重癥肌無力教學(xué)公開課一等獎(jiǎng)?wù)n件省賽課獲獎(jiǎng)?wù)n件

重癥肌無力(MyastheniaGravis,

MG)深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科第1頁大綱要求【目標(biāo)要求】掌握重癥肌無力臨床體現(xiàn)及治療標(biāo)準(zhǔn)；熟悉重癥肌無力臨床分型、危象發(fā)作類型和治療；理解重癥肌無力發(fā)病機(jī)制?！局攸c(diǎn)難點(diǎn)】重癥肌無力臨床體現(xiàn)和臨床分型（Osserman分型）、診斷、危象處理。第2頁重癥肌無力MG概述MG病因及發(fā)病機(jī)制臨床體現(xiàn)及分型診斷及治療重癥肌無力危象概念及處理提綱第3頁是一種乙酰膽堿受體抗體（AChR－Ab）介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后模，引發(fā)神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力取得性本身免疫性疾病。一種神經(jīng)肌接頭（NMJ）處傳遞障礙本身免疫性疾?。桓攀龆ㄎ唬荷窠?jīng)肌肉接頭處定性：本身免疫病疾病特點(diǎn)：晨輕暮重部分或全身骨骼肌易疲勞，癥狀呈波動(dòng)性肌無力特點(diǎn)：活動(dòng)后加重，休息和膽堿酯酶抑制劑治療后減輕

第4頁重癥肌無力MG概述MG病因及發(fā)病機(jī)制臨床體現(xiàn)及分型診斷及治療重癥肌無力危象概念及處理提綱第5頁MG病因及發(fā)病機(jī)制第6頁MG病因及發(fā)病機(jī)制010203本身免疫胸腺異常遺傳原因第7頁MG病因及發(fā)病機(jī)制本身免疫體液免疫抗體與AchR結(jié)合后加速受體降解阻斷乙酰膽堿（Ach）與受體結(jié)合通過補(bǔ)體激活而破壞AchR抗體陰性者有30%血清中可檢測到MuSK抗體

細(xì)胞免疫補(bǔ)體參與第8頁MG病因及發(fā)病機(jī)制胸腺異常90%存在胸腺異常（胸腺增生70%，胸腺瘤10-15%）

胸腺瘤和增生胸腺內(nèi)富含AChR反應(yīng)性T細(xì)胞

胸腺肌樣上皮細(xì)胞表面存在AchR病毒感染和特定遺傳素質(zhì)切除胸腺可有效改善MG癥狀第9頁MG病因及發(fā)病機(jī)制遺傳原因病人家系中發(fā)病率比一般人群高1000倍一級親屬中約有33-45%在單纖維肌電圖上展現(xiàn)jitter增寬，約50%血清AchR抗體水平輕度增高AchR亞單位、TCR和細(xì)胞因子基因多態(tài)性組織相容抗原（HLA）基因多態(tài)性第10頁重癥肌無力MG概述MG病因及發(fā)病機(jī)制臨床體現(xiàn)及分型診斷及治療重癥肌無力危象概念及處理提綱第11頁MG臨床體現(xiàn)及分型1.發(fā)病年紀(jì)：任何年紀(jì)均可發(fā)病10歲下列者僅占10%兩個(gè)高峰：<40歲女性患病率為男性2-3倍

40-60歲男性多見，多合并有胸腺瘤2.誘發(fā)原因：感染、精神創(chuàng)傷、過度疲勞、妊娠、分娩等可為誘因。3.起病隱襲，波動(dòng)，緩和復(fù)發(fā)交替，晚期難恢復(fù)，少數(shù)可自然緩和。病程長短不一。第12頁MG臨床體現(xiàn)及分型肌無力分布特點(diǎn)：全身骨骼肌均可受累顱神經(jīng)支配肌肉較脊神經(jīng)更易受累四肢近端重于遠(yuǎn)端平滑肌、膀胱括約肌一般不受累第13頁MG臨床體現(xiàn)及分型眼肌上瞼下垂、復(fù)視、斜視，眼球運(yùn)動(dòng)受限面肌皺紋減少，表情困難，閉眼及示齒無力咀嚼肌連續(xù)咀嚼困難，進(jìn)食經(jīng)常中斷延髓肌飲水嗆咳、吞咽困難、聲音嘶啞頸肌轉(zhuǎn)頸、昂首困難四肢肌力

蹲起無力，上樓困難心肌

猝死呼吸肌、膈肌

咳嗽無力、呼吸困難、吸入性肺炎而致死第14頁MG臨床體現(xiàn)及分型第15頁MG臨床體現(xiàn)及分型新生兒型先天性重癥肌無力（有家族史）少年型重癥肌無力

14-18歲發(fā)病Osserman分型第16頁MG臨床體現(xiàn)及分型

Ⅰ型：（15%-20%）眼肌型，僅眼外肌受累，兩年內(nèi)其他肌群不受累。

Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累

Ⅱa型（30%）：輕度全身型，四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，一般無咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理

Ⅱb型（25%）：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，一般有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活難自理

Ⅲ型：急性進(jìn)展型（15%），起病急，進(jìn)展快，發(fā)病數(shù)周內(nèi)累及咽喉肌、呼吸肌無力，伴有危象，需氣管切開。

Ⅳ型：遲發(fā)重癥型（10%），隱襲起病，遲緩進(jìn)展，兩年內(nèi)逐漸發(fā)展，由

Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型進(jìn)展，癥狀同III，累及呼吸肌，死亡率高。

Ⅴ型：肌萎縮型，起病六個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)肌萎縮、無力。Osserman分型第17頁MGFA分型第18頁第19頁以免疫學(xué)為基礎(chǔ)多維度分型第20頁重癥肌無力MG概述MG病因及發(fā)病機(jī)制臨床體現(xiàn)及分型診斷及治療重癥肌無力危象概念及處理提綱第21頁MG診斷?臨床特性?疲勞試驗(yàn)?新斯明試驗(yàn)?神經(jīng)肌肉電生理檢查?血清抗體檢測?影像學(xué)檢查第22頁輔助檢查1.疲勞試驗(yàn)（Jollytest）：適用于癥狀不顯著，病情輕患者；詳細(xì)做法：①用力眨眼30次后，眼裂顯著變小：陽性，②起蹲10-20次后，不能再繼續(xù)；③兩上臂連續(xù)平舉后下垂，休息后恢復(fù)等。冰袋試驗(yàn)肌肉溫度減少后，膽堿酯酶活性受到抑制第23頁輔助檢查1.新斯明（neostigmine）試驗(yàn):最常用辦法肌注1-1.5mg新斯明后每10min觀測一次，連續(xù)觀測1小時(shí)，癥狀改善顯著為陽性。阿托品0.5mg防副作用。第24頁新斯明試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)病人肌無力程度

肌注新斯明0.5-1mg每10分鐘后比較肌注前后肌力變化第25頁神經(jīng)肌肉電生理檢查

1.反復(fù)神經(jīng)電刺激（repeatingnerveelectricstimulationRNES）：低頻（2-5Hz）后和高頻（＞10Hz）刺激面N、副N、尺N等運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，最初刺激4-5下時(shí)CMAP波幅遞減達(dá)10％-15%以上，輕度收縮肌肉后波幅減低愈加顯著，高頻刺激遞減程度＞30%。全身型MG陽性率80＞％，眼肌型MG陽性率僅為50％

檢查前需停藥12-18小時(shí)。第26頁A.正常肌肉B.MG病人C.MG病人，第四個(gè)波幅下降約24%D.MG病人連續(xù)運(yùn)動(dòng)30s后立即做低頻反復(fù)電刺激，波幅下降不顯著E.MG病人運(yùn)動(dòng)4分鐘后做反復(fù)電刺激，波幅下降顯著神經(jīng)肌肉電生理檢查

第27頁神經(jīng)肌肉電生理檢查

2.單纖維肌電圖（SFEMG）：用特殊單纖維針電極測量同一種神經(jīng)支配肌纖維電位間間隔時(shí)間是否延長來反應(yīng)神經(jīng)肌肉接頭功能；MG體現(xiàn)為顫動(dòng)（Jiter）或阻滯（block）；第28頁輔助檢查

4.抗體檢測：80%以上MG病人血清抗體陽性，眼肌型升高不顯著；部分抗體陰性成年病人中可測到MuSK抗體伴胸腺瘤病者可測到抗橫紋肌抗體如Titin、Raynodin抗體常合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者可有T3，T4增高，TSH減少、或風(fēng)濕結(jié)締組織疾病如干燥綜合癥5.胸腺CT/MRI:

胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)第29頁輔助檢查

4.抗體檢測：80%以上MG病人血清抗體陽性，眼肌型升高不顯著；部分抗體陰性成年病人中可測到MuSK抗體伴胸腺瘤病者可測到抗橫紋肌抗體如Titin、Raynodin抗體常合并甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者可有T3，T4增高，TSH減少、或風(fēng)濕結(jié)締組織疾病如干燥綜合癥5.胸腺CT/MRI:

胸腺增生（60%-75%)或胸腺瘤(10%-15%)第30頁第31頁臨床診斷（一）病史及臨床體現(xiàn)。（二）疲勞<Jolly>試驗(yàn)受累骨骼肌活動(dòng)后肌無力顯著加重。（三）ACHR-Ab檢測特異性達(dá)99％，敏感性達(dá)88％。但正常者不能排除。（四）抗膽堿酯酶藥品試驗(yàn)陽性：新斯明/騰喜龍（阿托品反抗）。（五）縱隔放射學(xué)檢查胸腺CT或MRI發(fā)覺胸腺瘤及胸腺增生。（六）反復(fù)神經(jīng)電刺激第32頁鑒別診斷全身型MG1.其他神經(jīng)肌肉接頭疾病Lambert-Eaton綜合征先天性肌無力綜合征神經(jīng)毒素中毒，如肉毒素、蛇毒2.特發(fā)性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎格林-巴利綜合征Miller-Fisher綜合征CIDP3.其他肌病，如特發(fā)炎癥性肌病、代謝性肌病和肌營養(yǎng)不良癥延髓肌型MG1.腦干卒中2.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病3.多顱神經(jīng)病變眼肌型MG1.線粒體肌病，如KSS2.眼咽型肌營養(yǎng)不良癥3.甲亢性眼病4.腦干病變5.其他原因瞼下垂第33頁鑒別項(xiàng)MGLambert-Eaton年紀(jì)青少年，多<30歲成年，多>50歲性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他本身免疫性疾病2/3伴癌癥，尤以肺Ca患肌分布多有眼外肌受累下肢>上肢，近端>遠(yuǎn)端顱神經(jīng)支配肌受累顱神經(jīng)支配肌多不受累疲勞試驗(yàn)＋－藥品試驗(yàn)＋能夠＋，但多數(shù)－ACHR-Ab檢測80％＋－電生理試驗(yàn)低頻、高頻下降>10%低頻下降<10%，高頻上升>100~200％

胸腺CT腫瘤、增生、退化不良－腱反射開始正常，迅速減退/消失開始減退/消失小腦功能及感覺異常正常30％存在異常治療ChEI等鹽酸胍乙啶、手術(shù)等鑒別診斷第34頁重癥肌無力MG概述MG病因及發(fā)病機(jī)制臨床體現(xiàn)及分型診斷及治療重癥肌無力危象概念及處理提綱第35頁MG治療膽堿酯酶抑制劑免疫抑制劑靜脈注射丙種球蛋白血漿置換胸腺摘除治療胸腺放射治療病因治療對癥治療第36頁（一）膽堿酯酶抑制劑

一線藥品，改善臨床癥狀，新近診斷初始治療，可作為單藥長期治療輕型者，最大劑量480mg/日，或者7mg/kg*d,分3-4次口服。MG治療不良反應(yīng)識別和處理副反應(yīng)：惡心、腹痛、腹瀉、胃腸痙攣、心動(dòng)過緩，和口腔分泌物增多。處理：調(diào)整用藥并短期使用阿托品0.3mg第37頁（二）免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素：一線，可使70-80%患者癥狀顯著改善，2-3周內(nèi)見效，40-50%肌無力在4-10d內(nèi)一過性加重或出現(xiàn)危象，可大劑量沖擊治療后逐漸減量至隔日服用最低有效劑量。小劑量遞增法:10-20mg/d,1-2w增加10mg，達(dá)目標(biāo)劑量0.75-1mg/kg*d;維持8-12w逐漸減量，最后隔日服用；大劑量遞減法:1000mg沖擊3天后減量，達(dá)目標(biāo)劑量0.75-1mg/kg*d;維持8-12w逐漸減量。減量：主張每2周減5-10mg，當(dāng)減至30mg/d，減量更慢，至10mg隔日維持。MG治療強(qiáng)松地塞米松甲潑尼松龍5mg0.754mg第38頁（二）免疫抑制劑硫唑嘌呤：一線，可與糖皮質(zhì)激素適用，有效減少后者用量，可使70-90%患者改善。注意骨髓抑制與肝酶升高副作用。提議用藥前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷。起始50mg/d,每2周查血常規(guī)，如白細(xì)胞不大于4千立即減量，如不大于3千，立即停藥。一月后可增加至50mgbid，每個(gè)月查血常規(guī)。他克莫司：FK506，強(qiáng)效免疫抑制劑，適用與激素和其他免疫抑制劑不耐受或療效差患者。起效時(shí)間較快，為1-2月定期檢查血常規(guī)、肝腎功能和血糖。提議監(jiān)測藥品血藥濃度。抽血監(jiān)測時(shí)間應(yīng)選擇在下次服藥前，以確保測定為谷濃度。MG治療第39頁（二）免疫抑制劑其他：如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、抗人CD20單克隆抗體（利妥昔單抗），用于對以上藥無效難治MG。MG治療第40頁（三）靜脈注射丙種球蛋白主要用于急性進(jìn)展，手術(shù)前準(zhǔn)備，可與大量激素或免疫抑制劑聯(lián)適用，多于用后5-10d起效，作用連續(xù)2個(gè)月左右。適用辦法：400mg/kg*d，連用5天。MG治療第41頁（四）血漿置換主要用于急性進(jìn)展期、出現(xiàn)肌無力危象者，胸腺切除前或圍手術(shù)期處理，以及免疫抑制治療初始階段。注意：丙球沖擊后4周內(nèi)嚴(yán)禁血漿置換。MG治療第42頁（五）胸腺摘除治療疑為胸腺瘤MG患者應(yīng)盡早行胸腺摘除手術(shù)，早期手術(shù)治療能夠減少胸腺腫瘤浸潤和擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)?？墒共糠諱G患者（全身型AchR抗體陽性患者）臨床癥狀得到改善，而部分MG患者也許在手術(shù)治療后癥狀加重。一般選擇手術(shù)年紀(jì)為18周歲以上，50歲以上獲益不明確。MG治療第43頁MG治療（六）胸腺放射治療此療法適用于胸腺增生、全身無力、藥品療效不佳、浸潤性胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)患者。第44頁第45頁重癥肌無力MG概述MG病因及發(fā)病機(jī)制臨床體現(xiàn)及分型診斷及治療重癥肌無力危象概念及處理提綱第46頁危象及鑒別危象定義：患者由于肌無力造成呼吸、吞咽困難、咳嗽無力而出現(xiàn)呼吸衰竭，不能維持基本生活及生命體征者。發(fā)生率：占MG10%-26%。誘發(fā)原因：感染、加重神經(jīng)-肌肉接頭阻滯藥品使用、抗膽堿酯酶藥品使用不當(dāng)，激素治療早期、胸腺切成術(shù)后，過度疲勞、分娩、情緒激動(dòng)等。第47頁肌無力危象<myastheniccrisis>

：由于膽堿能不足引發(fā)危象，一般由于膽堿酯酶抑制劑使用不足造成。膽堿能危象<cholinergiccrisis>

：由于膽堿能過剩引發(fā)危象，主要因抗膽堿酯酶藥品過量，常伴有乙酰膽堿蓄積過多癥狀反拗性危象<brittlecrisis>

：由于抗