缺血性卒中TIA二級預(yù)防中抗血小板治療新證據(jù)新共識新解讀

缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中抗血小板治療

新證據(jù)、新共識、新解讀主要內(nèi)容治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠主要內(nèi)容治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠早期檢查和治療可以減少短期內(nèi)卒中結(jié)局嗎？是否CATS=CanadianAmericanTiclopidineStudyTASS=TiclopidineAspirinStrokeStudyCAPRIE=ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsESPS-2=EuropeanStrokePreventionStudy2CATSTASSCAPRIEESPS-2041014Patientswithevents(%)12862MIstrokeAdaptedfromAlbersGWNeurlogy2000;54:1022-1028卒中/TIA后卒中復(fù)發(fā)率高，應(yīng)納入急癥管理0510152025303501234567891011121314DaysPercentageofpatientsTIA/小卒中后48h內(nèi)發(fā)生卒中風險最高Neurology2005;64:817-20.4項隊列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發(fā)生在卒中發(fā)作當天9%發(fā)生在卒中發(fā)作前一天43%發(fā)生在卒中發(fā)作事件的七天內(nèi)應(yīng)快速診斷、盡早啟動抗血小板治療TIA后24小時內(nèi)，20人里就有1人會繼發(fā)卒中Timepoint,hStrokerisk(%)95%CI61.20.2–2.2122.10.8–3.2245.13.1–7.1Neurology2009;72:1941–1947SOS-TIA：運用TIA24小時診所啟動緊急干預(yù)，顯著降低卒中復(fù)發(fā)風險LancetNeurol2007;6:953-60所有確診TIA或可能TIA患者均立即接受卒中預(yù)防項目43例（5%）接受緊急頸動脈血管重建治療44例（5%）接受房顫抗凝治療TIA或小卒中后盡早治療比1周左右治療患者的90天卒中總復(fù)發(fā)率下降80%即刻評估2005-2007ASA+氯吡格雷X30d,BPlowering,statin,carotidsurgery

2002-2004NHScliniccareRothwellPM,Lancet.Oct202007;370(9596):1432-1442.TIA/小卒中后盡早治療顯著減少住院天數(shù)和住院花費LancetNeurol2009;8:235-43Phase1（延遲治療）：TIA/小卒中發(fā)病后平均3天給予評估，平均20天給予治療處方Phase2（急診治療）：TIA/小卒中發(fā)病后緊急給予評估（平均≤1天）和干預(yù)（平均1天）Totalnumberofbed-daysBed-daysduetovascularcausesDaysP=0.017P=0.016EXPRESS研究90天隨訪結(jié)果MeancostsMeancostsduetorecurrentstroke英鎊P=0.03P=0.003LancetNeurol2009;8:235-43P=0.031P=0.022患者比例（%）

新發(fā)生的殘疾死亡或者殘疾TIA/小卒中后盡早治療顯著減少患者致殘和死亡6個月隨訪結(jié)果%%%%Phase1（延遲治療）：TIA/小卒中發(fā)病后平均3天給予評估，平均20天給予治療處方Phase2（急診治療）：TIA/小卒中發(fā)病后緊急給予評估（平均≤1天）和強化干預(yù)（平均1天）卒中發(fā)病一周內(nèi)給予抗血小板治療患者獲益明顯

可使致殘性或非致死性卒中的相對風險降低17%DienerH,Lancet2004;364:331-3375945ASA+氯吡格雷

更優(yōu)安慰劑+氯吡格雷更優(yōu)安慰劑和氯吡格雷

阿司匹林和氯吡格雷隨機分組后的時間（月）累計事件發(fā)生率（%）高危患者圖4Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷聯(lián)合治療3個月內(nèi)的出血風險未增加KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天內(nèi)的卒中發(fā)生率FASTER：盡早啟動積極的氯吡格雷

+阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風險FASTER:FastAssessmentofStrokeandTransientischemicattacktopreventEarlyRecurrence快速評估卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，預(yù)防早期復(fù)發(fā)患者（%）（n=21）

3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰劑

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷與ASA未顯著增加出血風險n(%)風險差異(95%)P*未用氯吡格雷氯吡格雷(n=194)(n=198)顱內(nèi)出血021%(-0.4to2.4)0.5顱外出血重度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0中度02(1.0%)1%(-0.4to2.4)0.5輕度01(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1.0所有有癥狀出血06(3.0%)3%(0.6to5.4)0.03所有無癥狀出血27(13.9%)61(30.8%)16.9%(8.8to25)0.0001*Fisher’sexacttest.94patientshad124bleeding

events.Onepatienthad

two

mild

events&one

severe

extracranial

bleeding

event&was

classifiedassevereforthe

purposes

of

the

analysis.The

other

events

were

all

symptomatic

andifapatienthadmorethan

one

asymptomatic

andifapatienthadmorethan

one

asymptomatic

event

it

was

classifiedassingleeventLancetNeurol.2007Nov;6(11):961-9.主要內(nèi)容治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高危患者哪些高危人群將得益于雙聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠危險分層的意義和可行性不同人群的危險因素分布不同，復(fù)發(fā)率不同大量證據(jù)證明對高危者干預(yù)獲益更多權(quán)衡療效與安全性藥物經(jīng)濟學意義心血管疾病得到廣泛應(yīng)用識別卒中高危人群的工具

EssenStrokeRiskScore(ESRS)

-基于CAPRIE試驗卒中亞組分析開發(fā)的卒中風險預(yù)測工具SCALA研究（前瞻性觀察隊列）85家卒中單元，德國852例急性缺血性卒中/TIA不予干預(yù)ESRS評估平均隨訪17.5個月ESRS:EssenStroke

RiskScore危險因素分值<65歲065~75歲1>75歲2高血壓1糖尿病1既往MI1其他心血管疾?。ǔ庑姆款潉雍蚆I）1PAD1吸煙者1既往缺血性卒中/TIA史1最高分值9J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry2008;79;1339-1343;SCALA研究：ESRS評分

3患者的再發(fā)風險增加一倍J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry2008;79;1339-1343;ESRS：預(yù)測卒中復(fù)發(fā)或嚴重血管事件的風險REACH登記研究68,236名患者“結(jié)果顯示：ESRS可以預(yù)測處于穩(wěn)定期的卒中門診和住院患者發(fā)生卒中和復(fù)合CV事件(CV死亡、心梗、卒中)的風險”WeimarCetal,代表REACH登記研究的研究者們.Stroke.2009CV=心血管;ESRS=Essen卒中風險評分;ChristianWeimar,etal.TheEssenStrokeRiskScorePredictsRecurrentCardiovascularEvents.Stroke,2009,40:350-354.REACH:ESRS評分越高，

卒中和復(fù)合心血管事件發(fā)生率越高REACH研究入選15,605例病情穩(wěn)定的缺血性卒中/TIA門診患者(排除房顫患者)，隨訪1年

無論住院或門診患者，ESRS是評估卒中患者再發(fā)風險的理想工具，識別高危患者★★卒中

復(fù)合心血管事件14.012.010.08.06.04.02.00.00123456>6ESRSESRS<330%ESRS≥370%事件率/年%2007年8月-2008年7月全國132個醫(yī)院前瞻性連續(xù)登記研究隨訪時間點：發(fā)病后三個月、六個月終點事件卒中事件復(fù)發(fā)：致死性+非致死性聯(lián)合血管事件：卒中復(fù)發(fā)+其他血管中國急性腦血管病事件登記(RACE)數(shù)據(jù)庫

ESSEN效度分析2009TISC危險因素分布中國急性腦血管病事件登記(RACE)數(shù)據(jù)庫ESSEN效度分析，2009TISC高危：45.7%，卒中事件與聯(lián)合血管事件的復(fù)發(fā)增加！中國急性腦血管病事件登記(RACE)數(shù)據(jù)庫ESSEN效度分析，2009TISCDienerHC,etal.Clopidogrelforthesecondarypreventionofstroke.ExpertOpin

Pharmacother,2005,6(5):755-764.ESRS3分的高?；颊撸?/p>

預(yù)防卒中再發(fā)，波立維?優(yōu)于阿司匹林CAPRIE：缺血性卒中患者的ESRS分析基于CAPRIE亞組6431位卒中患者，ESRS評分>6的卒中極高?；颊弑壤^低(僅96位患者，占1.4%)，未納入

卒中高危：動脈粥樣硬化性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病

易損斑塊或動脈-動脈栓塞★★1210864200123456ESRS波立維

75mg

阿司匹林325mg波立維

優(yōu)于阿司匹林卒中事件率/年(%)終點:減少腦卒中、MI、VD和再住院BenefitofClopidogrelOverAspirinIsAmplifiedinPatientsWithaHistoryofIschemicEventsStroke.Ringlebetal;2004;35:528-532波立維?對高?；颊攉@益比阿司匹林更顯著阿司匹林更好氯吡格雷更好病情nARRRRRPNNTCAPRIE人群MI或IS史448038701030

糖尿病胰島素治療降脂藥治療2100搭橋史148012.1 .039 4212.5 .04 4816.7 26 18 .038 36ARR 0 1 3 5.52.22.12.76.43.8阿司匹林更好氯吡格雷更好28.9 .03 16

消化道出血191 (2.0%) 255 (2.7%)(P<0.05)

因消化道出血而住院71 (0.7%) 104(1.1%)(P=0.012)

消化性潰瘍65 (0.7%) 110 (1.2%)(P<.001)

顱內(nèi)出血34 (0.4%) 47 (0.5%)(P=NS)

嚴重中性粒細胞減少5 (0.05%) 4(0.04%)(P=NS)*有消化道出血及胃潰瘍史的患者排除在CAPRIE外。

CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.

Bogousslavsky.Cerebrovasc.Dis.1998;8(suppl4):43.AbstractCLI76.

Lok.Eur.Heart.J.1998;19(suppl):P487.

波立維

阿司匹林*

(n=9599) (n=9586) CAPRIE研究的安全性

——出血性方面令人滿意和阿司匹林相比，胃腸道出血及相關(guān)住院的發(fā)生率較低根據(jù)CAPRIE研究的排除標準，波立維在減少胃腸道出血方面的優(yōu)越性可能被低估和阿司匹林相比顱內(nèi)出血無顯著差異，但有更低的趨勢Prevention

Regimen

For

Effectivelyavoiding

Second

Strokes迄今為止全球最大規(guī)模的缺血性卒中二級預(yù)防研究研究共有35個國家695家醫(yī)院20332例患者參加平均隨訪2.5年SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51

Asia9countriesAustraliaAfricaandMiddleEast3countriesSouthAmerica2countriesNorthAmerica3countriesEurope17countries全球最大的卒中二級預(yù)防試驗?SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51

ASIA36%CHINA18%ASA+ER-DP氯吡格雷隨機分組的患者1018110151卒中后的時間中位數(shù)15.015.0<=10天39.6%40.0%TOAST分類大動脈動脈粥樣硬化28.8%28.3%心臟栓塞1.8%1.8%小動脈阻塞(腔隙性卒中l(wèi)acune)52.0%52.1%其它原因未明的急性卒中2.0%2.1%病因未明的卒中15.4%15.6%入組情況ASA+ER-DP與波立維的療效相當，但ASA+ER-DP治療組大出血事件（包括顱內(nèi)出血）顯著增多SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51

?ProFESS：因不良反應(yīng)而永久退出研究的患者比例ASA+ER-DP氯吡格雷治療人數(shù)10,055(100.0%)10,040(100.0%)因不良反應(yīng)而推出試驗1,650(16.4%)1,069(10.6%)頭痛593(5.9%)87(0.9%)嘔吐158(1.6%)37(0.4%)惡心155(1.5%)58(0.6%)頭暈134(1.3%)52(0.5%)房顫122(1.2%)143(1.4%)腹瀉102(1.0%)42(0.4%)低血壓54(0.5%)35(0.3%)初始2月因不良事件而永久退出試驗

49.6%32.5%SaccoRLetal.NEnglJMed2008;359:publishedonline

27August2008.長期治療須確?；颊叩囊缽男匝芯拷Y(jié)論ASA+ER-DP和波立維預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和主要血管事件相似

大出血事件（包括顱內(nèi)出血）在

ASA+ER-DP

組更多(42%)在

ASA+ER-DP

組因頭痛而停藥者（593例，5.9%）約為波立維組（87例，0.9%）的6倍?SaccoRL,DienerHC,YusufS,etal.Aspirinandextended-releasedipyridamoleversusclopidogrelforrecurrentstroke.NEnglJMed,2008,359:1238-51

高?；颊撸‥SRS評分≥3），應(yīng)首選波立維治療，降低卒中再發(fā)優(yōu)于ASA大量循證證據(jù)證實:REACH研究(15,605),SCALA研究(852)CAPRIE研究(6431)病例患者，男，76歲，因“頭暈伴言語不清、飲水嗆咳1天”入院既往有高血壓病史，不規(guī)律服用降壓藥物。10余年前有心梗病史。否認糖尿病史。有40年吸煙史查體：BP170/100mmHg，神清，口齒欠清，雙側(cè)瞳孔等大等圓，無眼震，雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射減退，四肢肌力Ⅴ級，病理征（-）輔助檢查：頭顱CT示左側(cè)延髓處可疑低密度影根據(jù)Essen卒中風險評分(ESRS)，該患者的分值為______?4分5分6分根據(jù)Essen卒中風險評分(ESRS)，該患者的分值為______?4分5分6分>75歲2分，高血壓1分，既往心梗1分，吸煙1分，總積分為5分該患者再發(fā)卒中風險為_____?低危高危極高危該患者再發(fā)卒中風險為_____?低危高危極高危您認為應(yīng)該給予該患者何種抗血小板治療？維持阿司匹林改用波立維?增加阿司匹林劑量阿司匹林基礎(chǔ)上合用波立維?您認為應(yīng)該給予該患者何種抗血小板治療？維持阿司匹林改用波立維?增加阿司匹林劑量阿司匹林基礎(chǔ)上合用波立維?主要內(nèi)容治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠心血管死亡/心梗/卒中既往心梗既往缺血性卒中既往PAD整個隊列入組時曾患MI、卒中或PAD的患者出現(xiàn)一級終點的危險比入組時曾患MI、缺血性卒中（IS）或癥狀性外周動脈病（PAD）的患者隨機分組接受安慰劑加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出現(xiàn)復(fù)合終點心血管死亡、心?；蜃渲械奈ｋU比（HR）和95%CI。既往有心?；蛉毖宰渲性诙唐趦?nèi)聯(lián)合用藥是顯著有效的

0.512安慰劑 氯吡格雷 HR（95%&CI) P值8.3% 6.6% 0.774(0.613,0.978) 0.03110.7% 8.4% 0.780(0.624,0.976) 0.0298.7% 7.6% 0.869(0.671,1.125) 0.2858.8% 7.3% 0.829(0.719,0.956) 0.010N=3846N=2838N=3245CHARISMA研究“CAPRIE樣隊列”分析Bhattetal.JACCvol49,No19,2007N=9,478哪些高危人群將得益于雙聯(lián)抗血小板治療？氯吡格雷+ASA聯(lián)用早期短期聯(lián)用？氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVS氯吡格雷氯吡格雷+ASAVSASA氯吡格雷+ASAVSASA療程28個月療程18個月療程30天療程7天FASTER/EXPRESS氯吡格雷+ASAVSASA療程21天早期短期內(nèi)聯(lián)合抗血小板治療

針對顱內(nèi)外大動脈狹窄伴MES陽性患者新近３個月內(nèi)有TIA或卒中合并癥狀性頸動脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中/TIA；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄；MES陽性入選標準隨機分為氯吡格雷組和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療７天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案結(jié)論氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林可以有效減少微栓子信號評價房顫高危患者不適合口服維生素K拮抗劑(華法林)時氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用的安全性和有效性背景維生素K拮抗劑可降低房顫患者發(fā)生腦卒中的風險，但是基于各種原因許多患者不適合使用，只能以阿司匹林代替目前約有50%以上的患者不適于使用華法林，其原因包括不能耐受、有高度的除夕夜風險或INR控制不好等本研究的立論依據(jù)是，在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75mg，可以減少房顫患者發(fā)生血管事件的風險ACTIVE試驗的總體研究設(shè)計7554名患者9018名患者確診AF+1風險因素：年齡

75，高血壓，曾患卒中/TIA，LVEF<45，PAD，年齡55–74+CAD或糖尿病ACTIVEW氯吡格雷+ASA比OACACTIVEA氯吡格雷+ASA比ASAACTIVEI沒有排除標準ACTIVEI厄貝沙坦比安慰劑平均隨訪3.6年6707名患者“不適合OAC治療”O(jiān)AC禁忌癥或不愿意使用TheACTIVESteering

CommitteeAmHeartJ2006;151:1187-93ACTIVE-A研究顯示TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009;360結(jié)局氯吡格雷+ASAASA氯吡格雷75mg+ASA比ASANrate/yNrate/yRR95%CIP-value所有卒中2962.44083.30.720.62-0.83<0.001缺血性（所有）2351.93432.80.680.57-0.80<0.001出血性300.2220.21.370.79-2.370.27類型不確定410.3510.40.810.54-1.22致命性700.5930.70.750.55-1.03出血性卒中的升高無統(tǒng)計學顯著意義TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009;360正如ACTIVEA的首席研究者指出的那樣：“如果您在3年的時間里治療了1000名患者，如果在ASA的基礎(chǔ)上加用了氯吡格雷，就可以預(yù)防28例卒中，而其中17例將是致命性或致殘性卒中，您還可以預(yù)防6例心臟病發(fā)作。而這一切的代價是20次大出血?！盇CTIVEA－房顫患者抗血小板治療的里程碑研究啟示ACTIVEA證實，對于不能服用口服抗凝藥(OAC)的有卒中風險的房顫患者，氯吡格雷75mg+ASA提供了優(yōu)于單用ASA的選擇對于高危發(fā)生卒中的AF患者，如果不能服用口服抗凝藥（OAC)，氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，可顯著減少11%的血管事件相對風險(P=0.01)，所有卒中減少達28%的相對風險(P<0.01)ACTIVEA,迄今最大型的一項房顫患者抗栓治療臨床研究氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療的病人盡早獲益，而這一獲益一直貫穿本試驗的始終(患者隨訪時間歷時4年，中位隨訪時間3.6年)。主要內(nèi)容治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者3年事件率高達28.4%，是一年事件率的兩倍！*所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009presentedatESC2009腦血管病變患者的卒中再發(fā)率最高MI,心肌梗死;CAD,冠狀動脈疾病;CVD,腦血管病;PAD,外周動脈病*所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正隨訪3年事件率—不同基線病變情況EuropeanHeartJournalAdvanceAccesspublishedAugust31,2009presentedatESC2009走出醫(yī)院，遠不是治療的終結(jié)首次卒中事件后的不同時間段30天內(nèi)患者主要死于首次卒中發(fā)作，1年內(nèi)再發(fā)卒中為主要死因

5年內(nèi)最常見的死因是心血管事件1.HardieKetal.Stroke.2003;34:1842-1846.01020304050607