先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座

藥品設(shè)計(jì)：三個(gè)層面分子設(shè)計(jì)劑型設(shè)計(jì)劑量設(shè)計(jì)構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥品化學(xué)為中心構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥品化學(xué)確定藥品形式，藥劑學(xué)設(shè)定劑量療程，藥理學(xué)基礎(chǔ)形式應(yīng)用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第1頁

安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥品基本屬性四種性質(zhì)寓于藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)之中先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第2頁

新藥研究與開發(fā)歷程確定候選藥品研究階段開發(fā)階段先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第3頁00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性同意

II期臨床

注冊(cè)I期臨床發(fā)覺與優(yōu)化51015價(jià)值貢獻(xiàn)度時(shí)間：年新藥研究與開發(fā)各個(gè)階段價(jià)值貢獻(xiàn)III期臨床

假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5000元，共100萬元假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共900萬元先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第4頁

候選藥品一旦確定，化合物藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù)

10％投入，其實(shí)決定了幾乎100％價(jià)值和藥品命運(yùn)所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確定候選藥品過程，是創(chuàng)新藥品決定性步驟先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第5頁InCerebroInSilicoInVivo優(yōu)化過程交互使用離體、在體、計(jì)算機(jī)等方法評(píng)價(jià)化合物品質(zhì)，起主要作用，而人干預(yù)(incerebro)是決定性InVitro先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第6頁藥品可開發(fā)性

藥學(xué)性質(zhì)可開發(fā)性藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可開發(fā)性藥效學(xué)可開發(fā)性先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第7頁可開發(fā)性物理化學(xué)性質(zhì)

分子量<450

水溶解性>10μg/mL

分配系數(shù)clogP<3.0

分布系數(shù)logD<3.0

極性表面積：<90?2

氫鍵給體，氫鍵接收體<10

電荷:不多于兩個(gè)AstraZeneca:BMCL,,13:2625先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第8頁舉例：PTP1B抑制劑Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.,46:2093為滿足形成氫鍵網(wǎng)絡(luò)(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),過多負(fù)電荷影響過膜吸收，停頓于臨床前研究。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第9頁同時(shí)優(yōu)化藥效/藥代策略先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第10頁

氨丁苯酞失于P450誘導(dǎo)作用抗癲癇藥品ABP研制誘導(dǎo)P450活化為控制發(fā)作，患者服藥量增加不適合于長(zhǎng)久用藥先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第11頁結(jié)構(gòu)優(yōu)化找到藥效與藥代交集活性空間選擇性空間ADME空間有可能成為候選藥品空間先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第12頁活性空間ADME空間選擇性空間藥代只與活性空間有交集－得到非選擇性藥品先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第13頁活性空間ADME空間選擇性空間藥代與活性空間無交集－達(dá)不到候選藥品要求先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第14頁吸收分布代謝排泄強(qiáng)度選擇性藥效、藥代和分子結(jié)構(gòu)關(guān)系先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第15頁濃度時(shí)間濃度效應(yīng)效應(yīng)時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)(PK)藥效學(xué)(PD)機(jī)體對(duì)藥品作用藥品對(duì)機(jī)體作用藥代/藥效模型給藥方案=藥代＋藥效

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第16頁作用連續(xù)時(shí)間最低有效濃度最大耐受濃度治療窗口血藥濃度(ng/mL)時(shí)間毒性藥代、藥效和給藥方案關(guān)系作用強(qiáng)度先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第17頁-暢銷藥品均為一天一次用藥,提醒：藥效和藥代合理配置是患者最正確選擇阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奧氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞來昔布文拉法辛蘭索拉唑纈沙坦阿倫膦酸利哌酮先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第18頁化學(xué)結(jié)構(gòu)體外性質(zhì)生物功效共性物化性質(zhì)

ADME個(gè)性靶標(biāo)結(jié)合細(xì)胞功效小分子化合物小肽和肽模擬物天然產(chǎn)物蛋白質(zhì)藥代動(dòng)力學(xué)劑型,劑量給藥頻度藥效學(xué)藥效不良反應(yīng)新藥創(chuàng)制內(nèi)涵

結(jié)構(gòu)性質(zhì)功效先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第19頁

新藥創(chuàng)制是在多維空間中分子操作

安全性／毒性治療窗口潛在毒性藥效學(xué)作用強(qiáng)度選擇性代謝穩(wěn)定性藥品代謝／藥動(dòng)學(xué)生物轉(zhuǎn)化特異分布

藥學(xué)性質(zhì)類藥性過膜性水溶性離解性分配系數(shù)／分布系數(shù)極性表面積化學(xué)穩(wěn)定性先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第20頁抗炎藥品COX-2抑制劑研制先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第21頁兩種環(huán)氧合酶：COX-2和COX-1擴(kuò)張血管收縮血管TXA2正常機(jī)體處于平衡狀態(tài)

PGI2先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第22頁收縮血管，誘導(dǎo)血栓形成舒張血管，抑制血栓形成

長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用高選擇性COX-2抑制劑造成血液中PGI2匱乏，高水平血栓素A2造成心血管事件羅非昔布是高選擇性抑制劑(>100)

塞來昔布為中等強(qiáng)度抑制劑(50)適度選擇性是非常主要先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第23頁環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài)正常狀態(tài)下無炎癥發(fā)作、無消化道損傷、也不影響血栓形成和血管改變先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第24頁引發(fā)心肌梗塞或卒中引發(fā)胃腸道損傷過分抑制作用后果先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第25頁理想抗炎藥品--適度抑制概念本品適度抑制藥學(xué)學(xué)報(bào)，，40:967先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第26頁佐證：非甾體抗炎藥選擇性

對(duì)白細(xì)胞COX1/COX-2抑制IC80比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非諾洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17雙氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞來昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依靠度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38羅非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性藥品對(duì)COX-1有強(qiáng)選擇性抑制對(duì)COX-2強(qiáng)選擇性抑制可能引發(fā)心血管事件依據(jù)WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563報(bào)導(dǎo)數(shù)據(jù)計(jì)算而得對(duì)COX1抑制作用對(duì)COX2抑制作用大大大小小小先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第27頁28SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物對(duì)COX2和COX1抑制活性先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第28頁29Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-8先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第29頁由研究向開發(fā)過渡

對(duì)12個(gè)體外活性與陽性對(duì)照藥塞來昔布相當(dāng)(在1個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi))化合物深入做體內(nèi)篩選試驗(yàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第30頁31compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥預(yù)防作用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第31頁由研究向開發(fā)過渡

對(duì)5個(gè)體內(nèi)活性與塞來昔布相當(dāng)化合物進(jìn)行亞急性毒性試驗(yàn)：大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器肉眼觀察。從中優(yōu)選出2個(gè)候選物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第32頁COX-2抑制劑開發(fā)研究

選出化合物909和910兩個(gè)化合物作開發(fā)性研究先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第33頁兩個(gè)候選物對(duì)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg羅非昔布：1.2mg/kg先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第34頁兩個(gè)候選物對(duì)大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑抑制活性（第21天ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg

羅非昔布：0.5mg/kg/day先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第35頁兩個(gè)候選物藥代動(dòng)力學(xué)Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第36頁候選藥品909與COX1(左)和COX2(右)結(jié)合作用先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定專家講座第37頁909與COX1和COX2結(jié)合能量改變BAP909-COX1BAP90