歡送?，F(xiàn)在臨床上已開始廣泛應用的增效磺胺,就是SMZ與TMP的合劑。

徐慧敏，蔡宏文，李天元，魏爾清.《磺胺類藥物過敏和交叉過敏的研究進展》;中國藥理學與毒理學雜志2012年12月第26卷第6期

：宋