胃癌化療進(jìn)展

胃癌化療的一些實(shí)際問(wèn)題探討主要內(nèi)容轉(zhuǎn)移性胃癌化療—三藥還是兩藥？—替吉奧vs希羅達(dá)胃癌靶向治療-抗HER-2靶向治療-解讀AVAGST試驗(yàn)：貝伐珠單抗胃癌輔助化療的原則

轉(zhuǎn)移性胃癌病例LXD,男，59歲，因上腹隱疼不適伴消瘦4個(gè)月，胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)：胃小彎潰瘍型腫物，直徑約3cm?；顧z，病理：中分化腺癌。CT提示：胃小彎胃壁增厚，侵及胃壁外，胃小彎多發(fā)腫大淋巴結(jié)，融合成團(tuán)，直徑最大3.0cm。肝多發(fā)低密度占位，最大直徑3.5cm，考慮為轉(zhuǎn)移。腹主動(dòng)脈旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)，直徑1.1-2.0cm。診斷：胃中分化腺癌腹腔和腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移肝轉(zhuǎn)移ECOG評(píng)分：1分。肝腎功能和血常規(guī)正常既往史：高血壓史5年，控制良好。一線(xiàn)選擇何種化療方案？1多西紫杉醇+順鉑+氟尿嘧啶，DCF2表阿霉素+順鉑+氟尿嘧啶，ECF順鉑+希羅達(dá)（XP）或順鉑+替吉奧4奧沙利鉑+希羅達(dá)或氟尿嘧啶,FOLFOX或XELOX5伊立替康+氟尿嘧啶,FOLFIRI6伊立替康+順鉑，IP北京晚期胃癌化療方案類(lèi)型的實(shí)際分析統(tǒng)計(jì)某院2007.1-2008.8，分析初診即為IV期的胃癌接受一線(xiàn)化療的方案，共186例，既往未進(jìn)行過(guò)任何化療化療方案的類(lèi)型

晚期胃癌推薦的化療方案兩藥方案DDP+氟尿嘧啶類(lèi)藥物（5FU,希羅達(dá)，替吉奧）奧沙利鉑+氟尿嘧啶類(lèi)藥物（5FU,希羅達(dá)，替吉奧）DDP+伊立替康伊立替康+5FU(以上均為2B)三藥方案DCF（1類(lèi)）ECF（1類(lèi)）ECF改良方案（1類(lèi)）DCF改良方案（2B類(lèi)）DDP+希羅達(dá)+赫賽汀

（2A)選擇化療方案時(shí)常遇到的問(wèn)題：三藥中是ECF和mECF還是DCF和mDCF?三藥的聯(lián)合方案是否一定就優(yōu)于兩藥方案？VanCutsemetal.JCO，2006,24(31):4991OSTX325:DCFvsCFDCF的毒性反應(yīng)嚴(yán)重結(jié)論:

緩解率↑,TTP↑(1.9月),OS↑(0.6月)

毒性代價(jià)VanCutsemetal.JC.O,2006,24:4991REAL-2:ECFvsECXVSEOFvsEOX

隨機(jī)分組后時(shí)間(年)Cunninghametal.NEngJMed,2008,358(1):36.*中位生存EOXvsECF,p=0.02REA-2試驗(yàn)結(jié)論ECF三藥聯(lián)合化療中:卡倍他濱可替代氟尿嘧啶奧沙利鉑可替代順鉑奧沙利鉑及卡倍他濱聯(lián)合EPI(EOX)較ECF方案提高生存率不良反應(yīng)比較：DCFvsECFvsEOX三藥的聯(lián)合方案是否一定就優(yōu)于含新藥的兩藥方案？DCFvsDC(多西紫杉醇+順鉑）ECFvsDC(多西紫杉醇+順鉑）ECF,mECFvsXP（順鉑+希羅達(dá)）ECF,mECFvsXELOXorFOLFOX

III期隨機(jī)臨床試驗(yàn):含新藥的兩藥方案

希羅達(dá)替代5FU

奧沙利鉑替代順鉑提高客觀有效率,減輕不良反應(yīng)，但未改善生存

伊立替康替代順鉑其它的聯(lián)合方式E.Woell,etal.J.CO,2006,24(18S):abstr4070J.Kim,etal.JCO,2007,25(18S):abstr15026LiuC,etal.AnticancerDrugs,2008,19:825

DCvsDCF1AjaniJA.JClinOncol.2005Aug20;23(24):5660-72ArnaudD.Roth,etal.JCO,2007,25(22):3217DCvsECFvsDCF1ArnaudD.Roth,etal.JCO,2007,25(22):3217療效不良反應(yīng)DFvsECFThuss-PatiencePC，JClinOncol.2005Jan20;23(3):494-501DF:docetaxel75mg/m2,d1,5FU200mg/m2,civgtt,d1-21ECF:EPI50mg/m2,d1DDP60mg/m2,d15FU200mg/m2,d1-21不同方案的不良反應(yīng)比較晚期胃癌化療的體會(huì)從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，雖然含紫杉類(lèi)的三藥方案或ECF及其改良方案在療效上優(yōu)于傳統(tǒng)的DDP+5FU方案，但毒性反應(yīng)顯著增加。三藥方案中，ECF及其改良方案療效與DCF相當(dāng)，安全性更好間接比較結(jié)果顯示，含奧沙利鉑、希羅達(dá)或伊立替康兩藥方案在療效上不劣于三藥方案臨床上應(yīng)結(jié)合病人的狀況、年齡、病情和經(jīng)濟(jì)狀況來(lái)綜合決定治療方案替吉奧vs希羅達(dá)小腸肝臟Xeloda5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU腫瘤>>健康組織XelodaCyDCE5'-DFCR=5'-deoxy-5-fluorocytidine;5'-DFUR=5'-deoxy-5-fluorouridine;CyD=cytidinedeaminase;CE=carboxylesterase腫瘤內(nèi)/TP-激活的口服希羅達(dá)Thymidinephosphorylase(TP)設(shè)計(jì)理念：－降低胃腸道毒性－降低骨髓毒性－增強(qiáng)腫瘤選擇性替吉奧：新一代的氟尿嘧啶類(lèi)化合物CDHP:吉莫斯特Oxo:奧替拉西鉀

替吉奧作用機(jī)理圖示：模擬體內(nèi)5FU持續(xù)輸注

替加氟5-FuF-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP吉莫斯特奧替拉西鉀腫瘤抗腫瘤活性骨髓胃腸道胃腸道毒性骨髓毒性O(shè)PRTDPDHFS心臟毒性神經(jīng)毒性肝臟P450酶F-BAL是卡培他濱的主要代謝產(chǎn)物（52%），是其HFS發(fā)生率較高的主要原因MonthsEstimatedprobability(%)11.013.0

日本

SPIRITS試驗(yàn):S1vsS1+DDP一線(xiàn)治療

轉(zhuǎn)移性胃癌P=0.0366ASCO2007:#4514S-1單藥、SP（S-1/CDDP）、

FP（5-FU/CDDP)治療晚期胃癌的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)(中國(guó)SC-101study)MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,Chicago治療方案A組

(S-1):S-1,42days/cycleS-140mg/m2,Bid,oralRest14daysd1~d28(4weeks)d29~d42(2weeks)B組(SP):S-1+CDDP,35days/cycleS-140mg/m2,Bid,oralRest14daysd1~d21(3weeks)d22~d35(2weeks)CDDP,60mg/m2,d8,infusion×3hrsC組(FP):5-FU+CDDP,28days/cycle(4weeks)5-FU+CDDPRest23daysd1~d5d6~d28CDDP,20mg/m2,infusion×0.5hr5-FU,600mg/m2,infusion×24hrs若失敗轉(zhuǎn)到S-1組MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,Chicago各組RR比較S-1組作為FP組治療失敗后二線(xiàn)治療有效FP組中41/73例進(jìn)展后接受單藥S-1治療MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,ChicagoS-1單藥

和SP方案均有效、耐受性良好好SP可成為中國(guó)晚期胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案生存SC-101試驗(yàn)——總生存*UntilJanuary15,2007,224patientswerefollowedup,94died(42%),115alive,15lostfollow-up.**:Logranktest*FP’ssurvivalinclude41pts’contributionwhoswitchedtoS-1Hazard:S-1vs.SP=2.262(95%CI[1.327-3.856])FPvs.SP=1.908(95%CI[1.089-3.341])MaolinJin,YoujianHe，ASCO2008,ChicagoS1聯(lián)合其它藥物1H.Imamura，2008，GIASCO,Abstr5;2H.Jeung,etal.JClinOncol,2008,26;abstr4534)3J.J.Lee,etal.JClinOncol,2007,25(18s):4634;4Y.Ueda,etal.JClinOncol,2006,24(18s):140335KoizumiW,etal.AnnalOncology.2010,21(50:1001;6JClinOncol28,2010(suppl;abstre14563)多西紫杉醇+順鉑+替吉奧治療晚期胃癌的II期臨床研究1SatoY,etal.CancerChemotherPharmacol.2010;66(4):721-8.2Nakayama,2009,ASCO,abstr4555；3BrJCancer.2007Oct8;97(7):851-6DOC60mg/m2,d8DDP60mg/m2,d8S180mg/m2,d1-1421天為一周期替吉奧治療轉(zhuǎn)移性胃癌：小結(jié)替吉奧聯(lián)合DDP,L-OHP,紫杉類(lèi)藥物均可獲得較高的療效替吉奧聯(lián)合鉑類(lèi)的中位生存超過(guò)了1年。替吉奧安全性良好，用藥方便。維康達(dá)是國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的替吉奧產(chǎn)品Eligibility>65yearsofageECOGPS0-2Noseriouscomorbiddisease

卡培他濱vsS-1在老年進(jìn)展期胃癌患者隨機(jī)II期臨床Capecitabine1250mg/m2bidpoD1-14every3weeksS-140–60mgpobidD1-28every6weeksRLee,etal.BrJCancer2008CapecitabinevsS-1:療效Lee,etal.BrJCancer2008CapecitabinevsS-1:?度HbANCAstheniaAnorexiaAbdpainHFSAST/ALTCapecitabineS-1%卡培他濱VS替吉奧不良反應(yīng)對(duì)比JournalofClinicalOncology,2007，ASCO

JpnJClinOncol.2009Jan;39(1):43-8.小結(jié)：卡培他濱vs替吉奧卡培他濱和替吉奧均是晚期胃癌化療的有效藥物卡培他濱和替吉奧的聯(lián)合化療均是胃癌化療的一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率有所不同?？傮w耐受性良好胃癌靶向治療EGFR拮抗劑單藥治療晚期胃/胃-食管交界癌:靶向藥物單藥：療效有限（PhaseII）靶向＋化療：II期試驗(yàn)1.Shahetal.JClinOncol,2006;24;6201;2.DLFabioetal.ESMO,2006,Abstract1077PD;3.Pintoetal.AnnOncol2007;4.Lordicketal.AnnOncol2008靶向＋化療：II期臨床試驗(yàn)靶向藥物聯(lián)合化療的PhaseIII臨床試驗(yàn)ToGA研究:赫賽汀聯(lián)合XP治療轉(zhuǎn)移性胃癌HER2-陽(yáng)性

advancedGC

(n=584)5-FUorcapecitabinea

+cisplatin(n=290)R

aChosenatinvestigator’sdiscretion

GEJ,gastroesophagealjunction5-FUorcapecitabinea

+cisplatin+trastuzumab(n=294)StratificationfactorsadvancedvsmetastaticGCvsGEJmeasurablevsnon-measurableECOGPS0-1vs2capecitabinevs5-FU隨機(jī)、對(duì)照III期國(guó)際多中心研究

1Bangetal;Abstract4556,ASCO20093807例篩查1810HER2-positive(22.1%)主要終點(diǎn)指標(biāo)：OS次要終點(diǎn)指標(biāo)：PFS,ORR,QOL主要研究終點(diǎn):OSTime(months)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000No.

atrisk11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0024681012141618202224262830323436EventFC+TFCEvents167

182HR0.7495%CI0.60,0.91pvalue0.0046Median

OS13.8

11.1T,trastuzumab次要終點(diǎn):PFS0246810121416182022242628303234Event2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.7No.

atrisk0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time(months)FC+TFCEvents226

235HR0.7195%CI0.59,0.85pvalue0.0002Median

PFS6.7

5.5次要終點(diǎn):有效率2.4%5.4%32.1%41.8%34.5%47.3%IntenttotreatORR=CR+PR

CR,completeresponse;PR,partialresponsep=0.0599p=0.0145F+C+trastuzumabF+Cp=0.0017Patients(%)CRPRORRToGA毒性

血液學(xué)AEsAE,adverseeventToGA毒性

非血液學(xué)

AEsAEsoccurringin>10%ofpatientsToGA毒性：心臟AEsaMeasuredatbaselineandevery12weeks;MI,myocardialinfarction貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑、希羅達(dá)治療晚期胃癌

隨機(jī)III期研究：AVAGAST希羅達(dá)*/順鉑

(XP)+安慰劑

q3w希羅達(dá)*/順鉑

(XP)+安維汀

q3w局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胃癌患者N＝774R*若希羅達(dá)禁忌，可改用5-FU希羅達(dá)

1000mg/m2bid,d1–14,q21d順鉑

80mg/m2d1安維汀

7.5mg/kgd1順鉑最多6周期希羅達(dá)和安維汀使用至PD主要研究終點(diǎn)：OS分層因素：1.地理區(qū)域2.氟尿嘧啶藥物使用3.疾病狀態(tài)Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST主要研究終點(diǎn):OSXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.87(95%CI:0.73–1.03)

p=0.1002OSestimate0 3 6 9 12 15 18 21 241.00.80.60.40.20Time(months)10.112.1Avastin組延長(zhǎng)2個(gè)月的總生存期，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST次要研究終點(diǎn):

PFSXP+bevacizumabXP+placeboHR=0.80(95%CI:0.68–0.93)p=0.0037PFSestimate1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 245.36.7Time(months)Avastin組可以顯著延長(zhǎng)

PFSKangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST次要研究終點(diǎn):緩解率Avastin組可以顯著提高總緩解率Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究:不同地區(qū)療效差異

盡管Avastin組顯示各地區(qū)OS和PFS療效比較一致，但是地區(qū)之間有明顯差別，泛美洲患者臨床獲益最大，歐洲患者其次，亞洲患者相對(duì)最小。Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究:不同地區(qū)療效差異

患者接受二線(xiàn)治療或二線(xiàn)后治療會(huì)對(duì)一線(xiàn)治療研究的OS終點(diǎn)產(chǎn)生影響。Kangetal.ASCO2010(abstractno.LBA4007)AVAGAST研究:常見(jiàn)3～5級(jí)不良事件(≥5%)Avastin為基礎(chǔ)的研究給胃癌患者帶來(lái)了臨床獲益。盡管AVAGAST研究沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是次要研究終點(diǎn)PFS和ORR依然有顯著獲益。AVAGAST研究亞洲患者獲益最小，可能與亞洲患者二線(xiàn)治療比例較高有關(guān)。但研究中亞洲患者占了幾乎一半，因而可能會(huì)影響總體人群的研究結(jié)果。AVAGAST研究帶給了我們對(duì)胃癌這個(gè)復(fù)雜疾病的更好理解，從而有助于將來(lái)找到治療胃癌的有效方法。分析與解讀：AVAGAST研究胃癌靶向治療小結(jié)迄今，針對(duì)HER-2的單克隆抗體赫賽汀聯(lián)合化療提高了有效率、PFS和OS-唯一的證據(jù)抗血管生存的藥物聯(lián)合化療值得進(jìn)一步深入研究，例如在不同的人群其它的靶向藥物尚在期待之中胃癌術(shù)后輔助化療趨于肯定

-2009年meta分析1998.1-2007.12，高質(zhì)量隨機(jī)試驗(yàn)（Jadadqualityscore≥3分）入選標(biāo)準(zhǔn)：根治術(shù)≥D1，切緣陰性，無(wú)腹膜腔播散，除外T1病變，術(shù)后8周內(nèi)開(kāi)始化療。除外腹腔內(nèi)化療、同步放化療、免疫化療、新輔助化療和經(jīng)動(dòng)脈化療。結(jié)果共入選12個(gè)試驗(yàn)，3809例，化療組1896，單純手術(shù)組1913例-5FU最多用，其次是蒽環(huán)類(lèi)藥物，DDP和MMC-降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22%（HR:0.78，0.71-0.85，p<0.001）-4個(gè)臨床試驗(yàn)單個(gè)分析有意義，其中3個(gè)均為口服給藥:替加氟，優(yōu)氟定，S1-8個(gè)陰性試驗(yàn)均為靜脈給藥

BrJSurg.2009Jan;96(1):26-33.胃癌輔助化療如何做？2010年最新meta分析：肯定胃癌輔助化療17個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，3838例患者術(shù)后輔助化療vs單純手術(shù)GASTRICGROUP,JAMA,2010,(17):17295年：5.3%54.0%vs48.7%10年：7.4%44.9%vs37.5%HR0.82(0.76-0.90)胃癌術(shù)后輔助化療：陽(yáng)性臨床試驗(yàn)JClinOncol.1995;13(11):2757-63;2.AnnSurgOncol.1995;2(6):488-943.AnnOncol.2002;13(2):299-307.4.AnnOncol.2007;18(8):1354-8;5.AnnOncol.2005Sep;16(9):1488-976.JNatlCancerInst.2008;100(6):388*ELFE:EPI+5FU+LV+VP16；ECF:DDP+EPI+LV+5FUFAM,ECF,CF術(shù)后輔助化療：未取得明確療效

亞組病人可能獲益JClinOncol.1995;13(11):2757-63;2.AnnSurgOncol.1995;2(6):488-943.AnnOncol.2002;13(2):299-307.4.AnnOncol.2007;18(8):1354-8;5.AnnOncol.2005Sep;16(9):1488-976.JNatlCancerInst.2008;100(6):388*ELFE:EPI+5FU+LV+VP16；PELF:DDP+EPI+LV+5FUFAM,ECF,CF術(shù)后輔助化療：未取得明確療效

亞組病人可能獲益FAM,CF,ECF術(shù)后輔助化療：療程設(shè)計(jì)

實(shí)際治療完成情況*ELFE:EPI+5FU+LV+VP16；PELF:DDP+EPI+LV+5FU日本ACTS-GC試驗(yàn)的啟示胃癌術(shù)后替吉奧輔助化療的III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

開(kāi)始于2001年10，2004.12入組結(jié)束。研究目的：探討D2根治術(shù)后輔助化療的作用。2007年發(fā)表于3年生存結(jié)果：顯示于術(shù)后給予S-1治療持續(xù)12個(gè)月，可明顯改善患者3年總生存。NEnglJMed357:1810-20,2007)2010.10ESMO發(fā)表5年隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。研究背景

D2手術(shù)隨機(jī)化(n=1059)調(diào)整因素:分期*(II,IIIA,IIIB),研究機(jī)構(gòu)術(shù)后6周以?xún)?nèi)S-180-120mg/day每療程給藥4周停藥2周，持續(xù)12個(gè)月單純手術(shù)主要研究終點(diǎn)：總生存次要研究終點(diǎn):無(wú)復(fù)發(fā)生存,

術(shù)后服用S-1的安全性*日本胃癌分期，第13版，1999試驗(yàn)設(shè)計(jì)患者基線(xiàn)特征隨機(jī)分組后，S-1組65.8%的患者持續(xù)治療12個(gè)月。依從性安全性：良好手足綜合癥(S-1group)Grade1/2:1.4%,Grade3/4:0%NEJM(2007)ESMO(2010)HR=0.68[0.52-0.87]012345050100總生存率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)S-1單純手術(shù)5155045295304654384163653633273162683-年OSS-1 80.1%單純手術(shù) 70.1%5-年OSS-1 71.7%單純手術(shù) 61.1%HR=0.669

[0.540-0.828]012345050100隨機(jī)分組后時(shí)間（年）總生存率(%)總生存NEJM(2007)ESMO(2010)3-年RFSS-1 72.2%單純手術(shù) 59.6%HR=0.62[0.50-0.77]012345無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)4634375295303993483543023222542011475-年RFSS-1 65.4%單純手術(shù) 53.1%HR=0.653

[0.537-0.793]012345隨機(jī)分組后時(shí)間（年）隨機(jī)分組后時(shí)間（年）050100050100無(wú)復(fù)發(fā)生存率(%)無(wú)復(fù)發(fā)生存風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)S-1單純手術(shù)(相互作用)相互作用p=0.9806未分化癌分化癌組織學(xué)類(lèi)型相互作用p=0.2945172IIIB397IIIA465II腫瘤分期(日本分期)病例數(shù)6084231034合計(jì)相互作用p=0.8147相互作用p=0.442424770-8040460-69383<60年齡314女720男性別0.673(0.506-0.896)0.670(0.478-0.938)0.791(0.520-1.205)0.708(0.510-0.983)0.509(0.338-0.765)0.667(0.536-0.829)0.642(0.429-0.959)0.779(0.527-1.151)0.678(0.467-0.983)0.550(0.378-0.799)0.679(0.524-0.880)HR0.30.5123S-1更好死亡風(fēng)險(xiǎn)比95%CI單純手術(shù)

更好亞組分析：OS總生存總生存(%)隨機(jī)分組后時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)S-1單純手術(shù)2292262322332192062081831881621631405年OSS-1 84.2%單純手術(shù)

71.3%HR=0.509

[0.338-0.765]0123450102030405060708090100隨機(jī)分組后時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)S-1單純手術(shù)212206232233199176182154170132101825年RFSS-1 79.2%單純手術(shù)

64.4%HR=0.521[0.362-0.750]0123450102030405060708090100無(wú)復(fù)發(fā)生存無(wú)復(fù)發(fā)生存(%)StageII隨機(jī)分組后時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)S-1單純手術(shù)189193194203167164146131126119113935年OSS-1 67.1%單純手術(shù) 57.3%HR=0.708

[0.510-0.983]0123450102030405060708090100隨機(jī)分組后時(shí)間（年）風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)S-1單純手術(shù)1681631942031421301261121