生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 課件

食品毒理與衛(wèi)生

生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化一、食品中外源化學(xué)物的來源食品中外源化學(xué)物根據(jù)其來源分為四大類：①天然物；②衍生物；③污染物；④添加劑。②是食物在貯放和加工烹調(diào)過程中產(chǎn)生的。③和④添加物都屬于外來的。（一）天然物1、植物性有害物質(zhì)

植物性食品中的有害物質(zhì)是植物生長過程代謝物，美國Ames教授認(rèn)為它們與人類腫瘤關(guān)系更密切（與合成化合物比較而言）。植物的有害代謝物大體上可以分為：①功能團(tuán)②生理作用物質(zhì)③產(chǎn)生毒素的物質(zhì)④致癌物⑤抗?fàn)I養(yǎng)物①功能團(tuán)過量食用，會出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、腹瀉等中毒現(xiàn)象1、植物性有害物質(zhì)②生理作用物質(zhì)體溫升高和反復(fù)嘔吐而致失水，及瞳孔放大、怕光、耳鳴、抽搐、呼吸困難、血壓下降，極少數(shù)人可因呼吸麻痹而死亡1、植物性有害物質(zhì)③產(chǎn)生毒素的物質(zhì)木薯塊莖含較多含氰苷，一定要經(jīng)磨碎、浸泡、加熱等過程，除去或分解大部分氰苷后，才能食用。1、植物性有害物質(zhì)④致癌物黃樟素，致大鼠肝癌1、植物性有害物質(zhì)⑤抗?fàn)I養(yǎng)物雞、牛、豬長期喂養(yǎng)生豆類，由于蛋白酶抑制劑的影響，胰腺器官增生腫大。1、植物性有害物質(zhì)人類食入的動物性食品從毒理學(xué)角度可以分為三類：①本身無毒的；②有的時(shí)候有毒的（條件性有毒）；③本身有毒的。應(yīng)該特別重視第二類，即有的時(shí)候有毒，使人捉摸不定，如青皮紅肉的魚死亡后不得銷售和加工。2、動物性有害物質(zhì)

一家三口"搏命"吃河豚丈夫被毒死妻子昏迷(圖)2、動物性有害物質(zhì)

1、河豚中毒（視頻）2、動物的三腺毒素（P52）3、魚類組織胺中毒多由青皮紅肉的海魚包括竹莢魚、藍(lán)圓、鮐魚、扁舵鰹、秋刀魚、鯖魚、沙丁魚、青鱗魚、金線魚等引起。

2、動物性有害物質(zhì)

（二）衍生毒物衍生毒物是食品在制造、加工（包括烹調(diào)）或貯放過程中化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)形成的（或潛在）有毒物質(zhì)。苯并芘苯并芘又稱苯并（а）芘，是一種常見的高活性間接致癌物。來源：食品成分在加熱時(shí)與燃料燃燒形成的衍生物如：脂類、膽固醇、蛋白質(zhì)作用：強(qiáng)致癌性，主要表現(xiàn)在胃癌和消化道癌。還可以通過胎盤傳給胎兒，引起毒性及致癌性。

視頻雜環(huán)胺70年代末，人們發(fā)現(xiàn)從烤魚或烤牛肉炭化表層中提取的化合物具有致突變性。來源：蛋白質(zhì)降解，如色氨酸形成色胺；谷氨酸形成谷胺?？刂剖称分须s環(huán)胺的方法（1）改進(jìn)食品加工烹調(diào)方法（2）不要吃燒焦的食品或?qū)共糠秩コ?）燒烤肉類時(shí)，避免食品與明火直接接觸（三）污染物—生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物食品可從多方面受污染—空氣、水、土壤及其他的植物。長江每年接納200億噸廢水，流域內(nèi)每年施用20萬噸農(nóng)藥，這些污染物后來都回到該流域所生產(chǎn)的食品原料中。1986年白俄羅斯切爾諾貝利核電站事故，造成大半個(gè)歐洲環(huán)境和食品受污染。（視頻）巴黎居里大學(xué)安德斯(音，Anders)和他的研究團(tuán)隊(duì)造在1991年就開始嚴(yán)密關(guān)注生活在切爾諾貝利附近村子里的燕子，他們發(fā)現(xiàn)燕子有很多的變異特征--長著形狀各異的鳥喙、腳趾、羽毛，甚至顏色都和其他的燕子不甚相同，變異后的燕子色彩更加鮮艷，它們長著五顏六色的羽毛。

土壤和水中的天然有毒無機(jī)物被植物、禽畜和水生動物吸收、積累，有的達(dá)到可引起人中毒的水平，如硝酸鹽、汞、砷以及硒。亞硝酸鹽含量過高的井水稱為苦井水。苦井水含有大量礦物質(zhì)、有機(jī)鹽和無機(jī)鹽，誤食可引起亞硝酸鹽中毒。（三）污染物—生物學(xué)污染物和化學(xué)污染物多環(huán)芳烴來源：煤炭、石油、汽油等燃燒產(chǎn)生的大氣污染，進(jìn)入了食品、水體。毒性：高度致癌性。1775年英國醫(yī)生波特就確認(rèn)煙囪清潔工陰囊癌的高發(fā)病率與他們頻繁接觸煙灰（煤焦油）有關(guān)。苯并芘也屬于多環(huán)芳烴。多氯聯(lián)苯來源：工業(yè)“三廢”，水產(chǎn)品的生物富集作用。毒性作用：主要蓄積在脂肪組織，急性中毒時(shí)皮膚出現(xiàn)黑色瘡疤、手腳麻木?？刂拼胧海?）食品加工中要防止?jié)B漏；（2）合理的烹飪加工。含脂肪的食品，可以棄湯。日本米糠油事件事件經(jīng)過臺灣米糠油事件二噁英二噁英，是一種無色無味、毒性嚴(yán)重的脂溶性物質(zhì)，它是結(jié)構(gòu)和性質(zhì)都很相似一類有機(jī)化合物。二惡英包括210種化合物，這類物質(zhì)非常穩(wěn)定，熔點(diǎn)較高，極難溶于水。（1）二噁英對食品的污染（P103）食物鏈的生物富集紙包裝材料的遷移意外事故（2）控制措施積極提倡垃圾分類收集和處理。通過采用新的焚燒技術(shù)，提高燃燒溫度（1200℃以上），降低二噁英類的排放量。制定大氣二噁英的環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每日可耐受攝入量二噁英（四）添加劑現(xiàn)代的食品添加劑種類也不斷增多。它們都是外源化學(xué)物質(zhì)，因此需要對它們進(jìn)行安全性毒理學(xué)評價(jià)。食品管理部門和食品企業(yè)需要（通過互聯(lián)網(wǎng)）追蹤這些添加劑的國內(nèi)外信息，以便及時(shí)采取相應(yīng)對策，避免損失，特別是進(jìn)出口食品。（四）添加劑毒物的體內(nèi)過程

圖1毒物體內(nèi)代謝過程示意圖有毒物質(zhì)

吸收呼吸道消化道皮膚粘膜分布作用靶器官反應(yīng)效應(yīng)器官血液貯存庫代謝（生物轉(zhuǎn)化）氧化還原水解結(jié)合排泄尿膽汁糞便呼出氣乳汁蓄積脂肪骨骼肝臟↓（一）生物膜與生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)外源化學(xué)物的體內(nèi)過程包括：在體內(nèi)的吸收、分布、代謝以及排泄。其中，毒物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄稱為生物轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝過程則稱為生物轉(zhuǎn)化。二、外源化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)是外來化合物反復(fù)多次透過生物膜的過程。外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程（1）生物膜的結(jié)構(gòu)所有生物膜都具有磷脂雙分子層-蛋白鑲嵌結(jié)構(gòu)1、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能

（2）生物膜的功能

①隔離功能②屏障功能③多種生物功能

④選擇性物質(zhì)運(yùn)輸功能1、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能

被動轉(zhuǎn)運(yùn)→

主動轉(zhuǎn)運(yùn)→簡單擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散吞噬膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)→2、主動轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散胞飲

1、外源化合物從高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)。

2、不消耗能量

1、外源化合物從低濃度向高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)。

2、消耗能量（1）簡單擴(kuò)散定義：任何濃度較高的化學(xué)物質(zhì)若濃集于溶液的某一部分，它必將逐漸擴(kuò)展，直到其分子分布均勻。該過程稱為簡單擴(kuò)散。毒物與生物膜不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。意義：簡單擴(kuò)散是脂溶性化學(xué)物透過生物膜的主要方式與機(jī)制。影響簡單擴(kuò)散的因素★

1）濃度梯度差

2）脂水分配系數(shù)如甘油（2）膜孔擴(kuò)散A定義：化學(xué)物質(zhì)通過生物膜上的親水性孔道的過程。依賴生物膜兩側(cè)的滲透壓梯度和液體靜壓的作用。Ｂ影響因素：化學(xué)物分子量大小。4nm孔道通過>200的分子；70nm孔道通過>60000的分子。Ｃ意義：水及一些水溶性小分子物質(zhì)完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程的方式。如水、乙醇（3）易化擴(kuò)散定義：易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物，依靠載體由高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)移動的過程，不需要能量。意義：一些水溶性大分子物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)方式。如，葡萄糖從透過小腸上皮細(xì)胞膜，從血漿至紅細(xì)胞，從血液至中樞神經(jīng)細(xì)胞。3、主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動運(yùn)轉(zhuǎn)的定義：是化學(xué)物透過生物膜由低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)移動的過程。不易溶于脂質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)主要通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)透過生物膜。主動運(yùn)轉(zhuǎn)的特點(diǎn)1）可逆濃度梯度而轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量。

2）轉(zhuǎn)運(yùn)過程中需要有載體的參加。

3）載體可為化學(xué)物飽和。

4）主動運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)有一定的選擇性（構(gòu)象）。4、膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)定義：鑲嵌在液晶態(tài)類脂質(zhì)層的某些具有載體功能的蛋白質(zhì)分子，在消耗生物膜上能量的條件下，能把大分子的水溶性毒物等化學(xué)物，逆濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。意義：許多水溶性的大分子毒物﹑離子和極性物質(zhì)通過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，肝臟有排鉛、鎘、錳、砷的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。（1）胞飲胞飲和吞噬，細(xì)胞可對較大顆?；蜉^大分子的外來化合物以及微生物等進(jìn)行這些轉(zhuǎn)運(yùn)。胞飲：細(xì)胞吸飲液體小滴的過程。伸出→包圍→伸向細(xì)胞質(zhì)→脫離。（針對液體而言）（2）吞噬吞噬：細(xì)胞通過由細(xì)胞表面伸向四周的“側(cè)臂”將外來大顆粒、微生物或者細(xì)胞吞入。如白細(xì)胞的吞噬作用。（針對固體而言）巨細(xì)胞吞噬細(xì)菌噬脂溶性物質(zhì)水溶性大分子膜孔擴(kuò)散水及水溶性小分子（二）食品毒物的吸收定義：化學(xué)物經(jīng)各種途徑透過細(xì)胞膜進(jìn)入血液的過程，稱為吸收。吸收的主要途徑包括消化道、呼吸道、皮膚和注射。

外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過程稱為吸收。主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮膚。藥物治療便是藥物以及毒物（副作用）的吸收過程。（二）食品毒物的吸收

1、經(jīng)消化道吸收消化系統(tǒng)是毒物吸收的最重要途徑之一，毒物在胃腸道中的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸。吸收的方式主要通過簡單擴(kuò)散，還可通過膜孔擴(kuò)散，胞飲或吞噬和主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。影響胃腸道吸收的因素：（1）吸收特點(diǎn)1）酸堿度血漿與胃腸道間的pH值差別決定一個(gè)弱電解質(zhì)是進(jìn)入血漿還是從血漿排入胃腸。在酸性環(huán)境下，弱酸性的物質(zhì)可被吸收在偏堿性的腸道中，堿吸收好，酸吸收差。1、經(jīng)消化道吸收（2）影響因素2）溶解度固體毒物在溶液狀態(tài)下才被吸收。所以毒物的水溶性越高，它的潛在危害性就越大。如BaCO3與BaSO43）胃腸道內(nèi)容物胃腸道的內(nèi)容物能促進(jìn)或阻止毒物的吸收。1、經(jīng)消化道吸收4）腸內(nèi)菌群的影響例如從膽汁排入小腸內(nèi)的葡萄糖醛酸結(jié)合型外源化學(xué)物代謝產(chǎn)物，由于脂／水分配系數(shù)低，在小腸上段基本不被吸收，但被微生物解離后就被再吸收入血液。腸內(nèi)微生物影響著外源化學(xué)物的再吸收。3、經(jīng)呼吸道吸收肺是呼吸道中主要的吸收器官，經(jīng)肺吸收的毒物主要是氣態(tài)、揮發(fā)性液體以及氣溶膠。經(jīng)肺吸收的毒物不經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化，直接進(jìn)入體循環(huán)而分布到全身。（1）吸收特點(diǎn)2、經(jīng)呼吸道吸收①氣態(tài)物質(zhì)的濃度

②氣態(tài)毒物在血液中的溶解度

③肺通氣量與血液量比值

④顆粒度大?。╬m2.5）（2）主要影響因素3、經(jīng)皮膚吸收皮膚雖經(jīng)常與毒性物質(zhì)接觸，但皮膚不具有高度通透性，因此相對來說皮膚是一道很好的屏障，將肌體與周圍環(huán)境隔開。（1）吸收特點(diǎn)但某些化學(xué)物質(zhì)可被吸收，如神經(jīng)毒氣沙林，有機(jī)溶劑四氯化碳等。有些電解質(zhì)和重金屬（汞），可經(jīng)毛囊壁和皮脂腺而進(jìn)入真皮。3、經(jīng)皮膚吸收1）穿透階段：脂溶性2）吸收階段：水溶性脂/水分配系數(shù)為1時(shí)，脂溶性和水溶性兼具備，較易吸收。3）其他環(huán)境氣溫、氣濕以及角質(zhì)層的完整性等均可影響皮膚的吸收。（2）影響皮膚吸收的因素如何鑒別化妝品含鉛汞？（*）將化妝品涂在手背上，用純金飾品在手要滑一下，如果出現(xiàn)黑色就說明含鉛汞如何鑒別化妝品含鉛汞？（*）取一些化妝品抹在銀飾品上，銀飾品變黑就說明化妝品里有鉛汞。如何鑒別化妝品含鉛汞？（*）取一些化妝品放在一個(gè)裝清水的杯子中，如果在杯底有沉淀物，說明含有鉛汞等。4、經(jīng)其他途徑吸收作為特殊吸收途徑，皮下注射、肌肉注射和靜脈注射等是臨床常用的給藥方式。靜脈注射使藥物直接進(jìn)入體循環(huán)。皮下注射和肌肉注射要經(jīng)過局部的吸收過程。在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中對嚙齒類動物還有腹腔內(nèi)注射染毒。在自然環(huán)境中和注射方式類似的情況如毒蛇咬傷，毒蛇毒素經(jīng)傷口吸收。吸收途徑的毒理意義消化道粘膜的吸收效率大于皮膚。在日本和歐洲等地曾發(fā)生的SMON事件，就是由服藥途徑變動而引起的一起大范圍藥物中毒事件。碘氯羥喹是在1900年人工合成的一種抗菌藥，最初只是外用來防治皮膚傷口化膿。在1955年開始作為治療非細(xì)菌性腹瀉的藥物廣泛口服使用。在1954年左右開始，在使用的國家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)服用碘氯羥喹的病人出現(xiàn)腹部癥狀、四肢麻木、感覺遲鈍、無力和視覺障礙的特異性神經(jīng)癥狀。1965年醫(yī)學(xué)界將其命名為亞急性脊髓視神經(jīng)炎。1970年確認(rèn)了口服碘氯羥喹是引起此病的原因，同年9月此藥在日本停止出售。（三）毒物的分布食品毒物的分布是指被吸收的毒物經(jīng)血液或淋巴循環(huán)分布于全身各組織器官的過程。毒物被吸收后在各組織內(nèi)的分布是不均勻的。一般組織血流量大者，轉(zhuǎn)移的較迅速。毒物的分布

總血液量在肝、腎、肌肉、腦和皮膚等組織器官中最大毒物的分布

腎上腺和甲狀腺，單位組織的血流量較大，因而這些器官也有較高的毒物濃度。毒物的分布

脂肪和骨骼中最小1、毒物在血液內(nèi)的分布兩種形式：溶解狀態(tài)或離子狀態(tài)；吸附于紅細(xì)胞表面與其表面的成分結(jié)合發(fā)揮作用。（1）毒物在血液中的形式脂溶性毒物與乳糜微粒結(jié)合形成膠體物質(zhì)；如：α-和β-脂蛋白主要與脂溶性物質(zhì)結(jié)合；γ-球蛋白主要與抗原特異性結(jié)合。清蛋白與毒物結(jié)合能力最強(qiáng)。每個(gè)清蛋白分子與毒物結(jié)合的數(shù)目，與毒物分子的結(jié)構(gòu)有很大的關(guān)系。1、毒物在血液內(nèi)的分布（2）毒物在血漿內(nèi)與各種成分結(jié)合的情況（1）二價(jià)陽離子鉛、鈣、鋇等對骨組織具有親合性，如：碘對甲狀腺、汞對腎有特殊親合性。（2）脂溶性物質(zhì)與腦或脂肪組織乳糜微粒的親合性高。（3）能溶于體液的物質(zhì)如鈉、鉀、氯、溴等離子能在體內(nèi)均勻分布，但鈉、氯、溴等主要分布在細(xì)胞外液。（4）此外一種毒物對某一器官有特殊的親和力，但也能分布到其他器官。（3）有毒物質(zhì)由血液進(jìn)入組織的規(guī)律1、毒物在血液內(nèi)的分布2、毒物在組織中的分布毒物進(jìn)入各組織的速度取決于它的脂溶性、分子量、聚合狀態(tài)及其相應(yīng)毛細(xì)血管血液流動的速度和各種膜屏蔽的通透性。（1）分布特點(diǎn)1）毒物進(jìn)入各組織的速度取決于它的脂溶性、分子量、聚合狀態(tài)及其相應(yīng)毛細(xì)血管血液流動的速度和各種膜屏蔽的通透性。2）脂溶性分子和某些氣體分子容易離開血液進(jìn)入組織。3）水溶性分子可在體內(nèi)均勻分布，分子越小，越易從毛細(xì)血管逃逸，分子增大，自由擴(kuò)散的障礙越大。

（2）貯存庫貯存庫（蓄積）：化學(xué)物局限分布以相對較高的濃度相對集中地存在于某些組織器官中的現(xiàn)象。濃集的部位可能是外源化學(xué)物的主要毒作用部位——靶器官。更多的情況是外源化學(xué)物對于蓄積部位并未顯示出明顯的毒作用，它們只是沉積在其中，這些組織器官稱為貯存庫。貯存庫意義①益——保護(hù)作用?？蓽p少外源化學(xué)物到達(dá)靶器官的數(shù)量從而減弱其毒性作用。②弊——由于貯存庫中的外源化學(xué)物與其在血液中的游離態(tài)部分處于動態(tài)平衡，隨著血液中游離態(tài)毒物的消除，貯存庫中的物質(zhì)會釋放到血液循環(huán)中來。這樣，成為了體內(nèi)不斷釋放毒物的來源，大量時(shí)可引起毒性反應(yīng)。能延緩消除過程及延長毒作用時(shí)間。（3）影響毒物分布的因素

1）各組織的血流量血流量大的有肝、腎、肌肉、腦和皮膚；流量小的有脂肪組織。2）毒物與血漿蛋白的結(jié)合率DDE（DDT的代射產(chǎn)物）置換已與白蛋白結(jié)合的膽紅素，使其游離于血中出現(xiàn)黃疸。

（3）影響毒物分布的因素

3）體液的pH值細(xì)胞間液pH值7.4，內(nèi)液7.0，為弱堿性，弱堿性毒物容易分布在細(xì)胞內(nèi)。（3）影響毒物分布的因素

4）組織親和力肝、腎組織濃集多種外源化學(xué)物。

脂溶性有機(jī)物分布和蓄積在體脂內(nèi)。

氟對骨骼具有親和力。（3）影響毒物分布的因素

5）體內(nèi)屏障

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通透性“血腦屏障”。“血腦屏障”是循環(huán)血液與神經(jīng)系統(tǒng)之間脂肪組織厚度增加的結(jié)果，而且毛細(xì)血管細(xì)胞彼此連接。它能將一般的水溶性毒物阻止在大腦之外。（3）影響毒物分布的因素

“皮膚屏障”皮膚屏障受損會引起皮膚干燥、色素沉著、異位性皮炎、濕疹。（5）體內(nèi)屏障胎盤的通透性“血胎屏障”；乳腺的通透性：有些毒物在乳腺組織內(nèi)的分布量比其他組織少。毒物分布到乳腺后可經(jīng)乳汁排泄，如鉛、汞。（5）體內(nèi)屏障（四）毒物在體內(nèi)的蓄積蓄積定義：毒性物質(zhì)與某些器官或組織的細(xì)胞成分結(jié)合的很緊密時(shí)，該物質(zhì)在這些器官或組織中保留一段時(shí)間，即為蓄積。貯存庫（蓄積形式）有哪些？

1、脂肪組織脂溶性高的外源化學(xué)物，如多氯聯(lián)苯類(PCB)和有機(jī)氯農(nóng)藥如滴滴涕(DDT)和林丹(HCH)等。普通人的脂肪約占體重的20％，胖人可達(dá)50％，脂溶性外源化學(xué)物是非常大的儲存庫。DDT、HCH和PCB等在禁止使用多年以后，依然可在體內(nèi)脂肪中檢測出微量存在。2、骨骼

鉛、氟、鍶和鎘等可在骨蓄積。氟蓄積量大時(shí)可能妨礙骨組織對鈣等元素的攝取，造成骨的明顯損害(氟骨癥)。鉛在體內(nèi)90％以上蓄積于骨，骨不是鉛的靶器官。3、肝臟和腎臟腎臟中也含有較高濃度的金屬硫蛋白。鎘重金屬與金屬硫蛋白結(jié)合，在肝臟或腎臟中的含量較高，體內(nèi)的生物半衰期可達(dá)十幾年以上。雖然肝臟和腎臟可消除外源化學(xué)物，但也有一定的蓄積作用。4、其他組織具有特殊重要性的器官如大腦、內(nèi)分泌器官和生殖器官在反復(fù)接觸外源化學(xué)物后，有時(shí)也會發(fā)生化學(xué)物原型或代謝產(chǎn)物在這些器官的蓄積現(xiàn)象。二惡英與生殖有關(guān)（五）毒物的排泄排泄定義：指吸收的毒物及其代謝產(chǎn)物被有機(jī)體消除的過程。毒物經(jīng)過轉(zhuǎn)化和排泄，可使有機(jī)體內(nèi)部毒物的濃度降低。腎臟排泄肺排泄（五）毒物的排泄肝膽排泄1、腎臟排泄腎臟是水溶性化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物的主要排泄器官。腎臟排泄機(jī)制主要有三種，即腎小球過濾、腎小管分泌和腎小管再吸收。尿排泄：腎小球過濾+腎小管分泌－腎小管再吸收

腎小球血管球，由入球小動脈分出的數(shù)十條毛細(xì)血管彎曲盤繞而成腎小體腎單位腎小囊是由腎小管的盲端膨大部分凹陷而成，外面包繞著由出球腎小管小動脈分支所形成的毛細(xì)血管網(wǎng)

1、腎臟排泄腎小球的毛細(xì)血管壁不同于一般細(xì)胞膜，具有7～8nm大小的微孔。血液成分中分子量在50000以下的物質(zhì)都可以過濾。大分子物質(zhì)如血漿白蛋白(分子量約56000)基本上不能通過。

（1）腎小球過濾

腎小管具有主動轉(zhuǎn)運(yùn)功能，可以逆濃度梯度將外源化學(xué)物從近曲小管的毛細(xì)血管中主動轉(zhuǎn)運(yùn)到小管液中，稱為腎小管分泌。如，對氨基馬尿酸、青霉素和水楊酸等。（2）腎小管分泌經(jīng)腎小球過濾后的濾液中含有許多機(jī)體必需物質(zhì)，腎小管重新吸收這些物質(zhì)送回到血液中。（3）腎小管再吸收

1）毒物的理化性質(zhì)毒物經(jīng)過腎小球時(shí)，不解離的、非極性的和脂溶性的可被重吸收；已解離和水溶性的毒物，則不被重新吸收，隨尿液排出。2）腎小管內(nèi)尿液的pH酸性時(shí)，弱酸性物質(zhì)不能解離，易被重新吸收。堿性時(shí)，酸性物質(zhì)易解離而排出。（4）影響腎臟排泄的主要因素（*）2、肺排泄肺排泄的機(jī)制主要是單純擴(kuò)散方式。排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度、呼吸速度和流經(jīng)肺部的血液速度。2、肺排泄肺泡壁兩側(cè)的氣體分壓差的大小。如血液中溶解度低的乙醚和氯乙烯經(jīng)肺排泄較快，而溶解度高的氯仿排泄較慢。3、肝膽排泄肝膽排泄是具有一定分子量、水溶性強(qiáng)和一定程度的脂溶性外源化學(xué)物的主要途徑。3、肝膽排泄毒物首先濃集于肝臟，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，然后以葡萄糖醛苷、硫酸鹽、甘氨酸鹽或谷胱甘肽等結(jié)合型隨膽汁進(jìn)入腸道。凡是能參與肝腸循環(huán)的物質(zhì)，其生物半衰期較長。拓展知識（*）

經(jīng)肝膽排泄到腸腔內(nèi)的葡萄糖醛酸等結(jié)合物由于水溶性高，不易被腸道重吸收，會從糞中最終排出。但是在下段腸道中，經(jīng)粘膜和腸內(nèi)菌叢的水解酶如葡糖苷酶的作用下，結(jié)合物會被分解，外源化學(xué)物再次游離，被腸道吸收經(jīng)肝門靜脈重新進(jìn)入肝臟。這種現(xiàn)象被稱為腸肝循環(huán)。4、乳汁排泄外源化學(xué)物主要以單純擴(kuò)散的方式“排泄”到乳汁中。由于乳汁富含脂肪并通常偏酸性(pH6.5～7.0)，所以脂溶性物質(zhì)及弱堿性化學(xué)物容易在乳汁中濃集。通過哺乳可能使乳兒接觸外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物，特別是毒性極大的二噁英類物質(zhì)向乳汁中的排泄在毒理學(xué)上有重要意義。通過牛奶等乳制品也會使人接觸污染在乳汁中的外源化學(xué)物。5、其他排泄途徑

外源化學(xué)物向汗液和唾液的排泄量較少。隨汗液分泌排泄時(shí)可能引起皮膚的炎癥。汗腺5、其他排泄途徑隨唾液排泄時(shí)，會被吞咽到消化道重吸收。例如，唾液中的外源化學(xué)物可以反映血漿中游離型外源化學(xué)物的濃度。唾液也偏酸性(pH6.5～6.9)，所以弱堿性外源化學(xué)物如尼古丁和咖啡因在唾液可濃集。5、其他排泄途徑頭發(fā)是處在不斷向體外生長的皮膚附屬器官之一。由于頭發(fā)的特殊組成使其能夠和一些外源化學(xué)物(如重金屬、砷等)結(jié)合。利用頭發(fā)生長速度較恒定的特點(diǎn)，可以推測機(jī)體過去接觸外源化學(xué)物的時(shí)間和劑量。5、其他排泄途徑雖然汗液、唾液和毛發(fā)不是主要的排泄途徑，但是可以利用這些途徑對外源化學(xué)物和代謝產(chǎn)物進(jìn)行檢測，而且是無創(chuàng)性采樣。5、其他排泄途徑三、毒物的生物轉(zhuǎn)化（*）生物轉(zhuǎn)化即代謝過程。

不經(jīng)轉(zhuǎn)化排出體外（極少數(shù)）毒物經(jīng)轉(zhuǎn)化后毒性降低（絕大多數(shù)）轉(zhuǎn)化后毒性顯現(xiàn)（多數(shù)化學(xué)致癌物）生物轉(zhuǎn)化的場所：各組織器官。主要有肝、腎、肺、消化道。肝臟是最主要的生物轉(zhuǎn)化器官。

生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一般類型

生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一般類型（一）氧化（一）氧化1、微粒體酶系氧化氧化反應(yīng)可被肝臟或其他組織中的微粒體氧化酶系（加單氧酶、加雙氧酶）所催化。該酶系主要包括細(xì)胞色素P-450及NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶等。細(xì)胞色素P-450的專一性不強(qiáng)，凡有一定脂溶性的外來物質(zhì)都能通過不同類型反應(yīng)被其氧化，形成多種代謝物。主要的氧化反應(yīng)有羥化、脫烷基、氧化、脫硫、脫氨、環(huán)氧化等反應(yīng)方式。

與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的幾種氧化酶類

加單氧酶催化反應(yīng)的方式：RH（外源性化合物）+NADPH+H+O2ROH+NADP++H2O

加氧酶催化的氧化類型：（1）脂肪單族和芳香族化合物的羥化：

RCH3→RCH2OHRC6H5→RC6H4OH（2）N-、O-及S-脫烷基

RNHCH3→RNH2+HCHOROCH3→ROH+HCHORSCH3→RSH+HCHO加單氧酶[O][O][O][O][O]1、微粒體酶系氧化

（3）N-氧化及S-氧化2、非微粒體酶系氧化反應(yīng)體系化學(xué)物質(zhì)的非微粒體氧化反應(yīng)，是靠線粒體、胞漿及血漿中的非特異性酶所催化的。在血漿和細(xì)胞中，主要是脫氫反應(yīng)，胞漿中含有的醇脫氫酶、醛脫氫酶，可使醇類催化脫氫成醛，醛類催化下一步脫氫成酸。

氧化脫氨：在肝、腎、腸和胎盤組織中的線粒體中的單胺氧化酶把幾種天然存在的胺和許多外來化學(xué)物質(zhì)氧化脫氨，氧化成芳香基或烷基醛，再通過其他的酶進(jìn)一步氧化成相應(yīng)的羧酸。

R—CH2NH2R·CHO+NH3R·COOH[O]MAO醛脫氫酶2、非微粒體酶系氧化反應(yīng)體系

+HCl如，在抗DDT的家蠅體內(nèi)，經(jīng)DDT-脫氯化氫酶和谷胱甘肽的參與下變?yōu)闊o毒的DDE。脫鹵作用：某些鹵化殺蟲劑、麻醉劑和其他含鹵化合物在動物體內(nèi)脫鹵轉(zhuǎn)化。DDTDDE2、非微粒體酶系氧化反應(yīng)體系

（二）還原還原作用主要是在胞漿及肝微粒體中進(jìn)行。芳香族硝基化合物和偶氮化合物可分別被硝基化合物還原酶和偶氮還原酶還原成胺類偶氮還原酶使偶氮化合物還原成苯肼衍生物及苯胺衍生物H2OH2O-2H+2H-2H硝基苯苯胺偶氮苯苯胺苯肼+2H+2H（三）水解絕大多數(shù)化合物的水解均需要酶的參加。化學(xué)物質(zhì)的水解只限于酯類和酰胺類化合物的水解。哺乳動物體內(nèi)廣泛存在酯酶，可將酯類水解成酸類和醇類。酯類的種類很多，分布很廣，但不同的組織或不同內(nèi)的種屬所含酯酶相差很大。如農(nóng)藥氟乙酰胺經(jīng)水解可生成毒性更強(qiáng)的氟乙酸。農(nóng)藥氟乙酰胺（四）結(jié)合結(jié)合反應(yīng)是進(jìn)入機(jī)體的毒物在代謝過程中與體內(nèi)某些內(nèi)源性化合物或基團(tuán)發(fā)生的生物合成反應(yīng)。在結(jié)合的過程中，需要有輔酶和轉(zhuǎn)移酶的參與，并消耗能量。與毒物的結(jié)合反應(yīng)有烷基化、酯化、?；?。結(jié)合是體內(nèi)解毒的重要方式。經(jīng)過結(jié)合的產(chǎn)物，不僅改變毒物的某些基團(tuán)的作用，而且脂溶性降低，酸性增加，pK值降低，便于從尿液或膽汁排出體外。

結(jié)合反應(yīng)的主要類型結(jié)合反應(yīng)結(jié)合基團(tuán)的直接供體酶類酶定位底物類型葡萄糖醛酸結(jié)合尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶微粒體酚、醇、羧酸、胺、羥胺、磺胺、巰基化合物等硫酸結(jié)合3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（PAPS）硫酸轉(zhuǎn)移酶胞液醇、酚、芳香胺類乙?；Y(jié)合乙酰輔酶A乙?；D(zhuǎn)移酶胞液芳香胺、胺類、氯基酸甘氨?；Y(jié)合甘氨酸（Gly）?；D(zhuǎn)移酶線粒體?；鵆oA（如苯甲酰CoA）甲基結(jié)合S-腺苷蛋氨酸（SAM）甲基轉(zhuǎn)移酶胞液生物胺、吡啶喹啉、異吡唑等谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（GSH）谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶胞液鹵化有機(jī)物、環(huán)氧化物、溴酚酜、胰島素等水化H2O環(huán)氧水化酶微粒體不穩(wěn)定的環(huán)氧化物（如環(huán)氧萘）1、葡萄糖醛酸結(jié)合人和哺乳動物中最常見的解毒方式葡萄糖醛酸的來源：體內(nèi)糖類的正常代謝產(chǎn)物。毒物類型：含有羥基、氨基和羧基等基團(tuán)的外來化合物。結(jié)合場所：肝臟。腎臟、胃腸道粘膜和皮膚中也可進(jìn)行。

+UTP+焦磷酸UDPUDPG+2NAD++H2OUDPG脫氫酶+2NADH+2H+α-D葡萄糖1-磷酸UDP-α-D葡萄糖UDPG-α-D葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸結(jié)合應(yīng)用舉例——結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素是由未結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合形成。正常情況<6μmol／L如新生兒高膽紅素血癥。2、硫酸酯結(jié)合農(nóng)藥、色素和抗氧化劑等的結(jié)合解毒的方式。硫酸來源：含硫氨基酸的代謝產(chǎn)物。毒物類型：醇類、酚類及胺類化合物。結(jié)合場所：肝、腎、胃和腸道中進(jìn)行。APS+ATPAPS—激酶+ADP3`-磷酸腺苷-5`磷酰硫酸（PAPS）+焦磷酸ATP+SO4=磺酰酶5`-磷酸硫酸腺苷（APS）

多數(shù)情況下，毒物與硫酸結(jié)合后毒性減弱消失，如酚類與硫酸后毒性就減弱。但是也有例外。2-乙酰胺基芴2-乙酰胺基芴的N-羥基衍生物例外。如2-乙酰胺基芴（AFF），在體內(nèi)經(jīng)N-羥化反應(yīng)形成N-羥基，2-乙酰胺基芴，再與硫酸結(jié)合成硫酸酯，則產(chǎn)生致癌性。3、谷胱甘肽結(jié)合毒物類型：鹵代芳香烴、鹵代硝基苯、環(huán)氧化合物及少數(shù)的芳香烴。解毒物：還原型谷胱甘肽。毒物：多環(huán)芳烴、有機(jī)氯農(nóng)藥（六六六），通過與谷胱甘肽結(jié)合生成巰基尿酸衍生物而解毒。4、乙?；磻?yīng)輔酶A（CoA）通過它的游離巰基與活化形式的羧酸反應(yīng)，生成乙?；鵆oA的衍生物，然后把?；D(zhuǎn)移到合適的受體，經(jīng)尿液排出體外。++苯甲酰-CoA甘氨酸馬尿酸

它們不能作為底物。因?yàn)橹挥兄苄缘孜锊拍苓M(jìn)入微粒體系統(tǒng)。生理上重要的巰基化合物（半胱氨酸、谷胱甘肽）？

外源性巰基化合物可被微粒體酶系統(tǒng)甲基化。HS—CH2CH2OHCH3—S—CH2CH2OH巰基乙醇S-甲巰基乙醇5、甲基結(jié)合6、甘氨酸結(jié)合羧酸類化合物等在輔酶A和消耗ATP的條件下，在甘氨酸?；D(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。C6H5COOH+NH2CH2COOHC6H5CONHCH2COOH+H2O?；D(zhuǎn)移