5藥物相互作用

第五章藥物相互作用

目的和要求1．掌握：藥物相互作用的分類與機(jī)理，相加或協(xié)同、拮抗等藥效學(xué)相互作用。2．熟悉：藥物吸收、分布、代謝和排泄的藥動(dòng)學(xué)相互作用。3．了解：有害的藥物相互作用的預(yù)測(cè)與臨床對(duì)策。

3高血壓患者利尿劑+ACEI支氣管哮喘患者

0.9%NS250ml

氨茶堿0.25gDXM2.5mg

可拉明0.375mg

iv，gtt慢！4利尿劑由于可激活RAS，從而增強(qiáng)ACEI及ARB對(duì)RAS的阻斷作用，增強(qiáng)其療效。在不良反應(yīng)方面，ACEI可抵消利尿劑所致電解質(zhì)丟失。氨茶堿：磷酸二酯酶抑制劑、促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素釋放等作用。

DXM：抗炎及免疫抑制等作用。可拉明：呼吸興奮藥，提高呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性。？一、藥物相互作用（DrugInteraction）定義：同時(shí)或相繼使用兩種或兩種以上藥物時(shí)，其中一種藥物其作用的大小、持續(xù)時(shí)間甚至性質(zhì)受到另一藥物的影響而發(fā)生明顯改變的現(xiàn)象。第一節(jié)概述6聯(lián)合用藥的意義提高藥物的療效；減少藥物的某些副作用；延緩機(jī)體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生。7DefinitionofcombinationApplytwoormoredrugsatthesametime/orseparatedbysometimeSignificanceofcombinationtherapeuticeffectadversereactionorganismtolerationdrugresistance相互作用對(duì)(interactionpair)

能夠引起藥物效應(yīng)變化的兩個(gè)藥物目標(biāo)藥物(objectdrug,orindexdrug)

在聯(lián)合用藥中，藥效發(fā)生變化的藥物相互作用藥物，促發(fā)藥物(interactiondrug,orprecipitatingdrug)

在聯(lián)合用藥中，引起其他藥物發(fā)生變化的藥物

藥物相互作用的研究對(duì)象包括藥物在體外的相互作用和藥物在體內(nèi)的相互作用藥物在體外的相互作用屬藥劑學(xué)(Pharmaceutics)或藥物化學(xué)(Medicinalchemistry)的研究范疇藥物在體內(nèi)的相互作用屬臨床藥理學(xué)(Clinicalpharmacology)和臨床藥學(xué)(Clinicalpharmacy)的研究范疇藥物相互作用的結(jié)果藥效增強(qiáng)或減弱毒副作用增加或減輕藥物理化性質(zhì)變化出現(xiàn)始料不及的不良反應(yīng)體內(nèi)藥物相互作用的特點(diǎn)體內(nèi)的藥物相互作用遠(yuǎn)比體外隱蔽；間隔一定時(shí)間用藥引起的相互作用，更易被人忽略；盲目雜亂地并用藥物越多，不良反應(yīng)的幾率越高；病人自行添用藥物或同時(shí)接受幾位互不聯(lián)系的醫(yī)生的治療，不良反應(yīng)更可能隨著藥物相互作用機(jī)會(huì)的增加而增加發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)人群

患各種慢性疾病的老年人；需長(zhǎng)期應(yīng)用藥物維持治療的病人;

多臟器功能障礙者；接受多個(gè)醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的病人。二、藥物相互作用的藥物流行病學(xué)發(fā)生藥物相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)藥物抗癲癇藥物(苯妥英鈉)心血管病藥物(奎尼丁、普萘洛爾、地高辛)口服抗凝藥(華法林、雙香豆素)口服降糖藥(優(yōu)降糖)抗AIDS病藥(蛋白酶抑制劑:利托那韋)抗生素及抗真菌藥(紅霉素、利福平、酮康唑)消化道用藥：西米替丁、西沙必利三、藥物相互作用分類（一）按發(fā)生機(jī)理分類藥劑學(xué)相互作用藥動(dòng)學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用藥劑學(xué)相互作用

定義指藥物合用時(shí)，由于制劑不合理，發(fā)生直接物理或化學(xué)反應(yīng)導(dǎo)致藥物作用改變，即一般所稱的化學(xué)或物理配伍禁忌，也稱為物理化學(xué)性相互作用，大部分可歸于體外作用。

表現(xiàn)沉淀；氧化、分解；影響生物利用度。酸性藥液與堿性藥液合用時(shí)，可發(fā)生沉淀反應(yīng)

例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥鈉注射液混合，可造成兩者或兩者之一的沉淀；

例2：肝素與阿米卡星、胺碘酮、紅霉素、嗎啡、異丙嗪在注射器內(nèi)混合時(shí)，5～10min內(nèi)可出現(xiàn)沉淀。

沉淀維生素C注射液在pH值＞6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用；氨基苷類抗生素與羧芐西林混合于靜脈滴注液中，可因氨基苷類抗生素的氨基與羧芐西林的β-內(nèi)酰胺環(huán)之間發(fā)生化學(xué)性相互作用而滅活；葡萄糖溶液中不能加入下列藥物：氨芐西林、氨茶堿、可溶性巴比妥類、紅霉素、卡那霉素、可溶性磺胺類、華發(fā)林等。

氧化、分解失效例如：以高滲葡萄糖注射液稀釋20%磺胺嘧啶鈉靜滴治療流行性腦膜炎，溶解度下降，析出結(jié)晶造成血管栓塞死亡，誤診為治療無效死亡。藥物固體劑型可能與賦型劑發(fā)生相互作用，使藥物的生物利用度因固體劑型的不同配方而發(fā)生變動(dòng)。

影響生物利用度藥物相互作用的嚴(yán)重程度輕度藥物相互作用

造成的影響臨床意義不大，無需改變治療方案。如對(duì)乙酰氨基酚能減弱呋塞米的利尿作用，但并不會(huì)顯著影響臨床療效，也無需改變劑量。（二）按嚴(yán)重程度分類藥物相互作用的嚴(yán)重程度中度藥物相互作用：藥物聯(lián)用雖會(huì)造成確切的不良后果，但臨床上仍會(huì)在密切觀察下使用。如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。藥物相互作用的嚴(yán)重程度重度藥物相互作用

藥物聯(lián)用會(huì)造成嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，需要改變劑量、藥物和給藥方案。如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個(gè)聯(lián)用藥物第二節(jié)、藥物的相互作用機(jī)理1.藥動(dòng)學(xué)相互作用

2.藥效學(xué)相互作用

一.藥動(dòng)學(xué)相互作用

定義指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、化謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進(jìn)一步改變其作用強(qiáng)度。25

GItractfactorsaffectingabsorption

胃酸stomach

Acid

微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution（一）影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA胃腸道pH值的影響螯合作用離子交換樹脂的影響吸附作用藥物間的化學(xué)反應(yīng)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響改變腸粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能食物對(duì)藥物吸收和影響

影響藥物的吸收1、影響藥物吸收的相互作用藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程口服藥物由胃腸道吸收是一個(gè)復(fù)雜過程，既取決于藥物的理化特點(diǎn)，又取決于機(jī)體的生理和生化因素多數(shù)藥物在胃腸道以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收，遵循跨膜簡(jiǎn)單擴(kuò)散規(guī)律，非解離型藥物易吸收，解離型藥物則不易吸收酸堿度通過干擾藥物的溶解也可影響藥物的吸收30

簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散31

酸性藥

(Acidicdrug):

HA

H++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少WeakacidWeakbaseH+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+*ThepHoneachsideofthemembranedeterminestheequilibriumoneachsideextracellularpHintracellularpHEffectofpHSTOMACH(pH1.4)PLASMA(pH7.4)

Aspirin:nonionized=acid,ionized=baseDiazepam:nonionized=base,ionized=acid應(yīng)用抗酸藥后，影響弱酸性藥物的吸收抗酸藥、H2受體阻斷藥、質(zhì)子泵抑制劑減少酮唑康、伊曲康唑的溶解進(jìn)而影響這些藥物在小腸的吸收IntestinesStomach弱酸性藥物pH弱堿性藥物HO－NH2乙酰水楊酸、香豆素、巴比妥、黃酮

咖啡因、麻黃堿、大環(huán)內(nèi)酯、氨茶堿抑制胃酸胃液分泌：抗膽堿藥、H2受體阻滯劑pH抗酸藥：碳酸氫鈉、碳酸鎂、三氧化二鋁酮唑康：在酸性溶液中才能溶解吸收西米替丁酮康唑(生物利用度下降65%)四環(huán)素：胃液中酸度高時(shí)，藥物溶解完全，吸收較好胃排空的速度決定藥物抵達(dá)小腸的速度、影響腸道的藥物吸收:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快胃腸蠕動(dòng)減慢，內(nèi)容物停留時(shí)間延長(zhǎng)，就會(huì)增加藥物的吸收；反之，則能減少藥物的吸收改變胃排空或腸蠕動(dòng)速度阿片類可減慢乙酰氨基酚的吸收抗膽堿藥可減慢地西泮、左旋多巴的吸收西沙必利促進(jìn)環(huán)孢素、地西泮的吸收嗎丁啉加速胃排空，使某些藥物的吸收減少抗酸藥、抗膽堿藥和鎮(zhèn)靜催眠藥可減慢胃排空，延遲藥物的吸收影響胃腸蠕動(dòng)和排空的藥物延緩阿托品及其它抗膽堿藥(普魯本辛)三環(huán)類抗抑郁藥吩噻嗪類抗精神病藥抗組胺藥促進(jìn)胃動(dòng)力藥：胃復(fù)安

(甲氧氯普胺)、嗎丁林瀉藥：大黃、番瀉葉

甲氧氯普胺與地高辛合用

甲氧氯普胺可加速胃腸道蠕動(dòng)，進(jìn)而影響某些藥物的吸收

地高辛、維生素B2只能在十二指腸和小腸某一部分才能吸收，與甲氧氯普胺合用時(shí)，因甲氧氯普胺加速腸道蠕動(dòng)，使藥物迅速通過吸收部位，減少吸收而降低療效注意：地高辛特別是地高辛緩釋制劑，在腸道內(nèi)溶解度小而慢，與抑制腸蠕動(dòng)的藥物合用（丙胺太林），可促進(jìn)其吸收，可使其濃度提高30%左右；如與促腸蠕動(dòng)的藥物合用（胃復(fù)安）合用，可減少其吸收?？墒蛊錆舛冉档汀?/p>

但是，如口服地高辛溶液，則丙胺太林對(duì)其吸收無影響。藥物互相結(jié)合后妨礙吸收鈣鹽與四環(huán)素類形成難吸收的絡(luò)合物抗酸藥可減少阿奇霉素、喹諾酮類、利福平的吸收硫糖鋁減少苯妥英鈉、喹諾酮類、甲狀腺素的吸收ChelateOHOR2HNONOHOHOOHR6HHR5Metn+OHOR2HNONOHOOOHR6HHR5Metn+-

2

HOOHNHR2ONOHOOOHR6HHR5Chelate:

Chelos

=

Claw,

Klo

(greek)Metn+Ca2+

(milk)Fen+

(iron

prep.)Al3+

(antacida.)案例一分析下列處方是否合理？

Rp

硫酸亞鐵片0.3g×100sig.0.3gtidpo

TabVitC100mg×20

sig.100mgtidpo

氧氟沙星膠囊0.1g×24

sig.0.3gbidpo

分析與小結(jié)不合理。硫酸亞鐵減少喹諾酮類藥物的吸收。拒絕調(diào)配，建議選用其他抗菌藥。藥物與吸收部位的接觸腸壁生理特性的改變：細(xì)胞毒藥物(環(huán)磷酰胺)破壞腸黏膜腸道內(nèi)菌群的改變：腸道內(nèi)菌群(可分解代謝某些藥物)被抗生素(紅霉素)抑制藥物對(duì)消化道的毒性作用甲氨蝶呤破壞腸粘膜，妨礙其他藥物的吸收順鉑減少苯妥英鈉、維拉帕米的吸收抗酸藥可減少阿奇霉素、喹諾酮類、利福平的吸收硫糖鋁減少苯妥英鈉、喹諾酮類、甲狀腺素的吸收藥物引起腸道菌群改變抑制腸道菌群后可增加地高辛的吸收，使血藥濃度高一倍維生素K合成減少，增加口服抗凝藥的作用減少口服避孕藥的腸肝循環(huán)，降低療效

口服地高辛以后，部分藥物可在腸道細(xì)菌的作用下轉(zhuǎn)化為無強(qiáng)心作用的雙氫地高辛和雙氫地高辛甙元同時(shí)口服紅霉素后，可抑制腸道里這些細(xì)菌的轉(zhuǎn)化作用，使地高辛的轉(zhuǎn)化減少，在腸道里的吸收增加，血濃度升高30%左右,引起中毒

（二）分布過程中的相互作用藥物吸收后隨血液循環(huán)被轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程稱為分布競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位改變組織分布量

DistributionThemovementofthedrugaroundthebody.MusclesBloodFatLiverSkinHeartBoneKidneysBrain因素1：競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位血漿蛋白結(jié)合是決定藥物血藥濃度和作用強(qiáng)度的重要因素多數(shù)藥物可不同程度地與血漿蛋白(主要為白蛋白)呈可逆結(jié)合，被結(jié)合的藥物不能分布，無藥理活性

當(dāng)藥物合用時(shí)，它們可在蛋白結(jié)合部位發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性相互置換現(xiàn)象，結(jié)果是與蛋白結(jié)合部位結(jié)合力較高的藥物可將另一種結(jié)合力較低的藥物從血漿蛋白結(jié)合部位上置換出來，使后一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強(qiáng)。

靶位血漿受體游離藥物AB

白蛋白藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合部位A單獨(dú)給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物

若兩種藥物同時(shí)進(jìn)人體內(nèi)，由于它們結(jié)合血漿蛋白的能力不同，一個(gè)藥物可從血漿白蛋白結(jié)合部位取代或置換另一藥物，使后一藥物游離量增加注意香豆素類抗凝劑(97-99%)：凝血酶原降低和出血降血糖藥(甲苯磺丁脲，98%)：血糖降低治療劑量接近中毒劑量的藥物(抗代謝藥甲氨喋呤，50%)：極易發(fā)生中毒兩個(gè)藥物可逆地與血漿蛋白的同一結(jié)合點(diǎn)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個(gè)條件：

①蛋白結(jié)合率大于90%；

②被置換出的藥物的分布容積小于0.15L/kg。血漿蛋白結(jié)合率大于85%的不良反應(yīng)后果嚴(yán)重血漿蛋白結(jié)合率小于85%的不良反應(yīng)后果相對(duì)較輕血漿蛋白結(jié)合的相互作用還與表觀分布容積有關(guān)分布容積小，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率高，如華法林分布容積大，引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率相對(duì)較小，如苯妥英鈉強(qiáng)力結(jié)合藥 被置換藥 結(jié)果

磺胺藥、水楊酸類 磺酰脲類類 血糖過低香豆素類、保泰松 水楊酸類、苯妥英鈉香豆素抗凝藥凝血時(shí)間延長(zhǎng)乙胺嘧啶 奎寧 毒性增強(qiáng)磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤 毒性增強(qiáng)呋塞米水合氯醛毒性增強(qiáng)維拉帕米卡馬西平、苯妥英鈉毒性增強(qiáng)對(duì)血漿蛋白質(zhì)結(jié)合有相互作用的藥物組織結(jié)合位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)置換奎尼丁將地高辛從骨骼肌的結(jié)合位點(diǎn)上置換下來，使地高辛的血藥濃度增高改變組織血流量去甲腎上腺素減少肝臟血流量，使利多卡因的代謝速度下降，血藥濃度增加作用的后果取決于蛋白結(jié)合率；被置換出的藥物分布容積改變組織分布量g/ml利多卡因血濃度g/ml利多卡因滴注100g/min去甲腎上腺素利多卡因滴注100g/min異丙腎上腺素靜滴NA和異丙腎上腺素對(duì)利多卡因血濃度的影響100200300min100200300min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0有些藥物可誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加從而使許多其他藥物或誘導(dǎo)劑本身的代謝大大加速，導(dǎo)致藥效減弱。反之，有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，并有可能引起中毒。

（三）代謝過程中的相互作用誘導(dǎo)肝微粒體酶的活性增加誘導(dǎo)的程度取決于誘導(dǎo)劑的劑量、t1/2

誘導(dǎo)的結(jié)果酶的底物濃度降低代謝產(chǎn)物濃度增高相互作用對(duì)藥物代謝的影響酶促作用

肝藥酶誘導(dǎo)劑：可增加肝微粒體藥物代謝酶的活性，加速同服藥物的代謝，縮短其半衰期，降低其血漿藥物濃度，隨之藥理作用減弱

藥物耐受性增加，只有給予較大劑量，方能起到治療作用巴比妥類、乙醇等酶誘導(dǎo)作用引起的相互作用

誘導(dǎo)劑 目標(biāo)藥物 結(jié)果拉莫三嗪 卡馬西平 代謝產(chǎn)物毒性增強(qiáng)利福平 口服避孕藥避孕失敗苯妥英鈉 環(huán)孢素作用減弱酗酒 對(duì)乙酰氨基酚代謝產(chǎn)物毒性增強(qiáng)苯妥英鈉利福平糖皮質(zhì)激素治療失敗巴比妥類催眠藥物

巴比妥類催眠藥物可促進(jìn)

-受體阻滯藥、西咪替丁、苯妥英鈉、口服抗凝藥、皮質(zhì)激素等藥物代謝酶的活性——“酶促作用”當(dāng)巴比妥類藥物與上述藥物合用時(shí)，由于"酶促作用"加速了這些藥物的代謝酶的活性，使這些藥物被迅速降解而低療效2、酶抑作用肝藥酶抑制劑：通過減弱肝藥酶的活性而抑制另一類藥物的代謝，使后者M(jìn)1半衰期延長(zhǎng)，增高M(jìn)1血藥濃度，M1作用增強(qiáng)可能導(dǎo)致中毒反應(yīng)的發(fā)生西米替叮抑制肝微粒體酶的活性占據(jù)酶的活性部位(酶含量不變)抑制基因轉(zhuǎn)錄(酶含量減少)可逆性抑制準(zhǔn)不可逆性抑制不可逆性抑制可逆性抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制—抑制劑與酶活性中心結(jié)合抑制程度取決于濃度和親和力非競(jìng)爭(zhēng)性抑制—與酶的結(jié)合部位不同，形成無功能的酶－底物－抑制劑復(fù)合物反競(jìng)爭(zhēng)性抑制—抑制劑與酶－底物復(fù)合物結(jié)合，酶可重新游離，但導(dǎo)致產(chǎn)物轉(zhuǎn)化不能準(zhǔn)不可逆性抑制在體外檢測(cè)到不同可逆程度的抑制作用，臨床尚未發(fā)現(xiàn)明顯的差異不可逆性抑制抑制劑與酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，導(dǎo)致酶失活酶抑制劑的作用后果取決于目標(biāo)藥的毒性與治療窗的大小酮唑康抑制CYP3A4導(dǎo)致特非那定(H1受體拮抗劑)代謝障礙，引起QT間期延長(zhǎng)和扭轉(zhuǎn)性室速其他代謝途徑的強(qiáng)度CYP450的多態(tài)性

Diazepam的N－去甲基化，是由CYP2B6、2C和3A4催化完成的同時(shí)服用抗抑郁藥氟伏沙明時(shí)，后者可抑制CYP2B6、2C和3A4的活力，降低對(duì)地西泮的代謝能力，表現(xiàn)為藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性

氯丙嗪抑制其他藥物代謝酶活性,使其他藥物代謝減慢——“酶抑作用”，從而提高血藥濃度，增強(qiáng)藥物的療效，甚至引起中毒氯丙嗪與普萘洛爾合用時(shí)，由于前者抑制了后者藥物代謝酶的活性，使普萘洛爾血藥濃度上升，引起心率緩慢，血壓降低，甚至休克酶抑作用引起的藥物相互作用

酶抑藥使代謝降低，作用增強(qiáng)的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗血藥西咪替丁華法林、苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），茶堿。吩噻嗪衍生物三環(huán)類抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類異煙肼苯妥英鈉（慢乙酰化型者）對(duì)氨水楊酸異煙肼、苯妥英鈉香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲

西咪替丁抑制氧化性代謝途徑，增加卡馬西平，苯妥英，茶堿，華法林，多數(shù)苯二氮類的代謝勞拉西泮,奧沙西泮和替馬西泮(苯二氮類)經(jīng)由葡糖醛酸結(jié)合作用而代謝，不受西咪替丁的影響雷尼替丁，法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代謝途徑(經(jīng)由葡糖醛酸結(jié)合作用而代謝

)，不與經(jīng)由氧化性代謝途徑的藥物發(fā)生相互作用同類藥物在影響代謝上的差異病例分析

長(zhǎng)期服用格列本脲的糖尿病患者因細(xì)菌感染而服用甲氧芐氨嘧啶／磺胺甲噁唑，結(jié)果導(dǎo)致低血糖發(fā)生

磺脲類藥物通過肝臟代謝，磺胺類藥物競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了CYP2C9活性，導(dǎo)致磺脲類藥物代謝減弱，作用增強(qiáng)，產(chǎn)生低血糖

為多藥耐藥基因(MDR)的產(chǎn)物是外流性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(effluxtransporter)可減少藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累可將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腸腔某些藥物可誘導(dǎo)P-gp的表達(dá)(利福平、苯巴比妥)3、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的影響P-gpisanImportantPartofthe

Blood-BrainBarrierActiveUptakePassiveDiffusionP-glycoprotein病例分析

1例75歲女性患者服用地高辛(250g/d）長(zhǎng)達(dá)4年之久，在加服甲基紅霉素(250mg,2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(yīng)(4.2nmol/L)

地高辛劑量減半并停用甲基紅霉素，8天后出院地高辛生物利用度大約為70%，腸壁中P-糖蛋白可使地高辛返回腸腔，從而減少藥物的吸收量,大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-糖蛋白的泵作用，使地高辛吸收增加西柚汁(grapefruitjuice)的影響西柚汁可抑制CYP3A4，增加某些藥物的AUC可抑制P-gp介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程案例三分析下面處方是否合理？Rp

格列吡嗪膠囊5mg×10sig.5mg早餐前30minpo

氟康唑膠囊50mg×30sig.150mgqdpo分析與小結(jié)此兩藥同時(shí)合用，氟康唑抑制肝臟微粒體酶，從而使格列吡嗪代謝降低，總清除率下降，血藥濃度升高，降血糖作用增強(qiáng)，易發(fā)生低血糖反應(yīng)。因此，建議適當(dāng)減少格列吡嗪的用藥劑量，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖濃度，以避免發(fā)生低血糖反應(yīng)。案例四

分析下面處方是否合理？Rp：克拉霉素片0.25g×10sig：0.25gbidpo

卡馬西平膠囊0.1g×30sig：0.1gbidpo

分析下面處方是否合理？Rp

克拉霉素片0.25g×10sig.0.25gbidpo

卡馬西平膠囊0.1g×30sig.0.1gbidpo分析與小結(jié)此兩藥同時(shí)合用，卡馬西平誘導(dǎo)肝臟微粒體酶，從而使克拉霉素代謝加快，總清除率增高，血藥濃度下降，抗菌作用減弱。若增加克拉霉素的用藥劑量，不一定達(dá)到良好的抗菌效果。因此，建議選擇其他抗菌藥物。

排泄是指血液循環(huán)內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物被轉(zhuǎn)運(yùn)到體外的過程藥物及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出體外，包括腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收和腎小管分泌等過程

（四）排泄過程中的相互作用尿液pH值的改變腎小管主動(dòng)分泌的改變腎血流改變

藥物在腎臟的轉(zhuǎn)運(yùn)

腎小管過濾

腎小管分沘

腎小管主動(dòng)再吸收

腎小管被動(dòng)再吸收

尿中排瀉腎小管上皮細(xì)胞腎小管上皮細(xì)胞腎小管管腔血液血液

因素1：尿液的酸堿度

非解離型藥物脂溶性高，易被腎小管重吸收，故排泄較慢；解離型藥物則相反腎小管中尿液的酸堿度對(duì)藥物的解離度有很大影響，影響藥物的重吸收尿液酸堿性對(duì)藥物排泄的影響尿液性質(zhì)使排泄增多的藥物堿性

酸性

巴比妥類、呋喃妥因、保泰松磺胺類、香豆素類、對(duì)氨水楊酸水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素嗎啡、哌替啶、抗組胺藥美加明、氨茶堿、氯喹，奎尼丁，阿米替林

奎尼丁與氫氯噻嗪合用氫氯噻嗪使尿液堿化，奎尼丁大部分不解離，脂溶性強(qiáng)，易被腎小管重吸收，使血濃度升高，引起心臟毒性反應(yīng)因素2：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的競(jìng)爭(zhēng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體：酸性載體、堿性載體一種有機(jī)酸將減慢同時(shí)給于的另一種有機(jī)酸的腎小管分泌；一種堿性藥物將減慢另一種堿性藥物的腎小管分泌腎小管分泌為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即酸性藥物載體和堿性藥物載體當(dāng)兩種酸性藥物或兩種堿性藥物合用時(shí)，可相互競(jìng)爭(zhēng)載體——競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使其中一藥由腎小管分泌減少，影響從腎排泄

相互作用對(duì)藥物排泄的影響細(xì)胞外液腎小管細(xì)胞腎小管管腔丙磺舒對(duì)青霉素排泄的影響ATS——酸性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)青霉素丙磺舒青霉素--ATSATS青霉素丙磺舒丙磺舒--ATSATS青霉素腎小管分泌有相互作用的藥物

抑制腎小管分泌藥使分泌減少的藥物丙磺舒青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)乙脲羥基保泰松青霉素

二.藥效學(xué)相互作用定義是指藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應(yīng)，但對(duì)血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。95協(xié)同作用（synergism）：聯(lián)合應(yīng)用藥后原有作用或毒性增加。包括相加、增強(qiáng)、增敏作用。拮抗作用（antagonism）：聯(lián)合用藥后原有作用或毒性減弱。96broaddefinition：therapeuticeffectdiversifynarrowdefinition：unexpecteddruginteractions：

toxicity

therapeuticeffectDefinitionofdruginteractionResultofdruginteractioneffecteffect97協(xié)同作用（synergism）相加作用合用后藥物作用等于個(gè)藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的作用的總和。如果用相同藥理作用的兩種藥物，其結(jié)果可能相加，藥物主要作用和副作用均可相加。見表1。98總和作用將兩種作用相似但作用部位或作用機(jī)制不同的藥物合用，所產(chǎn)生作用等于各藥單用的總和。例：氫氯噻嗪作為基礎(chǔ)降壓藥和各類降壓藥合用治療各期高血壓病，即可增強(qiáng)療效，減少給藥劑量又可對(duì)抗其他降壓藥引起的水、鈉潴留的副作用。99增強(qiáng)作用藥物合用后藥理作用大于個(gè)藥單獨(dú)應(yīng)用時(shí)所產(chǎn)生的作用的總和。例：雙異丙吡胺與β受體拮抗藥均有負(fù)性肌力、減慢心率作用，合用作用增強(qiáng)，可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過緩，傳導(dǎo)阻滯，甚至導(dǎo)致心跳驟停。100A藥B藥

相互作用后果抗膽堿藥吩噻嗪類、抗帕金森藥物、三環(huán)類抗抑郁藥抗膽堿作用增強(qiáng)、麻痹性腸梗阻降血壓藥抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張藥降壓作用增強(qiáng)中樞神經(jīng)抑制藥乙醇、鎮(zhèn)吐藥、抗組胺藥呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤復(fù)方新諾明骨髓巨幼紅細(xì)胞癥腎毒性藥氨基糖苷類抗生素增強(qiáng)腎毒性N-M拮抗藥氨基糖苷類抗生素增強(qiáng)N-M阻滯、延長(zhǎng)窒息時(shí)間補(bǔ)鉀劑保鉀利尿藥高鉀血癥表1聯(lián)合用藥的相加或協(xié)同作用101

指兩藥聯(lián)合所產(chǎn)生的效應(yīng)小于單獨(dú)應(yīng)用其中一種藥物的效應(yīng)。

分類：

拮抗作用（antagonism）生理性拮抗生化性拮抗藥理性拮抗化學(xué)性拮抗102

生理性拮抗這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥后可以相互抵消作用。

例：?jiǎn)岱戎卸緯r(shí)所導(dǎo)致呼吸嚴(yán)重抑制，可被呼吸中樞興奮藥尼可剎米所對(duì)抗；氯丙嗪與腎上腺素合用，氯丙嗪具有α受體阻斷作用，可以逆轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用。103

藥理性拮抗

主要指受體的阻斷作用。

例：阿托品拮抗M膽堿受體激動(dòng)劑普萘洛爾拮抗

-腎上腺素受體激動(dòng)劑酚妥拉明拮抗

-腎上腺素受體激動(dòng)劑納絡(luò)酮拮抗嗎啡104

生化性拮抗

甲藥對(duì)乙藥的藥動(dòng)學(xué)的影響，使之血漿蛋白結(jié)合率降低、生物轉(zhuǎn)化加快或減慢、或排泄加速；使之作用減弱。

例：苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。105

化學(xué)性拮抗

兩種藥物通過化學(xué)反應(yīng)而相互抵消作用。

例：肝素帶高度負(fù)電荷，魚精蛋白帶有正電荷，能中和肝素的負(fù)電荷，從而對(duì)抗其抗凝作用。106配伍禁忌（incompatibility）：理化禁忌：指不同藥物放在同一介質(zhì)中，發(fā)生了不利的理化反應(yīng)，此情況不反對(duì)分開使用藥物。藥理禁忌：指藥物進(jìn)入機(jī)體后發(fā)生拮抗的作用。藥理禁忌不管分開還是合起來都不能應(yīng)用。

不合理的多藥聯(lián)用(1)對(duì)藥物的藥理作用不甚了解，只是對(duì)癥處理,忽視整體狀態(tài)范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖10-12mmol/L?？诜窳斜倦?.5mgtid,一個(gè)月后，因心率加快而加用普萘洛爾10mgtid,一周后患者突然昏迷，測(cè)血糖僅0.11mmol/L不合理的多藥聯(lián)用(2)多科治療、多渠道給藥史某，男，70歲。主訴頭暈并昏倒多次，神經(jīng)科診斷為一過性腦供血不足，口服尼莫地平，乙酰水楊酸，后因冠心病、早搏，內(nèi)科醫(yī)生給予地爾硫卓及長(zhǎng)效硝酸異山梨醇，上述藥同服后患者感全身發(fā)熱，暈倒次數(shù)增多病例分析3例服用ACEI治療的患者在加服螺內(nèi)酯后出現(xiàn)高鉀血癥，２例伴有腎衰，１例血鉀升高至8.4mmol/L

３例患者在撤服兩藥并接受降血鉀治療后完全恢復(fù)

在單獨(dú)服用ACEI時(shí)即可發(fā)生高血鉀癥(抑制醛固酮的釋放)，加服螺內(nèi)酯或阿米洛利后，可通過影響腎臟鉀的排泄而使這種效應(yīng)加劇1.專業(yè)知識(shí)扎實(shí)，掌握所選藥物的特點(diǎn)；2.遵循原則：能用一種藥物就不要用兩種藥物；3.若需聯(lián)合用藥，應(yīng)避免有害的藥物相互作用；4.做到個(gè)體化給藥。

四、藥物的相互作用引起的不良反應(yīng)的預(yù)防案例五Rp沙丁胺醇片2mg×12

sig.2mgt.i.dpo

博利康尼片2.5mg×12

sig.2.5mgt.i.dpo普萘洛爾片20mg×10sig.20mgt.i.dpo1、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼屬于重復(fù)用藥，二者均激動(dòng)β