利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病

特發(fā)性膜性腎病診療指南JClinInternMed,August2015,Vol.32,No.8背景——特發(fā)性膜性腎?。↖MN）IMN：成人腎病綜合征最常見的病理類型之一，年輕或病情輕者居多，30%~40%患者在10年后進(jìn)展為終末期腎衰竭，如不予治療，深靜脈血栓發(fā)生率可高達(dá)40%。目前尚無IMN指南，但對(duì)中國成人IMN在免疫抑制治療方面達(dá)成部分專家共識(shí)。治療——初始治療臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑是目前的首選，推薦首選環(huán)磷酰胺。KDIGO指南推薦Ponticelli方案，具體：第1個(gè)月甲潑尼龍（1g/d）靜脈注射3天，繼續(xù)口服甲潑尼龍0.5mg·kg-1·d-127天，第2個(gè)月口服CTX2.0mg·kg-1·d-130天，3-6月重復(fù)第1-2月治療方案，每2周檢測血肌酐、尿蛋白定量、血清白蛋白及血常規(guī)，持續(xù)2月，隨后每月1次，持續(xù)6月，如果白細(xì)胞<3.5×109/L,停止CTX治療。堅(jiān)持6月以上仍不緩解才考慮治療無效，對(duì)腎功能1-2月急劇惡化，且不伴大量蛋白尿者，可考慮重復(fù)腎活檢。治療——初始替代治療鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素推薦至少6個(gè)月的CNIs治療：①對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者②若持續(xù)6個(gè)月為緩解，建議終止治療③獲得完全緩解或部分緩解后，建議用藥4-8周后逐漸減低CNIs類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月④定期監(jiān)測CNIs濃度具體：環(huán)孢素：3.5-5.0mg·kg-1·d-1分兩次口服，間隔12小時(shí)，聯(lián)合潑尼松0.15mg·kg-1·d-1；他克莫司：0.05-0.075mg·kg-1·d-1分兩次口服，間隔12小時(shí)高危腎功能不全患者，慎重考慮，避免加重腎損傷。治療——復(fù)發(fā)性IMN指南建議：①對(duì)烷化劑/激素為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者，建議CNIs治療②對(duì)CNIs素為基礎(chǔ)的初始治療方案抵抗者，建議烷化劑/激素治療③腎病綜合征復(fù)發(fā)，建議初始誘導(dǎo)緩解相同的治療方案④如果初始治療使用6個(gè)月激素烷化劑交替方案，建議復(fù)發(fā)是該方案僅重復(fù)使用1次。治療時(shí)機(jī)的選擇KDIGO推薦：①予降壓和降尿蛋白治療6個(gè)月以上，尿蛋白仍然持續(xù)>4g/d或持續(xù)高于基線的50%以上，且無下降趨勢②存在腎病綜合征相關(guān)的嚴(yán)重，致殘或者威脅生命的臨床癥狀③6-12月內(nèi)血清肌酐升高≥30%，但GFR不低于25-30ml/min，且上述改變非腎病綜合征并發(fā)癥所致。對(duì)血肌酐持續(xù)>309umol/L或eGFR<30ml/min及超聲檢查腎臟體積明顯縮小者（長徑<8mm）或存在嚴(yán)重或潛在危及生命的感染者，則避免使用免疫抑制治療。抗凝治療指南建議（2C）：IMN和腎病綜合征患者，血清白蛋白明顯降低（<25g/L）及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加這，考慮口服華法令預(yù)防性抗凝應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝者還應(yīng)包括尿蛋白>10g/d、體質(zhì)指數(shù)>35kg/m2、有血栓栓塞病史、有明確遺傳傾向的血栓栓塞家族史、充血性心力衰竭（新功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)）、近期腹部或矯形手術(shù)、長期制動(dòng)、老年患者等。使用華法令前，通常先短療程足量肝素治療以延長凝血時(shí)間。利妥昔單抗治療特發(fā)性膜性腎病研究背景——利妥昔單抗（rituximab）利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體CD20+B淋巴細(xì)胞——CDC&ADCC增加抗藥人淋巴細(xì)胞堆化療藥的細(xì)胞毒性敏感。利妥昔單抗（rituximab）Second-generationanti-CD20Ocrelizumab1、2OfatumumabVeltuzumab1.GenoveseMC,etal.;ACTIONStudyGroup.Ocrelizumab,ahumanizedanti-CD20monoclonalantibody,inthetreatmentofpatientswithrheumatoidarthritis:aPhaseI/IIrandomized,blinded,placebo-controlled,dose-rangingstudy.ArthritisRheum.58(9),2652–2661(2008).2.RigbyW,etal.Safetyandefficacyofocrelizumabinpatientswithrheumatoidarthritisandaninadequateresponsetomethotrexate:resultsofaforty-eight-weekrandomized,double-blind,placebo-controlled,parallel-groupPhaseIIItrial.ArthritisRheum.64(2),350–359(2012).RTX——IMN1997—USFDA—non-Hodgkin’slymphoma2002—Remuzzi—RTX-lymphomaprotocol—IMN12008—Fervenza—RTX-RA—IMN22012—PieroRuggenenti—RTX—IMN31.RemuzziGetal.:Rituximabforidiopathicmembranousnephropathy.Lancet360:923–924,20022.Fervenzaetal.Rituximabtherapyinidiopathicmembranousnephropathy:A2-yearstudy.ClinJAmSocNephrol5:2188–2198,20103.PieroRuggenentietal.:RituximabinIdiopathicMembranousNephropathy:JAmSocNephrol23:1416–1425,2012.doi:10.1681/ASN.2012020181MerylWaldmanandHowardA.AustinIII：TreatmentofIdiopathicMembranousNephropathy:JAmSocNephrol23:1617–1630,20122012—PieroRuggenenti—RTX—IMNMethodKaplan-Meiercurves3827CRPRC/PR4718First-lineTherapySecond-lineTherapyRelapse——thesecondcourseCRPRC/PRR：7~112msM：42ms0.0080.0760.065-0.611ml/minper1.73m2permonthPLA2RMtypephospholipaseA2receptor——podocytes70%IMNhavecirculatinganti-PLA2R1———complexprimary＆secondaryMN1circulatinganti-PLA2R——proteinuria2sensitive＆specific3SOD2、aldosereductase、α-enolase、neutralendopeptidase1.BeckLHJr,etal.:M-typephospholipaseA2receptorastargetantigeninidiopathicmembranousnephropathy.NEnglJMed361:11–21,20092.HofstraJM,etal.:Anti-phospholipaseA?receptorantibodiescorrelatewithclinicalstatusinidiopathicmembranousnephropathy.ClinJAmSocNephrol6:1286–1291,20113.HoxhaE,etal.:Animmunofluorescencetestforphospholipase-A2-receptoran