核苷酸生物化學(xué)

核酸的消化與吸收概述食物核蛋白蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、腸核苷酸酶堿基戊糖核苷酶核酸核酸酶核苷酸核苷酸酶核苷+磷酸核苷磷酸化酶堿基+戊糖-1-磷酸第1頁/共52頁食物中的核酸,經(jīng)腸道酶系降解成各種核苷酸,再在相關(guān)酶作用下,分解產(chǎn)生嘌呤、嘧啶、核糖、脫氧核糖和磷酸,然后被吸收。吸收到體內(nèi)的嘌呤和嘧啶,大部分被分解,少部分可再利用,合成核苷酸。人和動物所需的核酸無須直接依賴于食物,只要食物中有足夠的磷酸鹽,糖和蛋白質(zhì),核酸就能在體內(nèi)正常合成。第2頁/共52頁核苷酸的生物功用作為核酸合成的原料體內(nèi)能量的利用形式生物能量的載體ATP、GTP參與代謝和生理調(diào)節(jié)信號分子cAMP、cGMP組成輔酶腺苷酸是三種重要輔酶的組分NAD、FAD、CoA活化中間代謝物糖原合成，UDP-GLU。磷脂合成，CDP-乙醇胺，CDP-二脂酰甘油。第3頁/共52頁尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)AMP第4頁/共52頁第一節(jié)

嘌呤核苷酸的代謝MetabolismofPurineNucleotides第5頁/共52頁嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)GMPAMP第6頁/共52頁一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(denovosynthesispathway)補救合成途徑(salvagesynthesispathway)

第7頁/共52頁從頭合成途徑：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。這是主要合成途徑。主要在肝臟進(jìn)行。補救合成途徑：利用游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。腦、骨髓等只能進(jìn)行此途徑。第8頁/共52頁嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的途徑。肝是體內(nèi)從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進(jìn)行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位第9頁/共52頁嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊┑?0頁/共52頁過程1.IMP的合成2.AMP和GMP的生成第11頁/共52頁R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMPAMPGMPH2N-1-R-5′-P（5′-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶第12頁/共52頁1.IMP的合成過程①磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶②GAR合成酶③轉(zhuǎn)甲?；涪蹻GAM合成酶⑤AIR合成酶第13頁/共52頁目錄第14頁/共52頁IMP生成總反應(yīng)過程目錄第15頁/共52頁①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目錄第16頁/共52頁AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶第17頁/共52頁嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤環(huán)的。PRPP是重要的中間代謝物,它不僅參與嘌呤核苷酸的從頭合成,而且參與嘧啶核苷酸的從頭合成及兩類核苷酸的補救合成,是5-磷酸核糖的活性供體；PRPP合成酶和酰胺轉(zhuǎn)移酶為關(guān)鍵酶。IMP的合成需5個ATP，6個高能磷酸鍵,AMP或GMP的合成又需1個ATP。嘌呤核苷酸從頭合成特點第18頁/共52頁從頭合成的調(diào)節(jié)R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)目錄第19頁/共52頁利用體內(nèi)游離的嘌呤或嘌呤核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成（或重新利用）途徑。（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑定義第20頁/共52頁腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)參與補救合成的酶第21頁/共52頁腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi合成過程腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP第22頁/共52頁補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補救合成。第23頁/共52頁（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3第24頁/共52頁（四）脫氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）第25頁/共52頁dNDP

+

ATP激酶dNTP

+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化還原蛋白SS硫氧化還原蛋白還原酶（FAD）脫氧核苷酸的生成第26頁/共52頁（五）嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物,主要以競爭性抑制阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝,從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛,由此,這些抗代謝物具有抗腫瘤作用。嘌呤類似物氨基酸類似物葉酸類似物6-巰基嘌呤6-巰基鳥嘌呤8-氮雜鳥嘌呤等氮雜絲氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等第27頁/共52頁1.嘌呤類似物：主要有6-巰基嘌呤（6－mercapto－purine,6MP）等。6－MP 6－MP核苷酸作用：抑制從頭合成 抑制補救合成(抑制HGPRT)第28頁/共52頁次黃嘌呤(I)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)第29頁/共52頁2.氨基酸類似物：主要有氮雜絲氨酸等。化學(xué)結(jié)構(gòu)與Gln相似。可干擾Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。第30頁/共52頁3.葉酸類似物：主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使葉酸不能還原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳單位得不到供應(yīng)，從而抑制嘌呤核苷酸的合成。第31頁/共52頁甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX目錄第32頁/共52頁二、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖第33頁/共52頁嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPI（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶第34頁/共52頁痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇第35頁/共52頁第二節(jié)

嘧啶核苷酸的代謝MetabolismofPyrimidineNucleotides第36頁/共52頁嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)第37頁/共52頁從頭合成途徑補救合成途徑一、嘧啶核苷酸的合成代謝第38頁/共52頁（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途徑。定義合成部位第39頁/共52頁嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸天冬氨酸第40頁/共52頁合成過程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+

HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸第41頁/共52頁第42頁/共52頁第43頁/共52頁2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi第44頁/共52頁3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP第45頁/共52頁從頭合成的調(diào)節(jié)---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-第46頁/共52頁（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP第47頁/共52頁（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)第48頁/共52頁某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物第49頁/共52頁UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdU