ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇

數(shù)據來源：醫(yī)藥魔方作者：一把荔枝Copyright?2023PHARMCUBE.AllRightsReserved.前言ADC作為時下最火熱的賽道，不僅吸引了制藥巨頭們爭相競逐，重金下注，也贏得Biotech們駐足探索。這其中不乏Seagen、ImmunoGen、Genentech這樣實力雄厚的Biotech，他們在不斷摸索和驗證中為行業(yè)源源不斷輸送出優(yōu)質候選藥物，諸多也都成長為重磅級產品。除此以外，一批年輕的Biotech們也無懼重壓，推陳出新，從技術完善到療效、安全性升級，再到組合療法、適應癥拓展等，這些新生明星正釋放出巨大的潛能。報告涉及企業(yè)目錄：?

Seagen?

ImmunoGen?

基因泰克?

MacroGenics?

BioAtla?

PyxisOncology?

OrumTherapeutics?

LegochemADC產品技術特色-國外Biotech篇Seagen（曾名SeattleGenetics）是ADC賽道上炙手可熱的明星公司之一。1997年，ClayB.Siegall博士離開了工作6年的百時美施貴寶（BMS），與志同道合者一同創(chuàng)立了Seagen。4年之后，這家初創(chuàng)公司募集到了4900萬美元，并成功在納斯達克上市。除了Adcetris，Seagen還有三款ADC獲FDA批準上市：Padcev（enfortumabvedotin，維恩妥尤單抗）是抗Nectin-4單克隆抗體與微管抑制劑偶聯(lián)的抗體偶聯(lián)藥物。Nectin-4蛋白是在尿路上皮癌中高度表達的細胞粘附分子。該藥物由Seagen與安斯泰來合作開發(fā)，曾獲得美國FDA授予的突破性療法認定和優(yōu)先審評資格，2019年12月18日，F(xiàn)DA批準Padcev上市，用于治療曾經接受過含鉑化療和PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。2011年8月，Seagen與千禧制藥（2008年被武田制藥收購）合作開發(fā)的首個ADC藥物Adcetris（brentuximabvedotin）正式獲得美國FDA批準上市。Adcetris是第一個特定用于間變性大細胞淋巴瘤的新藥，也是近40年來美國FDA批準的第一個難治性霍奇金淋巴瘤的一線用藥，成為了重新定義CD30陽性淋巴瘤治療的標桿產品。Tukysa（Tucatinib，妥卡替尼）是一種靶向HER2的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），由Seagen與默沙東合作開發(fā)，曾獲得FDA快速通道和突破性藥物資格。2020年4月17日，F(xiàn)DA批準Tukysa聯(lián)合曲妥珠單抗（Herceptin）以及卡培他濱（Xeloda）治療局部晚期無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌患者（包括腦轉移患者）。在全球首個上市的ADC藥物——輝瑞的Mylotarg撤市之后，Adcetris的獲批不僅提升了ADC藥物研發(fā)的信心，還實現(xiàn)了彎道超車，迅速占領ADC藥物市場。由此，Seagen的研發(fā)水平可見一斑。2022年財報披露，Seagen全年總營收為20億美元，產品凈銷售額同比增長23%至17億美元，其中Adcetris貢獻了8.39億美元，同比增長19%。今年3月，Seagen被輝瑞以430億美元高價收購。Tivdak（tisotumabvedotin）由Genmab公司靶向組織因子（TF）的人源單克隆抗體與Seagen公司的ADC技術組成，將細胞毒性藥物、微管破壞劑單甲基auristatinE（MMAE）利用蛋白酶可切割的接頭共價連接到抗體。TF是在宮頸癌細胞表面表達的抗原。Tivdak是一款“first-in-class”ADC，已于2021年9月獲美國FDA批準上市，用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌患者，也是治療這一患者群體的首款獲批ADC。然而樹大招風，Adcetris正受到BMSPD-1抑制劑Opdivo的威脅。根據在ASCO2023上公布的數(shù)據，最近的一項III期研究顯示，Opdivo在延緩新診斷的III期或IV期經典霍奇金淋巴瘤方面優(yōu)于Adcetris。但該試驗尚未顯示Opdivo是否延長了患者的生命，這是評估癌癥藥物療效的金標準。就Adcetris本身而言，其擁有NCCN的最高推薦，因為相對化療，Adcetris有更有利的總生存期優(yōu)勢。Seagen目前正在探索將Opdivo與Adcetris聯(lián)合使用，并且已經顯示出一些令人鼓舞的腫瘤響應數(shù)據。Seagen公司相關介紹報告下載：?

JPM2023Seagen?

PfizerInvests$43BilliontoacquireSeagen?

SeaGen2022年年度報告

slides?

醫(yī)藥生物行業(yè)周報：輝瑞430億美元收購Seagen，ADC賽道熱度持續(xù)?

醫(yī)藥生物投融資周報：輝瑞收購Seagen，賽諾菲自免加速?

醫(yī)藥生物行業(yè)周報：輝瑞430億美元收購Seagen，海外并購潮預期再起Seagen在研管線（來源：Seagen官網）ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇ImmunoGen是一家來自美國的臨床階段生物技術公司，成立于1981年，專注于開發(fā)基于抗體的抗癌療法，是ADC技術的領先者，最早布局ADC領域的一批企業(yè)之一。ImmunoGen目前有4款候選ADC分子，研發(fā)管線覆蓋卵巢癌、惡性腫瘤和實體瘤領域。除了上述提及的ELAHERE，還包括：l

Pivekimabsunirine（IMGN632）靶向CD123，針對母細胞性漿樣樹突細胞腫瘤（BPDCN）和急性髓性白血?。ˋML）。目前處于臨床II階段。1989年ImmunoGen在納斯達克上市，2023年4月底市值不到10億美元，5月3日公司股價大漲后市值增至約28億美元。具體來說，5月3日，ImmunoGen對外宣布用于治療卵巢癌的全球首創(chuàng)ADC藥物ELAHERE在III期臨床MIRASOL試驗中獲得了積極的關鍵數(shù)據，于葉酸受體alpha（FRα）陽性鉑類藥卵巢癌患者中證明了總體生存獲益。l

IMGC936是全球首款靶向ADAM9的ADC，與MacroGenics共同開發(fā)，用于治療非小細胞肺癌，胃癌，胰腺癌，三陰性乳腺癌和結直腸癌等實體瘤。在2021年的AACR上公布的數(shù)據顯示出IMGC936在多種實體瘤中良好的活性，目前處于I期臨床階段。該消息讓ImmunoGen股價當天大漲136%，市值達到27.7億美元。關于該產品，F(xiàn)DA于2022年11月FDA加速批準其治療FRα陽性，已經接受一到三線系統(tǒng)治療的鉑類藥物不敏感的卵巢癌患者。該公司在去年11月啟動了ELAHERE的商業(yè)化?？傊?，憑借良好的臨床數(shù)據與超預期的銷售額，ImmunoGen股價自2023年以來已大漲200%。l

IMGN151是下一代的抗FRα候選產品，期望能將適應癥擴大到FRα低表達的更多腫瘤類型中。目前IMGN151已提交了IND申請。ImmunoGen的ADC平臺歷史悠久、技術領先，曾和第一三共、Seagen一并被認為擁有最強的海外ADC技術平臺。具體而言，ImmunoGen構建了靶點篩選、抗體開發(fā)、毒素庫、連接子庫四位一體的ADC工具庫，其技術曾催生了歷史銷量第一的ADCKadcyla（trastuzumabemtansine，恩美曲妥珠單抗）。Kadcyla由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)，于2013年2月22日被FDA批準用于HER2陽性轉移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制劑DM1通過不可清除的硫醚鍵連接子與靶向HER2的人源化IgG1偶聯(lián)，經過受體介導的內化被溶酶體溶解，使DM1降解產物在腫瘤細胞內釋放致使細胞凋亡。2020年NMPA批準上市，成為國內第一款上市的ADC。2021年全球ADC市場規(guī)模超過52億美元，其中Kadcyla獨占半壁江山，銷售額達到21.7億美元。ImmunoGen在研管線（來源：ImmunoGen官網）ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇除了自研管線，對外合作授權一直是ImmunoGen公司的強項。自成立以來，ImmunoGen通過對外合作構建了世界上最復雜的ADC“工具箱”，重要的合作項目如下(數(shù)據來源醫(yī)藥魔方NextPharma?數(shù)據庫）：ImmunoGen公司相關介紹報告下載：?

ImmunoGen2023CorporatePresentation?

JPM2023ImmunoGen?

ImmunoGen2022年年度報告Seagen在研管線（來源：Seagen官網）ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇羅氏目前擁有兩款已上市ADC產品——恩美曲妥珠單抗和維泊妥珠單抗。恩美曲妥珠單抗（T-DM1）是羅氏子公司基因泰克利用ImmunoGen的美登素腫瘤激活前藥（TAP）技術平臺開發(fā)的一款HER2ADC，其抗體端為曲妥珠單抗，經由不可裂解的硫醚連接子MCC連接3-4個DM1。在針對接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者的III期EMILIA研究中，相比于拉帕提尼聯(lián)合卡培他濱組，Kadcyla組患者的中位無進展生存期（PFS）顯著延長（9.6vs.6.4個月；HR=0.65；P<0.001），總生存期（OS）亦顯著延長（30.9vs.25.1個月；HR=0.68；P<0.001）。羅氏也曾開展兩項Kadcyla對比曲妥珠單抗一線治療HER2陽性乳腺癌患者的III期研究，但均以失敗告終。2013年2月22日，恩美曲妥珠單抗（商品名：Kadcyla）獲FDA批準用于治療既往接受曲妥珠單抗單藥或組合療法治療后進展的HER2陽性乳腺癌，成為首款獲批上市的HER2ADC，同時也是全球第2款獲批上市的ADC。維泊妥珠單抗是羅氏子公司基因泰克利用Seagen的ADC技術平臺開發(fā)的一款CD79bADC，其連接子為可裂解的mc-vc-PAB，載荷為單甲基澳瑞他汀E（MMAE），DAR值為3.5。2019年6月10日，維泊妥珠單抗（商品名：Polivy）獲FDA批準聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗治療至少接受過2種方案治療的復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。2023年4月19日，Polivy第2項適應癥獲FDA批準，用于聯(lián)合R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松）一線治療DLBCL。在針對未接受過治療的DLBCL患者的III期POLARIX研究中，Polivy聯(lián)合R-CHOP組患者的2年PFS率和2年OS率分別為76.7%和88.7%，R-CHOP組患者則為70.2%和88.6%。相關介紹報告下載：?

2022醫(yī)保初步審查-注射用恩美曲妥珠單抗信息摘要?

注射用恩美曲妥珠單抗

（JXSS2000016-17）-申請上市技術審評報告?

ODAC2023Presentation_Polatuzumabvedotin(Polivy維泊妥珠單抗）?

ODAC2023BriefingDocument_Polatuzumabvedotin（維泊妥珠單抗）?

注射用維泊妥珠單抗（JXSS2101034-35）

-申請上市技術審評報告?

JPM2023羅氏?

羅氏

2022年年度報告

slidesADC產品技術特色分析-國外Biotech篇MacroGenics創(chuàng)立于2000年，是一家專注于開發(fā)用于治療癌癥的創(chuàng)新單克隆抗體療法的生物制藥公司。該公司的ADC技術平臺旨在利用經驗證的連接子和載荷實現(xiàn)對腫瘤細胞的選擇性殺傷。在一項納入了40例轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的I期研究中，MGC018（3mg/kg，Q3W）組患者的客觀緩解率為25%（4/16），PSA水平降低50%以上的患者比例為54%（21/39）。目前，MacroGenics已啟動一項MGC018（2.0mg/kg和2.7mg/kg，Q4W）三線治療mCRPC的注冊性II期臨床試驗（Tamarack研究），預計將在2024年提供臨床信息更新。此外，MacroGenics也在探索PD-1/CTLA-4雙抗lorigerlimab聯(lián)合MGC018治療實體瘤的效果（NCT05293496）。MGC018（vobramitamabduocarmazine）是一款以人源化B7-H3單抗為靶頭、纈氨酸-瓜氨酸（vc）為可裂解連接子、前藥seco-DUBA為載荷的ADC藥物，其DAR值約為2.7。DUBA是一種具有膜滲透性的DNA烷化劑，可以從靶細胞擴散至周圍的腫瘤細胞，從而產生旁觀者效應。MacroGenics公司相關介紹報告下載：?

MacroGenics2023CorporatePresentation?

ASCO-GU2023MacroGenics_Lorigerlimab(PD-1×

CTLA-4)Phase1StudyExpansionDatainPatientswithmCRPCADC產品技術特色分析-國外Biotech篇BioAtla是一家位于美國圣地亞哥的生物技術公司，專注于利用其自主研發(fā)的條件性激活生物技術平臺(conditionallyactivebiologic，CAB?)和整合抗體優(yōu)化平臺（ComprehensiveIntegratedAntibodyOptimization，CIAO!?）開發(fā)新一代腫瘤療法。腫瘤細胞往往會形成球形群落，其與正常細胞接觸的地方稱為腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment，TME）?；钴S的糖酵解代謝是腫瘤細胞顯著的生化特征，即使在有氧條件下，腫瘤細胞也會通過糖酵解代謝產生大量的乳酸[1]。為了維持正常的生存環(huán)境，腫瘤細胞會將酸性物質排出到細胞外，從而導致腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)酸性（pH<6.5）。值得注意的是，PaCS機制中決定抗體?抗原相互作用的結合常數(shù)在很大程度上取決于化學物質的pKa，而不是蛋白質的pKa。PaCS機制依賴微環(huán)境的pH，而不依賴于決定蛋白質的pH。CAB平臺可以以各種形式開發(fā)，包括抗體、ADCs、雙特異性抗體、嵌合抗原受體T細胞（CAR-Ts）和聯(lián)合治療。目前，Bioatla公司運用其CAB技術開發(fā)了ADC、CD3類雙抗以及與百濟神州共同開發(fā)的新一代CTLA-4單抗等項目。CAB平臺的設計原理正是基于腫瘤微環(huán)境酸性低于正常組織（pH=7.4）的特點。經CAB平臺設計的ADC/抗體藥物可以在酸性條件下特異性激活，而在正常組織中活性被抑制，以致于抗體能夠精確靶向腫瘤細胞表面抗原，降低因脫靶產生的毒性，并提高治療指數(shù)（TI）。BioAtla將抗體能夠特異性結合腫瘤表面抗原的機制稱為蛋白質激活化學開關（protein-associatedchemicalswitch(es)，PaCS）。PaCS具體含義可以理解如下：在正常組織中，細胞外液呈現(xiàn)弱堿性，經CAB平臺設計的抗體會非共價地結合HCO3-或HS-等離子，從而抑制了其與正常細胞表面抗原的結合。而在腫瘤組織中，微環(huán)境呈酸性，游離的H+可以結合HCO3-或HS-等離子，抗體會特異性的結合腫瘤細胞表面的抗原。ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇BA3011（mecbotamabvedotin）為目前Bioatla管線中進展最快的產品，它是一款基于CAB技術設計來的靶向AXL的ADC藥物，目前已開發(fā)的適應癥包含軟組織肉瘤（STS）、骨肉瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌等。此前，F(xiàn)DA還授予該產品用于軟組織肉瘤的孤兒藥資格。2023年1月10日，Bioatla公布了BA-3011治療NSCLCII期研究Part1的最新數(shù)據。截至2023年1月，Part1共納入29例經PD-1/L1、EGFR或ALK抑制劑治療失敗的NSCLC患者，其中20例患者（非鱗狀細胞癌18例，鱗狀細胞癌2例）可評估療效。在非鱗狀細胞癌患者中，10例接受了BA-3011單藥治療，8例接受了BA-3011+納武利尤單抗聯(lián)合治療。BioAtla公司相關介紹報告下載：?

BioAtla2023CorporatePresentation?

JPM2023BioAtla結果顯示，觀察到的所有完全緩解（CR）/部分緩解（PR）均為非鱗狀細胞癌組。單藥治療組僅有4例部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）為40%；其中9例為PD-1耐藥的后線治療，4例PR，ORR為44%。BA3011+Opdivo聯(lián)合治療的8例患者中，僅1例完全緩解（CR），ORR為13%。安全性方面，BA3011治療未觀察到新的安全性信號。受此消息影響，BioAtla當日股價大跌46%，市值僅剩下1.55億美元。BA3021（ozuriftamabvedotin）是一款基于CAB技術設計來的ROR2靶向ADC藥物，目前處于臨床II期研究階段。ROR2蛋白在非小細胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌等癌種中廣泛表達，基于此，Bioatla也針對BA3021進行了非小細胞肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、頭頸部鱗癌等適應癥開發(fā)。I期研究顯示，BA3021在ROR2陽性、PD-1耐藥的非小細胞肺癌患者中具有很高的響應率。安全性方面，BA3021表現(xiàn)出了很好的耐受性，沒有出現(xiàn)臨床意義的on-target毒性。Bioatla也表示將于2023年更新BA3021多個適應癥II期研究中期數(shù)據。ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇PYX-201原為輝瑞開發(fā)，2021年3月，輝瑞將該藥物的開發(fā)權益授權給了Pyxis。臨床前研究顯示，PYX-201在非小細胞肺癌和胰腺癌PDX模型中活性顯著優(yōu)于同劑量其它ADC。PyxisOncology成立于2019年，其管理團隊主要來自輝瑞、ADCTherapeutics、Immunogen、Genentech等ADC藥物開發(fā)的領先企業(yè)。PYX-202是一款靶向DLK-1的ADC藥物，目前處于臨床前研究階段。2020年12月，Pyxis從LegoChemBiosciences公司以3億美元獲得了該藥物除韓國外的全球許可開發(fā)權。DLK-1在胎兒發(fā)育過程中廣泛表達，但在成人中的表達受到高度限制。研究表明DLK-1可在成人神經母細胞瘤、肝癌（HCC）、小細胞肺癌（SCLC）和急性髓細胞白血病（AML）中表達。Pyxis產品的主要開發(fā)策略是利用IO+ADC組合療法治療腫瘤。目前在研管線中包括三款ADC產品，分別是靶向EDB的PYX-201、靶向DLK-1的PYX-202和靶向CD123的PYX-203。從靶點角度來看，Pyxis沒有選擇HER2、Trop-2等更保險的成藥靶點，而是差異化地選擇了“冷門”靶點。PYX-203是一款靶向人白介素-3受體α亞基（CD123，IL3Rα）的ADC藥物，目前處于臨床前研究階段。CD123在多種急性髓系白血病細胞,尤其是白血病干細胞上高表達,與急性髓系白血病預后不良密切相關。當PYX-203內化進細胞后，經裂解后的有效載荷CPI可被運輸?shù)郊毎税l(fā)揮作用。CPI對藥物外排泵具有抗性，具有優(yōu)越的抗癌潛力。PYX-203的抗體部分還經過了Fc區(qū)修飾，以減輕脫靶毒性。Pyxis管線值得一提的是，2023年5月24日，Pyxis和Apexigen達成了一項合作協(xié)議--Pyxis將以總金額1600萬美元的價格收購Apexigen。PYX-201是一款靶向細胞外基質（ECM）中表達的纖連蛋白外域-B（EDB-FN）的非內化型ADC，其可以直接接近靶標而不必穿透腫瘤中常見的間質和ECM屏障，從而可以在腫瘤細胞外釋放毒素，由毒素的高脂溶性發(fā)揮旁觀者效應殺死腫瘤細胞。當PYX-201與EDB-FN結合后，其Linker會被組織蛋白酶B剪切，從而向細胞外釋放Auristatin，從而有效地消滅腫瘤和腫瘤相關細胞。ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇Pyxis也借此獲得了Apexigen專有的抗體發(fā)現(xiàn)平臺APXiMAB--旨在利用兔單克隆抗體和突變譜系引導人源化技術創(chuàng)建具有高親和力、高特異性和高穩(wěn)定性的抗體。APXiMAB平臺也將于Pyxis從輝瑞公司收購的柔性抗體偶聯(lián)技術（FACT）相結合，已更高效的開發(fā)療效、安全性更為優(yōu)異的ADC藥物。PyxisOncology公司相關介紹報告下載：?

PyxisOncology2023CorporatePresentation?

PyxisOncologytoAcquireApexigenADC產品技術特色分析-國外Biotech篇當ADC研發(fā)潮席卷全球時，依附于該理念的新技術也不斷走向臺前，其中就包括OrumTherapeutics公司打造的偶聯(lián)新概念--抗體降解劑偶聯(lián)物另一款公布靶點的同類候選藥物ORM-6151，能夠將GSPT1降解劑遞送至CD33+腫瘤。目前正在開發(fā)用于急性髓系白血?。ˋML）治療。2023年AACR大會公布的臨床前數(shù)據顯示，ORM-6151在AML細胞中展現(xiàn)出優(yōu)于小分子降解劑CC-90009或AML治療藥物Mylotarg的療效，細胞毒性也最小。（AntibodyneoDegraderConjugate，AnDC）。該公司構建了具有競爭優(yōu)勢的TPD2平臺，將蛋白質降解劑與抗體結合，精準靶向“不可成藥”的蛋白質。此外，該平臺還可以提供獨特且差異化的有效載荷作用機制（MOA），克服現(xiàn)有ADC限制，使藥物避免靶點表達水平的限制，進而應用于更廣泛的適應癥治療場景。此外，3mg/kg單次治療能夠消退小鼠模型的MV4-11腫瘤，完全緩解（CR）率為100%（9/9），并且1mg/kg單次劑量下的抗腫瘤療效與最佳重復劑量下的SOC雙聯(lián)療法（Ven/Aza）相當。旗下一款處于I期臨床階段的AnDC新藥ORM-5029就是基于TPD2平臺開發(fā)的，它由GSPT1降解降解分子膠（Smol007）通過Val-CitPABc連接臂與帕妥珠單抗結合而成，特異性靶向HER2，目前正在開發(fā)用于HER2陽性乳腺癌治療。來源：OrumTherapeutics公司官網總而言之，ORM-6151在體內體外均顯示出優(yōu)異的耐受性和強大的單劑量療效，與標準療法相比具有優(yōu)勢或可比性。2022年AACR大會，Orum公布了ORM-5029臨床前數(shù)據。與Smol006、T-DM1和/或T-DxD相比，ORM-5029在HER2+細胞系中顯示出10~1000倍的效力優(yōu)勢。在BT474異種移植模型中給予單劑量治療后，ORM-5029的活性優(yōu)于T-DM1，與T-DxD相當。總體而言，ORM-5029在不同HER2表達水平中均顯示出優(yōu)于T-Dxd的IC50值，在HER2低表達模型中表現(xiàn)出與T-Dxd相似的腫瘤抑制功效和優(yōu)于游離降解劑的治療功效。ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇本次大會上，Orum還展示了基于新平臺TPS2開發(fā)出的候選產品，與上述不同之處在于替換了新的抗體和降解劑，將Cbl-b抑制劑偶聯(lián)至帕博利珠單抗，靶向T細胞的同時還能阻斷PD-1，增強了抗腫瘤免疫反應。OrumTherapeutics公司相關介紹報告下載：?

ASCO2023OrumTherapeutics_ORM-5029?

AACR2023OrumTherapeutics_ORM-6151?

AACR2023OrumTherapeutics_ORM-5029?

AACR2023OrumTherapeutics_CBL-B?

ASH2022OrumTherapeutics_ORM-6151?

AACR2022OrumTherapeutics_ORM-5029臨床前數(shù)據顯示，PD1+Cbl-b抑制劑偶聯(lián)療法可以將PD1的活性提升至300%，并且以劑量依賴的方式增強T細胞應答，克服TGF-β和Treg細胞的抑制作用。與Cbl-b抑制劑以及帕博利珠單抗相比，偶聯(lián)物能增強體外腫瘤相關T細胞應答，延緩小鼠黑色素瘤的生長，腫瘤中的CD3e、顆粒酶B以及穿孔素的轉錄水平也相應增加。ADC產品技術特色分析-國外Biotech篇韓國企業(yè)Legochem創(chuàng)立于2006年，擁有新型ADC平臺ConjuAll，包括Conjugation-LinkersPlatform以及ToxinPlatform（PBD前藥技術）。其中，Conjugation-LinkersPlatform優(yōu)勢在于位點特異性偶聯(lián)能確保產生均質化ADC，血漿穩(wěn)定連接子可使腫瘤特異性毒素釋放，專有的偶聯(lián)及連接子化學技術還能獲得優(yōu)異的藥代動力學特性。LCB71（CS5001）就是基于該公司創(chuàng)新平臺開發(fā)的一款靶向受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）的ADC藥物，由ROR1單抗通過β-glucuronide連接子與PBD二聚體前藥位點特異性偶聯(lián)而成。臨床前結果顯示，LCB71對多種高表達ROR1的細胞系均表現(xiàn)出強烈的細胞毒性，顯著抑制腫瘤活性。首先，該平臺將CaaX序列（C為半胱氨酸，a為脂肪族氨基酸，X為一種決定類異戊二烯轉移酶底物特異性的氨基酸）引入至抗體輕鏈羧基末端；類異戊二烯轉移酶識別后，其功能化異戊烯基底物會被添加至CaaX的Cys；最后通過點擊化學或肟連接，將Linker與毒素偶聯(lián)起來。2020年10月，基石藥業(yè)以1千萬美元首付款及高達3.535億美元的里程碑付款和額外的分級特許權使用費，獲