藥物代謝酶的遺傳藥理學

一、普通情況概述含血紅素和硫羥基血紅素和半胱氨酸組成活性中心相對分子質(zhì)量50kDa在波長450nm處有最大吸收峰共同祖先:不一樣種屬間CYPs序列差異大,但其三維結構高度保守1藥物代謝酶的遺傳藥理學第1頁不一樣種屬間CYPs序列差異大,但其三維結構高度保守人類CYP2C9與細菌CYP450BM3晶體結構重合圖人類CYP3A4晶體結構2KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第2頁CYP450Human14+PlantsInsectsFungiYeastsNematodesBacteriaMolluscs1、分布3藥物代謝酶的遺傳藥理學第3頁在原核生物，游離于胞質(zhì)，為可溶性蛋白；在真核生物，作為膜結合蛋白，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上人類主要分布在肝臟4KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第4頁5KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第5頁2、分類CYP1A1

CYP1A2

CYP1B1

CYP2A6

CYP2A13

CYP2B6

CYP2C8

CYP2C9

CYP2C19

CYP2D6

CYP2E1

CYP2F1

CYP2J2

CYP2R1

CYP2S1

CYP2W1CYP3A4

CYP3A5

CYP3A7

CYP3A43

CYP4A11

CYP4A22

CYP4B1CYP5A1

CYP8A1CYP19A1CYP21A2CYP26A1已發(fā)覺600各種，分為132個家族;人類:11家族;28members6KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第6頁3、命名標準classification:

CYP

3

A

4family3家族3

>40%sequence-homology酶蛋白一級結構中氨基酸同源度>40%則歸入統(tǒng)一家族sub-family亞家族

>55%sequence-homologyisoenzyme*15

A-Ballel7藥物代謝酶的遺傳藥理學第7頁與物種進化隨行

14億年前，原核生物與真核生物分化；

14億年前，原核生物CYP與真核生物CYP分化；與生存環(huán)境相適應

6.5億年前，原始動物出現(xiàn)CYP3和CYP4分化；

5.5億年前，新物種爆炸CYP1、2、17分化；4、生物學意義8KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第8頁腎肝腸毒性產(chǎn)物底物活性產(chǎn)物去除新活性毒性失活原活性升高抑制劑生物化學屏障CYPs誘導劑9KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第9頁Ametabolismusofxenobiotica

CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3 Bsteroidfattyacidmetabolism

CYP17,19,21

...COthers10藥物代謝酶的遺傳藥理學第10頁11藥物代謝酶的遺傳藥理學第11頁CATALYTICCYCLEOFCYP450SSSSSS12KombinatorischeChemieundDrudDesignWS03/04藥物代謝酶的遺傳藥理學第12頁CATALYTICCYCLEOFCYP45013藥物代謝酶的遺傳藥理學第13頁二、研究現(xiàn)實狀況14藥物代謝酶的遺傳藥理學第14頁伎倆：probedrug前提：caffeine

1、表型研究集中在少數(shù)CYP:1A2....15藥物代謝酶的遺傳藥理學第15頁伎倆：前提：

2、基因型研究集中在SNP16藥物代謝酶的遺傳藥理學第16頁CYPSNP與PK:2C19與OmpCYPSNP與誘導、抑制3、臨床研究17藥物代謝酶的遺傳藥理學第17頁療效

ADR?

CYPSNP與臨床效應18藥物代謝酶的遺傳藥理學第18頁4、生物芯片在CYP研究應用

微處理器使我們經(jīng)濟發(fā)生了根本改變，給人類帶來了巨大財富，改變了我們生活方式。然而，生物芯片帶來影響可能會更大。

——美國《財富》周刊

假如20世紀屬于微電子芯片話，21世紀則是生物芯片時代。——中國《經(jīng)濟日報》19藥物代謝酶的遺傳藥理學第19頁microarrays=genechips？20藥物代謝酶的遺傳藥理學第20頁Affymetrixhasdeveloppedmicroarrays(genechips)usingimmobilizedsyntheticcopiesofP450nucleotides,thatallowtheidentificationofallclinicallyrelevantallelicvariants（年12月